Лейкозы (лимфоидный и миелоидный)

 ЗАТВЕРДЖЕНО 
 Наказ Міністерства охорони

здоров’я України 12.05.2016 № 439

УНІФІКОВАНИЙ КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ ПЕРВИННОЇ, ВТОРИННОЇ (СПЕЦІАЛІЗОВАНОЇ), ТРЕТИННОЇ (ВИСОКОСПЕЦІАЛІЗОВАНОЇ) МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХРОНІЧНИЙ ЛІМФОЇДНИЙ ЛЕЙКОЗ

2016

Вступ
Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної
(спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний лімфоїдний лейкоз» (УКПМД) за своєю формою, структурою та методичним підходом щодо використання вимог доказової медицини створено згідно з методикою, затвердженою наказом Міністерства охорони здоров’я України від 28.09.2012 р. № 751 «Про створення та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги в системі Міністерства охорони здоров’я України», зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29.11.2012 р. за № 2001/22313.
Перша версія УКПМД «Хронічний лімфоїдний лейкоз», розроблена у 2014 році, була переглянута та оновлена, враховуючи положення медикотехнологічного документа «Діагностика і лікування хронічного лімфоїдного лейкозу. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (ОНОВЛЕНА)» 2016 року.
В УКПМД зосереджено увагу на основних етапах надання медичної допомоги пацієнтам з хронічним лімфоїдним лейкозом, підходи щодо діагностики та лікування визначено з урахуванням можливостей системи охорони здоров’я відповідно до рекомендацій клінічних настанов:

Guidelines on the diagnosis, investigation and management of Chronic Lymphocytic Leukaemia, British Committee for Standards in Haematology, 2011.
Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute–Working Group 1996 guidelines, 2008.
Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, 2011, 2015.

Перелік скорочень та визначень, що застосовані в протоколі
АТ – антитіла
АІГА – аутоімунна гемолітична анемія
ВІЛ – вірус імунодефіциту людини
ВООЗ – Всесвітня організація охорони здоров’я
Спеціальні структурні підрозділи – в даному протоколі – заклади охорони здоров’я або підрозділи закладів охорони здоров’я, в яких здійснюється спеціальне протипухлинне лікування пацієнтів з хронічним лімфодним лейкозом
Г-КСФ – гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор
ЕКГ – електрокардіографія
ЕхоКГ – ехокардіографія
ІГХД – імуногістохімічне дослідження
ІТП – аутоімунна тромбоцитопенія
кг – кілограм
КТ – комп’ютерна томографія
ЛДГ – лактатдегідрогеназа
МКХ – міжнародна класифікація хвороб
мг – міліграм
мл – мілілітр
м2 – квадратний метр
МРТ – магнітно-резонансна томографія
ПАТ прямий антиглобуліновий тест
ПВ – повна відповідь
ПЛР – полімеразна ланцюгова реакція
ПХТ – поліхіміотерапія
РВД – разова вогнищева доза
СВД – сумарна вогнищева доза
СЗ – стабілізація захворювання
Спеціальне протипухлинне лікування, (спеціальне лікування) – в даному протоколі – лікування, яке направлене на пошкодження та/або знищення пухлини та передбачає застосування таких методів як хіміотерапія, променева терапія, хірургічне лікування та їх комбінації
УЗД – ультразвукова діагностика
ХЛЛ хронічний лімфоїдний лейкоз
ХТ – хіміотерапія
ХП – хіміопрепарат
ЧВ – часткова відповідь
ШОЕ – швидкість осідання еритроцитів
І. Паспортна частина

1.1. Діагноз: Хронічний лімфоїдний лейкоз
1.2. Шифр згідно з МКХ-10: C91.1
1.3. Протокол призначений для: лікарів загальної практики – сімейних лікарів, лікарів-терапевтів дільничних, лікарів, лікарівгематологів, онкологів, хірургів, радіологів, лікарів з променевої терапії лікарів, що провадять господарську діяльність з медичної практики як фізичні особи-підприємці, середнього медичного персоналу, інших медичних працівників, які беруть участь у наданні первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги пацієнтам з хронічним лімфоїдним лейкозом.
1.4. Мета: визначення комплексу заходів з раннього та своєчасного виявлення, діагностика та лікування хронічного лімфоїдного лейкозу, а також медичної допомоги після закінчення спеціального протипухлинного лікування пацієнтам старше 18 років.
1.5. Дата складання протоколу: березень 2016 року.
1.6. Дата перегляду протоколу: березень 2019 року.
1.7. Список та контактна інформація осіб, які брали участь у розробці протоколу
Кравченко Василь Віталійович директор Медичного департаменту МОЗ України, голова робочої групи;

Клименко Сергій
Вікторович
завідувач відділу медичної генетики Державної установи «Національний науковий центр радіаційної медицини Національної академії медичних наук України», головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Гематологія», професор кафедри внутрішньої медицини №1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, д.м.н. (заступник голови робочої групи з клінічних питань);

Ліщишина Олена Михайлівна директор Департаменту стандартизації медичних послуг Державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України», к.м.н., ст.н.с. (заступник голови робочої групи з методологічного супроводу);

Авраменко Тетяна Петрівна доцент кафедри управління охороною суспільного здоров’я Національної академії державного управління при Президентові України, асистент кафедри сімейної медицини та амбулаторно-поліклінічної допомоги Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, к.держ.упр.;

Алексик Олена Михайлівна старший науковий співробітник науково-дослідного відділення ад’ювантних методів лікування Національного інституту раку МОЗ України;

Веселова Тетяна Володимирівна асистент кафедри сімейної медицини та амбулаторнополіклінічної допомоги Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика;

Гоменюк Ірина Григорівна головний лікар Шамраївської амбулаторії загальної практики-сімейної медицини Сквирського району Київської області, член асоціації сімейних лікарів Київької області;

Горова Елла
Володимирівна заступник начальника управління – начальник відділу з питань якості надання медичної допомоги управління ліцензування та якості медичної допомоги МОЗ України;

Крячок Ірина Анатоліївна заступник директора з організаційно-наукової роботи, науковий керівник відділення консервативних методів лікування Національного інституту раку МОЗ України, д.м.н.;

Лукьянець Ольга лікар-гематолог обласного лікувально-діагностичного гематологічного центру Черкаського обласного онкологічного диспансеру, головний позаштатний гематолог Головного управління охорони здоров’я Черкаської обласної державної адміністрації;

Володимирівна
Матюха Лариса Федорівна завідувач кафедри сімейної медицини та амбулаторнополіклінічної допомоги Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Загальна практика – сімейна медицина», д.м.н., професор;

Осинський
Дмитро
Сергійович
заступник головного лікаря з амбулаторно-поліклінічної роботи Київської міської онкологічної лікарні, головний позаштатний спеціаліст Департаменту охорони здоров’я виконавчого органу Київської міської ради зі спеціальності «Онкологія», к.м.н.;

Острополець заступник начальника управління – начальник відділу організації спеціалізованої та високоспеціалізованої допомоги управління медичної допомоги дорослим Медичного департаменту МОЗ України;
Наталія Андріївна

Парамонов Віктор
Володимирович
головний лікар Комунального закладу «Черкаський обласний онкологічний диспансер»;
Пилипенко
Галина
Володимирівна
завідувач гематологічного центру Комунального закладу
«Черкаський обласний онкологічний диспансер»;

Сівкович Світлана Олексіївна головний науковий співробітник відділення захворювань системи крові Державної установи «Інститут гематології та трансфузіології Національної академії медичних наук України», головний позаштатний спеціаліст Департаменту охорони здоров’я виконавчого органу Київської міської ради зі спеціальності «Гематологія», д.м.н., професор;

Солодяникова Оксана Іванівна
керівник відділу променевої діагностики, радіаційної онкології і ядерної медицини Національного інституту раку МОЗ України, д.м.н. головний позаштатний спеціаліст МОЗ України за спеціальністю «Променева терапія»;

Титоренко Ірина Борисівна старший науковий співробітник науково-дослідного відділення хіміотерапії гемобластозів Національного інституту раку МОЗ України, к.м.н.;

Ткаченко Михайло професор кафедри радіології та радіаційної медицини
Миколайович Національного медичного університету
імені О.О. Богомольця, д.м.н., професор;

Тріль Орест
Володимирович
заступник головного лікаря з організаційно-методичної роботи Львівського державного онкологічного регіонального лікувально – діагностичного центру.
Методичний супровід та інформаційне забезпечення
Горох Євгеній Леонідович начальник відділу якості медичної допомоги та інформаційних технологій Державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України»;

Мельник Євгенія Олександрівна начальник відділу доказової медицини Державного підприємства «Державний експертний центр
Міністерства охорони здоров’я України»;

Рубцова Євгенія Ігорівна експерт відділу методичного забезпечення новітніх технологій у сфері охороні здоров’я Державного підприємства «Державний експертний центр
Міністерства охорони здоров’я України»;
Шилкіна Олена
Олександрівна
начальник відділу методичного забезпечення новітніх технологій у сфері охороні здоров’я Державного підприємства «Державний експертний центр
Міністерства охорони здоров’я України».
Адреса для листування:
Департамент стандартизації медичних послуг Державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України», 03151, м.Київ, вул.Ушинського, 40.
Електронна адреса: medstandards@dec.gov.ua.
Електронну версію документу можна завантажити на офіційному сайті МОЗ України: http://www.moz.gov.ua та в Реєстрі медико-технологічних документів:
http://www.dec.gov.ua/mtd/reestr.html.

Рецензенти

Дягіль Ірина Сергіївна завідувач відділення радіаційної онкогематології та трансплантації стовбурових клітин Державної установи «Національний науковий центр
радіаційної медицини НАМН України»;

Масляк Звенислава Володимирівна завідувач відділення гематології Державної установи «Інститут патології крові та трансфузійної медицини» НАМН України, д.м.н.;

Видиборець
Станіслав
Володимирович завідувач кафедри гематології та трансфузіології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, професор, д.м.н.;
Новак Василь Леонідович директор Державної установи «Інститут патології крові та трансфузійної медицини» НАМН України, завідувач кафедри гематології та трансфузіології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, д.м.н., професор.

 1.8. Коротка епідеміологічна інформація

Захворюваність на хронічний лімфоїдний лейкоз (ХЛЛ) за різними оцінками складає у осіб віком до 60-ти років – від 2,5 до 4,5 випадків на 100 тис. осіб / рік, у осіб понад 60 років – до 20 випадків на 100 тис. осіб / рік. Чоловіки хворіють частіше за жінок у співвідношенні 2:1.
Згідно з уточненими даними Національного канцер-реєстру України в 2011 році в Україні зареєстровано 1455 нових підтверджених випадків ХЛЛ (774 у чоловіків, 681 у жінок). Показник захворюваності на ХЛЛ склав 3,19 випадків на 100 тис. осіб, в тому числі 3,68 на 100 тис. чоловічого населення, 2,77 на 100 тис. жіночого населення. На початок 2013 року з діагнозом ХЛЛ на онкологічному обліку перебувало 8109 пацієнтів.

ІІ. Загальна частина
Даний уніфікований клінічний протокол розроблений на основі адаптованої клінічної настанови, заснованої на доказах, «Діагностика та лікування хронічного лімфоїдного лейкозу», в якій наведена найкраща практика надання медичної допомоги пацієнтам з хронічним лімфоїдним лейкозом. Положення уніфікованого клінічного протоколу, побудовані на доказах, спрямовані на створення єдиної комплексної та ефективної системи надання медичної допомоги пацієнтам із хронічним лімфоїдним лейкозом, координацію мультидисциплінарної медичної допомоги і охоплюють всі етапи. Заходи з раннього (своєчасного) виявлення даного виду злоякісних пухлин дозволять суттєво поліпшити прогноз захворювання та зменшити витрати на медичну допомогу.
Діагноз хронічний лімфоїдний лейкоз (хронічна лімфоїдна / лейкоцитарна лейкемія) встановлюється на основі морфологічного дослідження лімфоцитів периферичної крові, наявності циркулюючих клональних В-клітин у кількості більше 5 x 109/л, що зберігається протягом більше 2-х місяців, та імунофенотипування клітин периферичної крові у закладах спеціалізованої допомоги або підрозділах закладів охорони здоров’я, в яких здійснюється спеціальне протипухлинне лікування (далі – спеціальні структурні підрозділи). У випадках прогресування захворювання, коли відсутні показання для продовження спеціального лікування, пацієнти потребують адекватного знеболення згідно з уніфікованим клінічним протоколом паліативної медичної допомоги при хронічному больовому синдромі, інших заходів з паліативної допомоги, а також симптоматичного лікування.
Лікарі загальної практики–сімейні лікарі та терапевти дільничні відіграють ключову роль в організації раннього (своєчасного) виявлення ХЛЛ, сприянні виконанню рекомендацій спеціалістів під час протипухлинного лікування, забезпеченні належної паліативної допомоги. Суттєву допомогу в їх роботі надають фельдшери та медсестри.

ІІІ. Основна частина

3.1. ПЕРВИННА МЕДИЧНА ДОПОМОГА

Первинна профілактика

Обґрунтування
Відсутні дані щодо специфічної профілактики ХЛЛ. Водночас, є дані щодо факторів ризику розвитку ХЛЛ, які пов’язані з віком (більшість випадків ХЛЛ діагностується у людей старше 60-ти років) та наявністю хвороби в сімейному анамнезі.

Необхідні дії лікаря Обов’язкові
Всіх осіб, які отримують медичну допомогу у лікаря загальної практики– сімейного лікаря/дільничного терапевта, скеровувати на профілактичний огляд щодо онкологічної та гематологічної патології 1 раз на рік.

Діагностика

Положення протоколу
Пацієнти зі збільшеними лімфатичними вузлами мають бути направленні до спеціаліста – онколога, гематолога після виключення інфекційного процесу впродовж 10 днів.

Обґрунтування
Діагноз ХЛЛ встановлюється у спеціальних структурних підрозділах на підставі імунофенотипування клітин периферичної крові, може бути уточнений шляхом проведення цитологічного дослідження кісткового мозку, гістологічного висновку по матеріалах морфологічного дослідження біопсії лімфатичних вузлів та/або пухлинного утворення.
Лейкоцитоз з лімфоцитозом, лімфаденопатія є патогномонічними симптомами при ХЛЛ. Діагноз ХЛЛ при відсутності специфічних клінічних проявів може бути запідозрений на підставі оцінки гематологічних показників (загального гемоглобіну, кількості еритроцитів, кількості лейкоцитів, складу їх формули, кількості тромбоцитів та ШОЕ) за результатами загального клінічного аналізу периферичної крові, проведеного з будь-якого приводу.
Крім злоякісних новоутворень, при яких в патологічний процес залучаються лімфатичні вузли, причинами лімфаденопатії можуть бути інфекційні та імунні захворювання, які потрібно виключити перед направленням пацієнта з підозрою на ХЛЛ до гематолога.

Необхідні дії лікаря
2.1. Збір скарг та анамнестичних даних, в т.ч. спрямований на виявлення Всимптомів (див. розділ IV.1.1).
2.2. Фізикальний огляд, спрямований на виявлення збільшених периферичних лімфатичних вузлів, визначення розмірів печінки, селезінки.
2.3. Виключення інфекційного характеру процесу.
2.4. Скерувати пацієнта зі стійкими змінами показників периферичної крові, зі збільшеними лімфатичними вузлами, якщо відсутня позитивна динаміка, впродовж 10-ти днів до спеціального структурного підрозділу за місцем реєстрації або іншого – за бажанням пацієнта (див. Розділ 3.3).

Лікування

Положення протоколу
Доведено, що спеціальне протипухлинне лікування сприяє досягненню тривалих ремісій та збільшенню тривалості життя пацієнтів з ХЛЛ.

Обґрунтування
Спеціальне протипухлинне лікування пацієнтів з ХЛЛ здійснюється виключно у спеціальних структурних підрозділах.

Необхідні дії лікаря
3.1. Не призначати пацієнту фізіотерапевтичні процедури на ділянки збільшених лімфатичних вузлів до верифікації процесу.
3.2. Під час обстеження та спеціального лікування сприяти виконанню пацієнтом всіх рекомендацій гематолога щодо загального плану лікування та спостереження, хіміо- та імунотерапії та інших спеціалістів, зокрема хірургаонколога (щодо оперативних утручань), лікаря з променевої терапії (щодо променевої терапії), онколога (у разі переведення хворого на паліативну та симптоматичну терапію) та інших спеціалістів та надавати інформацію на основі даних адаптованої клінічної настанови «Діагностика і лікування хронічного лімфоїдного лейкозу» та пам’ятки для пацієнта з (додаток 1).

Подальше спостереження, включаючи диспансеризацію

Положення протоколу
Пацієнт після спеціального лікування перебуває на обліку у лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта, який веде необхідну медичну документацію та сприяє виконанню пацієнтом рекомендацій спеціалістів, в тому числі виконання плану диспансеризації (див. Розділ 3.3, п. 5).
Пацієнту після спеціального лікування під час диспансерного спостереження надається симптоматичне лікування, направлене на корекцію патологічних симптомів з боку органів і систем, лікування інших захворювань і підтримку якості життя, при необхідності пацієнт скеровується на вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу.
Пацієнту з прогресуючим захворюванням після завершення спеціального лікування надається адекватне знеболення згідно з уніфікованим клінічним протоколом паліативної медичної допомоги при хронічному больовому синдромі, іншу паліативну медичну допомогу, симптоматичне лікування.

Обґрунтування
Деякі форми психотерапії приносять користь пацієнтам, хворим на онкологічні захворювання, оскільки мають позитивний вплив на якість життя пацієнта та, можливо, на загальне лікування ХЛЛ.
Існують докази, що своєчасне виявлення рецидиву збільшує загальну виживаність, тому після проведеного лікування ХЛЛ пацієнт постійного нагляду гематолога, або лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта, районного онколога згідно рекомендацій гематолога.

Необхідні дії лікаря Обов’язкові
4.1. Забезпечити записи в Медичній карті амбулаторного хворого (форма № 025/о) та контроль дотримання плану диспансеризації (див. розділ III.3).
4.2. Погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 025/о).
4.3. Вести Реєстраційну карту хворого на злоякісне новоутворення (форма № 30-6/о).
4.4. Взаємодіяти з районним онкологом, гематологом щоквартально уточнювати списки пацієнтів, які перебувають на диспансерному обліку, обмінюватись медичною інформацією про стан хворих.
4.5. Надавати інформацію пацієнтам, які перенесли спеціальне лікування, або особі, яка доглядає за пацієнтом, щодо можливих віддалених побічних ефектів лікування, необхідності проведення періодичних обстежень у зв’язку з високою небезпекою виникнення рецидиву або іншої пухлини.
4.6. Надавати рекомендації щодо способу життя, режиму харчування та фізичних навантажень.
4.7. Збір скарг та анамнестичних даних, в т.ч. спрямований на виявлення Всимптомів (див. Розділ VI, пп. 4.1.1). Сприяння виконанню плану диспансеризації (див. Розділ ІІІ, п. 3.3, пп. 5) за призначенням лікаря, який надає спеціальну допомогу.

Бажані
Навчання навичок комунікації з пацієнтами, хворими на злоякісні новоутворення, під час курсів підвищення кваліфікації на базі закладів спеціалізованої допомоги, розробленими на основі рекомендацій психологів.

Мінімальний перелік обстежень, результати яких додаються до направлення пацієнта з підозрою на ХЛЛ до спеціального структурного підрозділу:
5.1. Загальний клінічний аналіз крові з формулою лейкоцитів.
5.2. Біохімічний аналіз крові.
5.4. Висновок рентгенолога, рентгенівські знімки органів грудної клітки в 2-х проекціях додаються обов’язково.
5.5. Висновок УЗД дослідження лімфоїдних зон (див. Розділ ІV, 4.1.3).

3.2. ВТОРИННА (СПЕЦІАЛІЗОВАНА) МЕДИЧНА ДОПОМОГА

Діагностика

Положення протоколу
Пацієнт з підозрою на ХЛЛ впродовж 10-ти днів скеровується до спеціального структурного підрозділу за місцем реєстрації або інший – за бажанням пацієнта.

Обґрунтування
Діагноз ХЛЛ встановлюється у спеціальному структурному підрозділі на підставі імунофенотипування клітин периферичної крові, також може бути уточнений шляхом проведення цитологічного дослідження кісткового мозку, гістологічного дослідження матеріалу морфологічного дослідження біопсії лімфатичних вузлів та/або пухлинного утворення.
Лейкоцитоз з лімфоцитозом, лімфаденопатія є патогномонічними симптомами при ХЛЛ.
Крім злоякісних новоутворень, при яких в патологічний процес залучаються лімфатичні вузли, причинами лімфаденопатії можуть бути інфекційні та імунні захворювання.

Необхідні дії лікаря
2.1. Збір анамнестичних даних, в т.ч. спрямований на виявлення В-симптомів (див. Розділ IV, пп. 4.1.1).
2.2. Фізикальний огляд, спрямований на виявлення збільшених периферичних лімфатичних вузлів, визначення розмірів печінки, селезінки.
2.3. Лабораторне дослідження крові:
2.3.1. Розгорнутий загальний аналіз крові;
2.3.2. Біохімічний аналіз крові: ЛДГ, загальний білок, креатинін, сечовина,
АЛТ, АСТ, рівень глюкози;
2.3.3. Обстеження на сифіліс, вірусні гепатити, ВІЛ;
2.4. Інструментальні дослідження:
2.4.1. ЕКГ;
2.4.2. Рентгенографія органів грудної клітки в 2-х проекціях;
2.4.3. УЗД лімфатичних вузлів шиї, аксилярних, пахвинних, черевної порожнини (печінки, селезінки), малого тазу;
2.4.5. Ендоскопія при наявності симптомів ураження шлунково-кишкового тракту.
2.5. Консультація інфекціоніста та ін. спеціалістів за показаннями.
2.6. При формуванні за результатами обстеження підозри на ХЛЛ (виключення інфекційного характеру процесу, відсутність позитивної динаміки та наявність В-симптомів (див. Розділ IV, пп. 4.1.1)) – скерувати пацієнта впродовж 10-ти днів до спеціального структурного підрозділу за місцем реєстрації або іншого – за бажанням пацієнта.

Лікування

Положення протоколу
Спеціальне протипухлинне лікування пацієнтів з ХЛЛ здійснюється виключно у спеціальних структурних підрозділах.

Необхідні дії лікаря
3.1. Не призначати пацієнтам фізіотерапевтичні процедури на ділянки збільшених лімфатичних вузлів до верифікації процесу.
3.2. При зверненні пацієнта, який отримує спеціальне лікування, сприяти виконанню ним рекомендацій лікаря-спеціаліста, а також проводити огляд з метою виявлення ускладнень спеціального лікування.

Подальше спостереження, включаючи диспансеризацію

Положення протоколу
Пацієнт після спеціального лікування перебуває на обліку у гематолога, районного онколога, які ведуть необхідну медичну документацію та сприяють виконанню пацієнтом всіх рекомендацій спеціалістів.
Пацієнту після спеціального лікування під час диспансерного спостереження надається симптоматичне лікування, направлене на корекцію патологічних симптомів з боку органів і систем, лікування інших захворювань і підтримку якості життя, в закладах, що надають вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу.
Пацієнту з прогресуючим захворюванням після завершення спеціального лікування надається адекватне знеболення згідно з уніфікованим клінічним протоколом паліативної медичної допомоги при хронічному больовому синдромі, іншу паліативну медичну допомогу, симптоматичне лікування.

Обґрунтування
Деякі форми психотерапії приносять користь пацієнтам, хворим на онкологічні захворювання, оскільки мають позитивний вплив на якість життя пацієнта та, можливо, на загальне лікування ХЛЛ.
Дослідження показали, що підвищення фізичної активності сприяє більш тривалій виживаності пацієнтів з ХЛЛ.
Існують докази, що своєчасне виявлення рецидиву збільшує рівень загального виживання, тому після проведеного спеціального лікування ХЛЛ пацієнт потребує постійного нагляду гематолога або районного онколога, лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта, згідно рекомендацій гематолога .

Необхідні дії лікаря Обов’язкові
4.1. Ведення Реєстраційної карти хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-6/о).
4.2. Організація надання медичної допомоги пацієнтам в проміжках між курсами спеціального лікування, після завершення спеціального лікування.

Бажані
При зверненні лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта за консультацією, при самостійному зверненні пацієнта або особи, яка доглядає за пацієнтом, – надавати інформацію щодо можливих віддалених побічних ефектів лікування, необхідності проведення періодичних обстежень у зв’язку з високим ризиком виникнення рецидиву або іншої пухлини.

Мінімальний перелік обстежень, результати яких додаються до направлення пацієнта з підозрою на ХЛЛ до спеціального структурного підрозділу:
5.1. Загальний клінічний аналіз крові з формулою лейкоцитів;
5.2. Біохімічний аналіз крові;
5.4. Висновок рентгенолога, рентгенівські знімки органів грудної клітки в 2-х проекціях додаються обов’язково; 5.5. Висновок УЗД дослідження лімфоїдних зон (див. Розділ ІV, пп. 4.1.3).

3.3. ТРЕТИННА (ВИСОКОСПЕЦІАЛІЗОВАНА) МЕДИЧНА ДОПОМОГА

Діагностика

Положення протоколу
Діагностика ХЛЛ полягає у підтвердженні за допомогою морфологічного методу наявності злоякісного новоутворення, яке походить з лімфоїдної тканини, та обов’язково – імунофенотипування патологічних лімфоцитів периферичної крові.
Обов’язковим є визначення поширення пухлинного процесу та встановлення стадії.
Перед початком спеціального лікування необхідно обстежити пацієнта з метою оцінки протипоказань до застосування спеціального лікування.
Перед початком спеціального лікування необхідно визначити прогностичні фактори з метою визначення групи ризику (див. Розділ IV, пп. 4.1.2).

Обґрунтування
Пацієнти можуть звернутися з лімфаденопатією, системними симптомами, такими як втома, нічна пітливість та втрата ваги, або симптомами анемії або інфекції. Однак у більшості пацієнтів діагностування є випадковим при виконанні розгорнутого аналізу крові. Під час проведення клінічної оцінки повинні бути дослідженні: сімейний анамнез лімфоїдних злоякісних пухлин, визначення клінічної стадії і встановлення зв’язку B-симптомів і цитопенії з ХЛЛ.
Обстеження кісткового мозку не є суттєвим для діагностики ХЛЛ, але є обов’язковим для визначення повної відповіді. Біопсія лімфатичних вузлів передбачена, коли є діагностична або клінічна невизначеність щодо лімфоматозних трансформацій. КТ не є обов’язковим методом для стадіювання захворювання, а у безсимптомних пацієнтів після лікування не відіграє важливої ролі для моніторингу. Тест на визначення вагітності необхідний для уникнення тератогенного впливу спеціального лікування на плід, якщо хвора на ХЛЛ є фертильного віку.

Необхідні дії лікаря Обов’язкові
1.1. Збір анамнестичних даних, в т.ч. виявлення В-симптомів (див. Розділ IV, пп. 4.1.1).
1.2. Фізикальне обстеження, спрямоване на виявлення збільшених периферичних лімфатичних вузлів, визначення розмірів печінки, селезінки.
1.3. Для жінок фертильного віку – тест на вагітність, при позитивному результаті обговорити можливості подальшого зберігання вагітності.
1.4. Оцінка загального стану пацієнта за допомогою шкали Карновського та ECOG (див. Розділ IV, пп 4.1.4).
1.5. Верифікація діагнозу
1.5.1 Розгорнутий загальний аналіз крові;
1.5.2. Стернальна пункція / трепанобіопсія кісткового мозку з наступним морфологічним дослідженням матеріалу. Якщо матеріал неналежної якості – повторне (до трьох разів) дослідження до отримання результатів належної якості (за показаннями);
1.5.3 Імунофенотипування патологічних лімфоцитів периферичної крові та кісткового мозку (мінімальна панель для імунофенотипування повинна включати – CD19, CD5, CD23, CD79b, κ, λ, CD20, CD10, CD38).
1.6. З метою уточнення стадії злоякісного новоутворення та обґрунтування плану лікування пацієнта:
1.6.1. Лабораторні дослідження:
а) Біохімічний аналіз крові (ЛДГ, загальний білок, креатинін, сечовина, АЛТ, АСТ, рівень глюкози); б) Коагулограма;
в) Обстеження на сифіліс, ВІЛ;
г) Обстеження на гепатит В, С, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста; д) Загальний аналіз сечі;
е) Тест Кумбса – виконується при підозрі щодо розвитку аутоімунної гемолітичної анемії (АІГА).
1.6.2. Інструментальні дослідження:
а) ЕКГ / Ехо-К;
б) Ендоскопія – при наявності симптомів ураження шлунково-кишкового тракту;
в) УЗД черевної порожнини та заочеревинного простору, малого тазу – за показаннями;
г) КТ та МРТ головного мозку призначається при симптомах ураження ЦНС;
1.7. При підозрі трансформації ХЛЛ:
1.7.1. Хірургічна біопсія вогнища ураження з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики.
Перелік оперативних втручань, які застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла або органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако, медіастіно-, лапароскопія з прицільною біопсією.
1.7.2. КТ шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту.

Бажані
1.8. Рівень 2-мікроглобуліну сироватки.
1.9. Цитогенетичне / FISH дослідження (для виявлення хромосомних аберацій: t(11;14); t(11q;v); +12; del(11q); del(13q); del(17p), TP53).
1.10. Цитофлуорометричне чи імуногістохімічне дослідження для визначення CD38;
1.11. Молекулярно-генетичне дослідження для встановлення мутаційного статусу IgVH.

Госпіталізація

Положення протоколу
До спеціального структурного підрозділу пацієнт з підозрою на ХЛЛ скеровується лікарем загальної практики – сімейним лікарем/дільничним терапевтом, районним онкологом, гематологом, іншим лікарем-спеціалістом.

Обґрунтування
Запідозрений діагноз ХЛЛ потребує проведення інвазивних діагностичних процедур, спеціального лікування при відсутності протипоказань.

Необхідні дії лікаря
Ознайомити пацієнта з переліком можливих втручань, очікуваними ризиками та отримати перед госпіталізацією до стаціонару Інформовану добровільну згоду пацієнта на проведення діагностики, лікування та на проведення операції та знеболення (форма № 003-6/о), погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 003/о)

Лікування

Положення протоколу
Спеціальне лікування ХЛЛ полягає у застосуванні хіміо-, імунотерапії в різних комбінаціях залежно від стану пацієнта, та стадії пухлини, іноді – променевої терапії.
Терапія ХЛЛ повинна починатися тільки за наявності показань для лікування (див. Розділ ІV, пп. 4.2.3).
Пацієнти, які мають стадію А та статус «стабільного захворювання» підлягають щорічному спостереженню.
Пацієнти, які мають стадію А та аутоімунну гемолітичну анемію або ідіопатичну тромбоцитопенію повинні отримувати лікування з приводу цих ускладнень, а не протипухлинну терапію. Виявлення маркерів негативного прогнозу, у тому числі 17q, при невеликій масі пухлини не є показанням до початку терапії.

Обґрунтування
Вибір лікування ХЛЛ визначається стадією захворювання, наявністю прогностичних факторів, віком та загальним станом пацієнта, а також додатковими даними, які характеризують певні властивості пухлини і організму пацієнта.
Доведено, що у групах порівняння пацієнтів зі стабільним перебігом ХЛЛ з низьким ризиком 10-річна виживаність була однаковою як при відстроченому, так і невідкладному лікуванні.
Протипухлинна медикаментозна та променева терапія спрямована на біохімічні процеси в оболонці, цитоплазмі, органелах або генетичному апараті клітин злоякісного новоутворення. Спільною властивістю цих процесів є певний часовий порядок. Саме тому застосування лікувальних втручань упорядковане у вигляді схем з точним визначенням дози і терміну прийому кожного лікарського засобу.

Необхідні дії лікаря
3.1. Призначити спостереження / спеціальне лікування та обстеження в процесі лікування (див. Розділ IV, п. 4.2).
3.2. Моніторинг стану пацієнта, виявлення побічних ефектів спеціального протипухлинного лікування, симптоматичне лікування, лікування супутньої патології згідно з відповідними медико-технологічними документами.

Виписка з рекомендаціями після госпіталізації

Положення протоколу
При виписуванні пацієнту надається виписка з медичної карти стаціонарного хворого встановленої форми, яка містить інформацію про отримане лікування, особливості перебігу захворювання, рекомендації щодо подальшого лікування та спостереження.

Обґрунтування
Виписка пацієнта планується відповідно до критеріїв: а) завершення запланованого об’єму терапії;
б) відсутність ускладнень, що потребують лікування в стаціонарі;
в) неможливість продовження спеціальної терапії у зв’язку з розвитком протипоказань.

Необхідні дії лікаря
4.1. Оформити Виписку із медичної карти амбулаторного (стаціонарного) хворого (форма № 027-1/о).
4.2. Надати пацієнтам, які перенесли спеціальне лікування, інформацію про можливі віддалені побічні ефекти лікування (додаток 1), необхідність проведення періодичних обстежень відповідно до плану диспансеризації.
4.3. Надати рекомендації щодо способу життя, режиму харчування та фізичних навантажень.

Диспансерне спостереження

Положення протоколу
В зв’язку з високою небезпекою виникнення рецидиву та/або іншої пухлини пацієнти з ХЛЛ підлягають диспансеризації з плановими оглядами в спеціальному структурному підрозділі, в якому отримували лікування, або за місцем реєстрації.

Обґрунтування
Пацієнти з ХЛЛ підлягають диспансерному спостереженню довічно. Обстеження відповідно плану диспансеризації сприяє ранньому виявленню рецидиву захворювання та/або іншої пухлини.

Необхідні дії лікаря
Забезпечити ведення Реєстраційної карти хворого на злоякісне новоутворення (форма №030-6/о) та відображення в ній заходів з диспансеризації.

План диспансеризації

Обстеження, які виконуються безсимптомним пацієнтам до появи ознак прогресії хвороби
1.1. Один раз на 6 місяців:
1.1.1. Опитування, в т.ч. спрямоване на виявлення В-симптомів та фізикальне обстеження, спрямоване на виявлення збільшених периферичних лімфатичних вузлів, розмірів печінки, селезінки.
1.1.2. Лабораторні дослідження: загальний аналіз крові з обов’язковим визначенням ШОЕ та біохімічних показників (ЛДГ, загальний білок, креатинін, сечовина, АЛТ, АСТ, рівень глюкози);
1.2. Один раз на рік:
1.2.1. УЗД черевної порожнини та заочеревинного простору, малого тазу
– за показаннями;
1.2.2. ЕКГ / Ехо-К;
1.2.3. Рентгенографія органів грудної клітки
Обстеження, які виконуються за наявності ознак прогресування:
2.1. Лабораторні та інструментальні дослідження, зазначені в пункті 1
Плану диспансеризації
2.2. КТ та МРТ головного мозку призначається за наявності симптомів ураження ЦНС;
2.3. Ендоскопія призначається за наявності симптомів ураження шлунково-кишкового тракту;
Щорічно здійснювати оцінку стану пацієнта з точки зору вакцинації проти грипу та надати відповідні рекомендації (не пізніше, ніж за два тижні перед та не раніше, ніж через 6 місяців після хіміотерапії.

ІV. Опис етапів медичної допомоги

4.1. Загальний алгоритм діагностики та диференційної діагностики

4.1.1. Симптоми, з якими необхідно скерувати пацієнта до спеціаліста гематолога

• Постійний абсолютний лімфоцитоз периферичної крові (кількість лімфоцитів складає більше 5 х 109/л), не пов’язаний з визначеними причинами;
• Збільшення лімфатичних вузлів або пухлинне новоутворення без ознак інфекційного процесу;
Збільшення розмірів селезінки та печінки
СИМПТОМИ ІНТОКСИКАЦІЇ (В-симптоми):
• Нічне профузне спітніння протягом 1-го місяця без ознак інфекційного процесу;
• Значна втома;
• Температура тіла вище 380 С не менше 2-х тижнів без ознак інфекційного процесу;
• Втрата ваги більше, ніж 10 % маси тіла за останні 6 місяців.

4.1.2. Критерії встановлення діагнозу В-ХЛЛ

4.1.3. Системи стaдіювання хронічного лімфоїднго лейкозу

Система стaдіювання ХЛЛ за Rai (Rai K.R. et al.,1975)

Стадія Клінічні характеристики

0 Лімфоцитоз у периферичній крові/ кістковому мозку
ізольовано
I Лімфоцитоз та лімфаденопатія
II Лімфоцитоз та гепатомегалія та/або спленомегалія (+/- лімфаденопатія)
III Лімфоцитоз та анемія (гемоглобін менш ніж 110 г/л) +/- лімфаденопатія, спленомегалія та/або гепатомегалія
IV Лімфоцитоз та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менш ніж 100 Г/л) +/- анемія, лімфаденопатія, спленомегалія та/або гепатомегалія

Система стадіювання ХЛЛ за Binet (Binet et al., 1981)

Стадія Клінічні характеристики

А Гемоглобін більш ніж 100 г/л, тромбоцити більш ніж 100 Г/л, залучення до процесу менше 3 лімфатичних зон
В Гемоглобін більш ніж 100 г/л, тромбоцити більш ніж 100 Г9/л, залучення до процесу більше або 3 лімфатичних зон
С Гемоглобін менше ніж 100 г/л, або кількість тромбоцитів менш ніж 100 Г/л, або поєднання цих ознак

Система стадіювання ХЛЛ згідно з рекомендаціями Міжнародного семінару з ХЛЛ (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, 1989).

Стадії Клінічні характеристики Співвідношення зі стадіями за Rai та Binet
А Відсутність анемії та тромбоцитопенії та залучення до процесу менше 3 лімфатичних зон A(0), A(I), A(II)
В Відсутність анемії та тромбоцитопенії та залучення до процесу більше або 3 лімфатичних зон B(I), B(II)
С Анемія та/або тромбоцитопенія незалежно від кількості уражених лімфатичних зон C(III), C(IV)

В організмі людини виділяють 8 лімфоїдних зон:

Шийно-надключична (двостороння) включає привушний, верхньошийний, середньо- або нижньошийний, задньошийний, надключичний лімфоїдні регіони;
Аксилярна (двостороння);
Ліктьова (двостороння);
Медіастинальна (одностороння) включає паратрахеальний, медіастинальний лімфоїдні регіони, лімфатичні вузли кореня легені;
Мезентеріальна (одностороння) включає мезентеріальний, портальний, черевний, воріт селезінки лімфоїдні регіони;
Парааортальна (одностороння) включає парааортальний, загальний клубовий, зовнішній клубовий лімфоїдні регіони;
Пахова (двостороння) включає паховий, стегновий лімфоїдні регіони;
Підколінна (двостороння).

4.1.4. Оцінка стану пацієнта за шкалами Карновського та ECOG
Індекс Карновського Активність % Шкала ECOG-ВООЗ Оцінка
Стан нормальний, скарг немає 100 Нормальна активність –
Здатен до нормальної діяльності, незначні симптоми або ознаки захворювання 90 Є симптоми захворювання, але ближче до нормального стану 1
Нормальна активність з
зусиллям 80
Обслуговує себе самостійно, не здатен до нормальної діяльності або активної
роботи 70 Більше 50 % денного часу проводить не в ліжку, але іноді потребує відпочинку 2
Часом потребує допомоги, але здатен самостійно задовольняти більшу частину своїх потреб 60
Потребує значної допомоги та медичного обслуговування 50 Потребує знаходження в ліжку більше 50 % денного часу 3
Інвалід, потребує спеціальної допомоги, в т.ч. медичної 40
Тяжка інвалідність, показана госпіталізація, але смерть не передбачається 30 Не здатен себе обслуговувати, прикутий до ліжка 4
Тяжкий пацієнт. Необхідне активне лікування та
госпіталізація 20
Пацієнт помирає 0

4.2. Лікування ХЛЛ та оцінка відповіді на лікування

Вибір лікування ХЛЛ визначається стадією захворювання, морфологічною формою пухлини, віком та загальним станом пацієнта, а також додатковими даними, які характеризують окремі властивості пухлини і організму пацієнта.
Перед призначенням лікування обов’язкова морфологічна верифікація діагнозу і максимально точне визначення стадії захворювання, групи ризику.
Загальний план лікування та спостереження, хіміо- та імунотерапії складає гематолог, який залучає для планування оперативних втручань хірурга-онколога, для планування променевої терапії – лікаря з променевої терапії, за необхідності – інших спеціалістів.

4.2.1. Фактори, що впливають на прогноз та вибір терапії пацієнтів з ХЛЛ

Пов’язані з пацієнтом: Вік
Стать
Загальний стан
Супутні захворювання, особливо кліренс креатиніну < 60 мл/хв
Пов’язані із захворюванням: Стадія хвороби
Урaження кісткового мозку
Імунодефіцит/аутоімунність
Лімфоматозна трансформація
Біомаркери
Пов’язані з лікуванням: Тип лікування
Відповідь/токсичність
Статус МЗХ.

4.2.2. Загальний алгоритм лікування ХЛЛ

CVР ± R – може використовуватися при неможливості проведення іншого лікування

4.2.3. Показання до початку спеціального лікування ХЛЛ – наявність одного з зазначених патологічних станів: (нумерація не відображає важливість симптомів)

Прогресуючий лімфоцитоз: збільшення кількості лімфоцитів >50% за 2 міс., період подвоєння кількості лімфоцитів менш ніж 6 місяців.
Анемія (Гб<110 г/л) та/або тромбоцитопенія (Тр<100 Г/л), що обумовлені інфільтрацією кісткового мозку патологічними лімфоцитами.
Загальні симптоми:
а) Лихоманка без ознак інфекційного процесу (температура ≥ 38оС два і більше тижнів);
б) Нічні спітніння протягом 1 місяця без ознак інфекційного процесу;
в) Ненавмисна втрата ваги ≥ 10% за 6 місяців;
г) Значна втомлюваність, виражена слабкість, ECOG ≥ 2.
Аутоімунна анемія та/або тромбоцитопенія.
Масивна (> 10 см у найбільшому діаметрі) або прогресуюча лімфаденопатія.
Масивна (> 6 см нижче лівої реберної дуги) або прогресуюча спленомегалія.

4.2.4. Протипоказання до спеціального лікування:
• Стан за шкалою ECOG 4 бали.
• Порушення функції печінки, нирок, серцево-судинної та будь якої іншої системи важкого ступеню.
• Прояви будь-якого типу токсичності протипухлинного лікування (III IV ступеню за CTCAE (додаток 2)) до усунення проявів токсичності.

4.2.5. Визначення відповіді після лікування пацієнтів

Оцінка відповіді на терапію здійснюється за критеріями Міжнародного семінару з хронічної лімфоцитарної лейкемії (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL):

Результат лікування Критерії
Повна відповідь (ПВ)  відсутність лімфаденопатії та гепатоспленомегалії;
 відсутність «загальних симптомів» (втрата маси тіла, профузні нічні поти);
 нормальні показники крові, а саме: кількість нейтрофілів ≥ 1,5 Г/л), кількість тромбоцитів ≥ 100 Г/л, кількість лімфоцитів ≤ 4 Г/л, вміст гемоглобіну ≥ 110 г/л;
 в мієлограмі та трепанобіоптаті кількість лімфоцитів

Результат лікування Критерії
менше 30%. Якщо в біоптаті кісткового мозку виявляються нодулярні скупчення лімфоцитів, це не суперечить критеріям повної ремісії
Часткова відповідь (ЧВ)  ≥ 50% зниження кількості лімфоцитів периферичної крові;
 ≥ 50% зменшення лімфаденопатії та/або ≥ 50% зменшення розмірів селезінки та/або печінки + один з нижчевказаних критеріїв:
 кількість гранулоцитів ≥ 1,5 Г/л (або збільшення на 50% у порівнянні з вихідними показниками);
 кількість тромбоцитів ≥ 100 Г/л (або збільшення на 50% у порівнянні з вихідними показниками);
 вміст гемоглобіну ≥ 110 г/л (або збільшення на 50% у порівнянні з вихідними показниками)
Прогресування захворювання
(ПЗ)  ≥ 50% збільшення в діаметрі хоча б двох лімфовузлів під час двох останніх оглядів з інтервалом в два тижні. Щонайменше один лімфовузол повинен складати ≥ 2 см в діаметрі; поява нових збільшених лімфовузлів;
 ≥ 50% збільшення розмірів печінки та/або селезінки; поява гепато- або спленомегалії, які раніше не визначались;
 ≥ 50% підвищення абсолютної кількості циркулюючих лімфоцитів (загальна кількість при цьому повинна бути не менше ніж 5 Г/л);
 трансформація в більш агресивні форми захворювання (синдром Ріхтера, пролімфоцитарний лейкоз)
Стабілізація захворювання (СЗ) Не наступило ні повної ні часткової ремісіїі відсутні ознаки прогресування захворювання

4.2.6. Схеми поліхіміотерапії, які застосовуються для лікування пацієнтів з ХЛЛ

Назва схеми
Склад схеми та особливості застосування
ChL ± R Хлорамбуцил у дозі 10/мг/день 7-14 днів
Ритуксимаб 375 мг/ м2 в/венно в день 1
Проводиться кожні 3 тижні. Наступний курс починається на
22 день від першого дня попереднього курсу

ChL ±
Офатумумаб Хлорамбуцил у дозі 10/мг/день 7-14 днів
Офатумумаб 2000 мг в/венно в день 1
Проводиться кожні 4 тижні. Наступний курс починається на
29-й день від першого дня попереднього курсу

ChL +
Oбінутузумаб

Обінутузумаб: 1 цикл: 1000 мг в/венно в 1, 8 та 15 дні
2–6 цикл: 1000 мг в/венно в день 1
Хлорамбуцил перорально в дні 1-й и 15-й в дозі 0,5 мг/кг маси тіла
Проводиться кожні 4 тижні. Наступний курс починається на
29-й день від першого дня попереднього курсу
*Особи похилого віку, які попередньо не отримували лікування, мають супутні захворювання та яким неможливе проведення терапії на основі флударабіну у повних дозах

B ± R* Бендамустин 90мг/ м2 в/венно 1, 2 дні
Ритуксимаб 375 мг/ м2 1 цикл, потім з 2 циклу 500 мг/м2 в/венно в день 1
Проводиться кожні 4 тижні. Наступний курс починається на
29 день від першого дня попереднього курсу
*Для пацієнтів старше 70 років або пацієнтів молодше 70 років з наявною супутньою патологією

F ± R Флударабін 25 мг/ м2 в/венно 1-5 дні
Ритуксимаб 375 мг/ м2 в/венно в 1-й день починаючи з 3-го циклу
Проводиться кожні 4 тижні. Наступний курс починається на 29 день від першого дня попереднього курсу

FC ± R Флударабін 25 мг/ м2 в/венно – день 1-3
Циклофосфамід 200 мг/ м2 в/венно – день 1-3
Ритуксимаб 375 мг/ м2 в/венно в день 1
Проводиться кожні 4 тижні. Наступний курс починається на 29 день від першого дня попереднього курсу

FC ± R – редукована Ритуксимаб 375 мг/ м2 в/венно інфузія в день 1 Флударабін 20 мг/ м2 в/венно 1-3 дні
Назва схеми
Склад схеми та особливості застосування
Циклофосфамід 150 мг/ м2 в/венно 1-3 дні
Проводиться кожні 4 тижні. Наступний курс починається на 29 день від першого дня попереднього курсу

Ібрутініб Ібрутиніб 420 мг перорально щоденно
Офатумумаб Офатумумаб 300 мг в/венно інфузія в день 1 тижня 1, потім
2000 мг в/венно інфузія 1 раз в 7 днів
Проводиться 8 тижнів, потім кажні 4 тижні 4 інфузії

CVР ± R Ритуксимаб 375 мг/ м2 в/венно 2-3-годинна інфузія в день 1
Циклофосфамід 300 мг/ м2 в/венно 1-5 дні
Вінкристин 1,4 мг/ м2 (макс – 2 мг) в/венно 1 день
Преднізолон 40 мг/ м2 перорально 1-5 дні
Проводиться кожні 3 тижні. Наступний курс починається на 22-й день від першого дня попереднього курсу

HDMP ± R Ритуксимаб 375 мг/ м2 в/в в день 1
Метилпреднізолон 1г/ м2 в/в 1 – 5 дні
Проводиться кожні 3 тижні. Наступний курс починається на
22 день від першого дня попереднього курсу

FCM ± R Флударабін 25 мг/ м2 в/венно – день 1-3
Циклофосфамід 200 мг/ м2 в/венно – день 1-3
Мітоксантрон 6 мг/ м2 в/венно – день 1
Ритуксимаб 375 мг/ м2 в/венно в день 1
Проводиться кожні 4 тижні. Наступний курс починається на
29 день від першого дня попереднього курсу

CHOP ± R Ритуксимаб 375 мг/ м2 в/венно 2-3-годинна інфузія в день 1
Циклофосфамід 750 мг/ м2 в/венно 1 день
Доксорубіцин 50 мг/ м2 в/венно 1 день
Вінкристин 1,4 мг/ м2 (макс – 2мг) в/венно 1 день
Преднізолон 60 мг/ м2 перорально 1-5 дні
Проводиться кожні 3 тижні. Наступний курс починається на 22 день від першого дня попереднього курсу

4.2.7. Лікування пацієнтів з вперше виявленим хронічним лімфоїдним лейкозом

Стан пацієнта з ХЛЛ
Схеми, що застосовуються
Пацієнти будь-якого віку з поганим ChL ± R/обінутузумаб/офатумумаб;
Стан пацієнта з ХЛЛ
Схеми, що застосовуються
соматичним станом та наявністю
тяжкої супутньої патології
HDMP ± R; В ± R; офатумумаб CVР ± R
Пацієнти старші 70-ти років або пацієнти молодші 70-ти років з
наявною супутньої патології
ChL ± R/обінутузумаб/офатумумаб; CVР ± R; F ± R;
FC ± R редукована; B ± R;
офатумумаб
Пацієнти молодші 70-ти років без
наявної супутньої патології
FC ± R; F ± R ; B ± R; CVР± R

4.2.8. Обсяг лікування пацієнтів з вперше виявленим ХЛЛ

Стадії і прогностичні фактори Обсяг лікування
I – IV стадія • 6-8 курсів поліхіміотерапії.
• Обов‘язкова оцінка відповіді після 4 курсів ПХТ.
• При відсутності відповіді проводиться терапія згідно з правилами лікування рефрактерної форми ( або призначаються редуковані схеми ПХТ.

4.2.9. Лікування пацієнтів з рефрактерною або рецидивною формою ХЛЛ

Пацієнти з рецидивною або рефрактерною формою ХЛЛ повинні бути досліджені щодо наявності аномалій TP53 до початкової і подальшої терапії. Оцінка TP53 здійснюється за допомогою цитогенетичного/FISH аналізу.
Пацієнти групи «високого ризику», це пацієнти, які мають аномалію TP53 та раніше не отримували лікування або мають рецидив, а також ті, хто має рецидив протягом 2-х років, або пацієнти, які не відповідають на терапію аналогами пуринів. Ці групи пацієнтів мають поганий прогноз при звичайній терапії та повинні бути розглянуті в контексті альтернативних методів лікування.

Стан пацієнта з ХЛЛ
Схеми ПХТ, що застосовуються для лікування

Пацієнти з рецидивом
тривалої ремісії після Повторити терапію першої лінії
Стан пацієнта з ХЛЛ
Схеми ПХТ, що застосовуються для лікування

Пацієнти 70-ти років і старше з нетривалою відповіддю на терапію першої лінії Ібрутиніб; FC ± R – редукована;
HDMP ± R; ChL ± R; F ± R; CVР ± R; B
± R; офатумумаб
Пацієнти молодше 70-ти років з нетривалою відповіддю на терапію першої лінії без супутньої патології Ібрутиніб; FC ± R; F ± R; HDMP ± R; B ± R; CHOP ± R; FCM ± R;
Пацієнти з наявністю делеції 17q / наявністю аномалії TP53 Ібрутиніб; HDMP ± R; B ± R; CHOP ±
R;
ChL±R, FC ± R; F ± R;
Обінутузумаб+Chl
Пацієнти з рецидивом з наявністю делеції 17q / наявністю аномалії TP53 Ібрутиніб; HDMP ± R; CHOP ± R;
Офатумумаб
Пацієнти з з наявністю делеції 11 q FC ± R; B ± R; HDMP ± R;
Обінутузумаб+Chl

Похилий вік, поліморбідність: Chl± R/обінутузумаб/офатумумаб; B ± R;
FC ± R – редукована; Chl; R
Пацієнти з з рецидивом та
наявністю делеції 11 q Ібрутиніб; FC ± R; B ± R; обінутузумаб; офатумумаб; HDMP ± R

Похилий вік, поліморбідність:
Ібрутиніб; B ± R; FC ± R – редукована
HDMP ± R; Chl+R; CHOP ± R;
обінутузумаб; офатумумаб

4.2.10. Обсяг лікування пацієнтів з рефрактерною або рецидивною формою ХЛЛ
Стадії і прогностичні фактори Обсяг лікування
I – IV стадія • 6-8 курсів поліхіміотерапії
• Обов‘язкова оцінка відповіді після 4 курсів ПХТ.
• При відсутності відповіді проводиться терапія згідно з алгоритмом лікування рефрактерної форми або призначаються редуковані схеми ПХТ.

4.3. Променева терапія

Розглянути для пацієнтів, для яких хіміо-імунотерапія неефективна або протипоказана.
Малі дози променевої терапії (РВД – 2 Гр, по 2 фракції на осередки патологічних лімфатичних вузлів) призначають при симптомах генералізованої / масивної лімфоаденопатії.
Більш високі дози (30 Гр з фракціонуванням 2 – 3 ГР) призначають при трансформованих агресивних формах хвороби або пацієнтам з TP53 аномаліями.

4.4. Реабілітація
Реабілітація пацієнтів, які перенесли лікування з приводу ХЛЛ, направлена на позбавлення медичних, соціальних, трудових проблем. Важливою є психосоціальна та трудова реабілітація, яка може бути реалізована як індивідуальна робота с психологом, так і шляхом участі пацієнтів в діяльності волонтерських організацій, пацієнтських організацій хворих на лімфопроліферативні захворювання.
V. Ресурсне забезпечення виконання протоколу
На момент затвердження цього уніфікованого клінічного протоколу засоби матеріально-технічного забезпечення дозволені до застосування в Україні. При розробці та застосуванні локальних клінічних протоколів медичної допомоги (клінічних маршрутів пацієнтів) (далі – ЛКПМД (КМП)) перевірити реєстрацію в Україні засобів матеріально-технічного забезпечення, які включаються до ЛКПМД (КМП).

5.1. Первинна медична допомога

5.1.1. Кадрові ресурси
Лікарі загальної практики–сімейні лікарі, лікарі терапевти дільничні. В сільській місцевості допомога може надаватись фельдшерами (медичними сестрами загальної практики).

5.1.2. Матеріально-технічне забезпечення Оснащення. Відповідно до Табеля оснащення.

5.2. Вторинна медична допомога

5.2.1. Кадрові ресурси
Лікар-гематолог, за його відсутності в ЗОЗ – лікар-онколог. Медичні сестри (фельдшери). Для повного обстеження пацієнтів необхідна участь лікарів з функціональної діагностики, з ультразвукової діагностики, рентгенолога, лікаря-лаборанта.

5.2.2. Матеріально-технічне забезпечення
Оснащення. Рентгенодіагностичне обладнання, ультразвуковий діагностичний апарат, електрокардіограф, лабораторне обладнання, загальноклінічне обладнання та інше відповідно до Табеля оснащення.

5.3. Третинна медична допомога

5.3.1. Кадрові ресурси
Лікарі: гематолог, за необхідності забезпечити доступність хірургаонколога, лікаря з променевої терапії.. Для повного обстеження пацієнтів необхідна участь лікарів інших спеціальностей: з функціональної діагностики, з ультразвукової діагностики, радіолог, рентгенолог, ендоскопіст, анестезіолог, лікар-лаборант, патологоанатом.

5.3.2. Матеріально-технічне забезпечення
Оснащення. Відповідно до Табеля оснащення.

Лікарські засоби (нумерація не визначає порядок призначення)

Антинеопластичні засоби: Бендамустин, Вінкристин, Мітоксантрон, Обінутузумаб, Флударабін, Хлорамбуцил, Циклофосфамід, Хлорамбуцил, Офатумумаб, Ібрутиніб.
Глюкокортикоїди: Дексаметазон, Метилпреднізолон, Метилпреднізолон.
Імуносупресори: Мікофенолова кислота, Мікофенолов, Циклоспорин.
Імуноглобуліни: Імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення.
Колонієстимулюючі фактори: Ленограстім, Філграстим.
Антианемічні засоби: Дарбепоетин альфа, Еритропоетин.
Продукти донорської крові (які можуть виготовлятись в закладах служби крові): Еритроцити, Тромбоцити, Компоненти крові вірусінактивовані, Плазма свіжозаморожена.
Кровозамінники та перфузійні розчини: Глюкоза, Кальцію глюконат, Магнію сульфат, Манітол, Натрію гідрокарбонат, Натрію хлорид, Розчин альбуміну людини.
Протиблювотні засоби та засоби, що усувають нудоту: Апрепітант, Ондансетрон, Тропісетрон.
Анальгетичні засоби – опіоїди: Морфін, Кодеїн, Морфін + наркотин + папаверин + кодеїн + тебаїн, Тримеперидин, Фентаніл, Парацетамол + дицикловерин + декстропропоксифен, Бупренорфін, Буторфанол, Налбуфін, Трамадол, Трамадол + Парацетамол.
Неопіоїдні анальгетики (інші анальгетики та антипіретики): Кислота ацетилсаліцилова, Ацетилсаліцилат лізину, Кислота ацетилсаліцилова + парацетамол + кофеїн, Метамізол натрію, Метамізол натрію + дифенгідрамін, Метамізол натрію + кофеїн-бензоат натрію, Метамізол натрію + парацетамол + кофеїн-бензоат натрію + фенобарбітал + кодеїн, Парацетамол, Парацетамол + ібупрофен, Парацетамол + дицикловерин, Парацетамол + диклофенак, Парацетамол + декстрометорфан, Нефопам.
Антитромботичні засоби: Гепарин, Далтепарин, Еноксапарин, Надропарин. 14. Лікарські засоби різних фармакотерапевтичних груп в терапії супроводу: Алопуринол, Амфотерицин В, Ацикловір, Бензидамін, Валацикловір, Вориконазол, Ганцикловір, Гіалуронідаза, Диметилсульфоксид, Дифенгідрамін, Допамін, Дротаверин, Ітраконазол, Каспофунгін, Клемастин, Лактулоза, Лоперамід, Макрогол, Метоклопрамід, Натрію пікосульфат, Октреотид, Платифілін, Повідон-йод, Флуконазол, Фуросемід, Хлоропірамін, Ципрофлоксацин.
VІ. Індикатори якості медичної допомоги

Перелік індикаторів
6.1. Наявність у лікуючого лікаря, який надає первинну медичну допомогу локального протоколу ведення пацієнта з хронічним лімфоїдним лейкозом.
6.2. Наявність у лікуючого лікаря, який надає вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу, локального протоколу ведення пацієнта з хронічним лімфоїдним лейкозом.
6.3. Відсоток пацієнтів, для яких отримано інформацію про медичний стан протягом звітного періоду.
6.4. Відсоток випадків хронічного лімфоїдного лейкозу, виявлених протягом звітного періоду, для яких діагноз підтверджено морфологічно.
6.5. Виживаність пацієнтів з хронічним лімфоїдним лейкозом.

6.2. Паспорти індикаторів якості медичної допомоги

6.2.1.А) Наявність у лікуючого лікаря, який надає первинну медичну допомогу локального протоколу ведення пацієнта з хронічним лімфоїдним лейкозом.

Б) Зв’язок індикатора із затвердженими настановами, стандартами та протоколами медичної допомоги.
Індикатор ґрунтується на положеннях Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної
(високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний лімфоїдний лейкоз».

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора.
Даний індикатор характеризує організаційний аспект запровадження сучасних медико-технологічних документів (ЛПМД) на первинному рівні охорони здоров’я регіону. Якість медичної допомоги пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями лімфоїдної, кровотворної та споріднених їм тканин, відповідність надання медичної допомоги вимогам ЛПМД, відповідність ЛПМД чинним УКПМД даним індикатором висвітлюватися не може, але для аналізу цих аспектів необхідне обов’язкове запровадження ЛПМД в закладах охорони здоров’я.
Бажаний рівень значення індикатора:
2016 р. – 90 %
2017 р. та подальший період – 100 %.

Г) Інструкція з обчислення індикатора.
а) Організація (заклад охорони здоров’я), яка має обчислювати індикатор: структурні підрозділи з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.
б) Дані надаються лікарями загальної практики – сімейними
лікарями/дільничними терапевтами (амбулаторіями сімейної медицини, центрами первинної медико-санітарної допомоги), розташованими в районі обслуговування, до структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.
в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.
г) Метод обчислення індикатора: підрахунок шляхом ручної або автоматизованої обробки. Індикатор обчислюється структурними підрозділами з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій після надходження інформації від всіх лікарів загальної практики – сімейних лікарів/дільничних терапевтів (амбулаторій сімейної медицини, центрів первинної медико-санітарної допомоги), зареєстрованих в районі обслуговування. Значення індикатора обчислюється як відношення чисельника до знаменника на наводиться у відсотках.
ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість лікарів загальної
практики – сімейних лікарів/дільничних терапевтів (амбулаторій сімейної медицини, центрів первинної медико-санітарної допомоги), зареєстрованих в районі обслуговування. Джерелом інформації є звіт структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій, який містить інформацію про кількість лікарів загальної практики – сімейних лікарів/дільничних терапевтів (амбулаторій сімейної медицини, центрів первинної медико-санітарної допомоги), зареєстрованих на території обслуговування.
д) Чисельник індикатора складає загальна кількість лікарів загальної практики – сімейних лікарів/дільничних терапевтів (амбулаторій сімейної медицини, центрів первинної медико-санітарної допомоги), зареєстрованих на території обслуговування, для яких задокументований факт наявності локального протоколу медичної допомоги пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями лімфоїдної, кровотворної та споріднених їм тканин (наданий екземпляр ЛПМД). Джерелом інформації є ЛПМД, наданий лікарем загальної практики – сімейним лікарем/дільничним терапевтом (амбулаторією сімейної медицини, центром первинної медико-санітарної допомоги).
е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

6.2.2. А) Наявність у лікуючого лікаря, який надає вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу, локального протоколу ведення пацієнта з хронічним лімфоїдним лейкозом.

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора.
Даний індикатор характеризує організаційний аспект запровадження сучасних медико-технологічних документів (ЛПМД) в регіоні. Якість медичної допомоги хворим на ХЛЛ, відповідність надання медичної допомоги вимогам ЛПМД, відповідність ЛПМД чинному УКПМД даним індикатором висвітлюватися не може, але для аналізу цих аспектів необхідне обов‘язкове запровадження ЛПМД в закладах охорони здоров’я. Бажаний рівень значення індикатора: 2016 рік – 90%
2017 рік та подальший період – 100%.

Г) Інструкція з обчислення індикатора.
а) Організація (заклад охорони здоров’я), яка має обчислювати індикатор: структурні підрозділи з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.
б) Дані надаються закладами спеціалізованої допомоги, розташованими на території обслуговування, до структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.
в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.
г) Метод обчислення індикатора: підрахунок шляхом ручної обробки.
Індикатор обчислюється структурними підрозділами з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій після надходження інформації від всіх закладів спеціалізованої допомоги, зареєстрованих в районі обслуговування. Значення індикатора обчислюється як відношення чисельника до знаменника на наводиться у відсотках.
ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість закладів спеціалізованої допомоги, зареєстрованих в районі обслуговування, для яких задокументований факт наявності локального протоколу медичної допомоги пацієнтам з ХЛЛ (наданий екземпляр ЛПМД). Джерелом інформації є звіт структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій, який містить інформацію про кількість закладів спеціалізованої допомоги, зареєстрованих в районі обслуговування.
д) Чисельник індикатора складає загальна кількість закладів спеціалізованої допомоги, зареєстрованих в районі обслуговування, для яких задокументований факт наявності локального протоколу медичної допомоги хворим на ХЛЛ (наданий екземпляр ЛПМД). Джерелом інформації є ЛПМД, наданий закладом охорони здоров’я, що надає спеціалізовану медичну допомогу пацієнтам з ХЛЛ.
е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

6.2.3.А) Відсоток пацієнтів, для яких отримано інформацію про медичний стан протягом звітного періоду.

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора. При аналізі індикатора слід враховувати неприпустимість формального та необґрунтованого віднесення до чисельника індикатора тих хворих, для яких не проводилося медичного огляду лікарем загальної практики – сімейним лікарем (амбулаторією сімейної медицини, центром первинної медикосанітарної допомоги) протягом звітного періоду. В первинній медичній документації мають бути задокументовані факти медичного огляду хворого, а також наявність або відсутність повторних загострень захворювання. Пацієнти, для яких такі записи в медичній документації відсутні, не включаються до чисельника індикатора, навіть у випадку, якщо лікар загальної практики – сімейний лікар/дільничий терапевт (амбулаторія сімейної медицини, центр первинної медико-санітарної допомоги) має достовірну інформацію про те, що пацієнт живий та перебуває на території обслуговування (за відсутності даних медичного огляду).
Цільовий (бажаний) рівень значення індикатора на етапі запровадження УКПМД не визначається заради запобігання викривленню реальної ситуації внаслідок адміністративного тиску.

Г) Інструкція з обчислення індикатора.
а) Організація (заклад охорони здоров’я), яка має обчислювати індикатор: лікар загальної практики – сімейний лікар/дільничий терапевт (амбулаторія сімейної медицини, центр первинної медико-санітарної допомоги). Структурні підрозділи з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.
б) Дані надаються лікарями загальної практики – сімейними лікарями/дільничними терапевтами (амбулаторіями сімейної медицини, центрами первинної медико-санітарної допомоги), розташованими в районі обслуговування, до структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.
в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.
г) Метод обчислення індикатора: підрахунок шляхом ручної обробки. При наявності автоматизованої технології ЗОЗ, в якій обробляються формалізовані дані щодо медичної допомоги в обсязі, що відповідає Медичній карті амбулаторного хворого (форма № 025/о), затвердженій наказом МОЗ України № 110 від 14 лютого 2012 року «Про затвердження форм первинної облікової документації та інструкцій щодо їх заповнення, що використовуються у закладах охорони здоров’я незалежно від форми власності та підпорядкування» (далі – форма № 025/о) або Реєстраційній карті хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-6/о), затвердженої наказом МОЗ України № 302 від 27 грудня 1999 року «Про затвердження форм облікової статистичної документації, що використовується в поліклініках (амбулаторіях)» (далі – форма № 030-6/о) – автоматизована обробка.
Індикатор обчислюється лікарем загальної практики – сімейним лікарем/дільничим терапевтом (амбулаторією сімейної медицини, центром первинної медико-санітарної допомоги) шляхом ручного або
автоматизованого аналізу інформації Медичних карт амбулаторного хворого, (форма № 025/о, форма № 030-6/о).
Індикатор обчислюється структурними підрозділами з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій після надходження від всіх лікарів загальної практики – сімейних лікарів/дільничих терапевтів (амбулаторій сімейної медицини, центрів первинної медико-санітарної допомоги), зареєстрованих в регіоні обслуговування, інформації щодо загальної кількості пацієнтів лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта (амбулаторії сімейної медицини), з ХЛЛ, а також тих з них, для яких наведена інформація про медичний стан пацієнта протягом звітного періоду.
ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість пацієнтів, які перебувають під диспансерним наглядом у лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта (амбулаторії сімейної медицини, центру первинної медико-санітарної допомоги), з ХЛЛ. Джерелом інформації є:
Медична карта амбулаторного хворого (форма № 025/о);
Реєстраційна карта хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-
6/о).
д) Чисельник індикатора складає загальна кількість пацієнтів лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта (амбулаторії сімейної медицини, центру первинної медико-санітарної допомоги), з ХЛЛ, для яких наведена інформація про медичний стан пацієнта із зазначенням відсутності або наявності рецидивів захворювання або проявів його прогресування. Джерелом інформації є:
Медична карта амбулаторного хворого (форма № 025/о), вкладний листок № 2 “Щорічний епікриз на диспансерного хворого”). Реєстраційна карта хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-6/о).
е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

6.2.4.А) Відсоток випадків хронічного лімфоїдного лейкозу, виявлених протягом звітного періоду, для яких діагноз підтверджено морфологічно.

6.4.2. В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора. Цільовий (бажаний) рівень значення індикатора на етапі запровадження УКПМД не визначається заради запобігання викривленню реальної ситуації внаслідок адміністративного тиску.

Г) Інструкція з обчислення індикатора.
а) Організація (заклад охорони здоров’я), яка має обчислювати індикатор: Канцер-реєстри, інформаційно-аналітичні відділи онкологічних закладів, розташованих на території обслуговування. Національний канцерреєстр України.
б) Організація (заклад охорони здоров’я), який надає дані: Канцер-
реєстри, інформаційно-аналітичні відділи онкологічних закладів, розташованих на території обслуговування. Національний канцер-реєстр України.
в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.
г) Метод обчислення індикатора: автоматизована обробка даних
популяційного канцер-реєстру.
Чисельник та знаменник індикатора обчислюються автоматизованою системою ведення популяційного канцер-реєстру.
ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість випадків ХЛЛ, зареєстрованих протягом звітного періоду на території обслуговування.
Джерелом інформації є:
Реєстраційна карта хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-
6/о).
д) Чисельник індикатора складає загальна кількість випадків ХЛЛ,
зареєстрованих протягом звітного періоду на території обслуговування, для яких задокументований факт морфологічного підтвердження діагнозу.
Джерелом інформації є:
Реєстраційна карта хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-
6/о).
е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

6.2.5.А) Виживаність пацієнтів з хронічним лімфоїдним лейкозом.

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора. Показник відносної виживаності має розраховуватися за допомогою уніфікованого програмного забезпечення Національним канцер-реєстром України, в якому реалізована відповідна методологія. Доцільне обчислення показника 1-річної, 2-річної, 3-річної, 4-річної, 5-річної відносної виживаності в розрізах за статтю та стадією хворих. Неприпустимі прямі порівняння показника відносної виживаності з аналогічними показниками, обчисленими за іншою методологією (1-річна летальність; відсоток хворих, які не прожили року з моменту встановлення діагнозу; відсоток хворих, що перебувають на онкологічному обліку 5 років і більше тощо). На валідність показника відносної виживаності впливає повнота даних про життєвий стан хворих, що перебувають на онкологічному обліку. При значній (більше 5%) кількості випадків, цензурованих через відсутність достовірної інформації про життєвий стан хворих, можлива систематична помилка при порівняннях. Міжрегіональні порівняння показника відносної виживаності мають проводитися з урахуванням статистичної похибки, слід зважати на загалом недостатню кількість хворих для проведення щорічних міжрегіональних порівнянь. Дані відносної виживаності хворих на ХЛЛ, встановлені в 2000-2005 роках, наведені в Бюлетені Національного канцер-реєстру України №11 “Рак в Україні, 20082009. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби”
(інтернет-посилання на сайті Національного канцер-реєстру: http://ncru.inf.ua/publications/BULL_11/pdf/6_13_surv_tbl.pdf). Цільовий
(бажаний) рівень значення індикатора на етапі запровадження УКПМД не визначається заради запобігання викривленню реальної ситуації внаслідок адміністративного тиску.

Г) Інструкція з обчислення індикатора.
а) Організація (заклад охорони здоров’я), яка має обчислювати
індикатор: Національний канцер-реєстр України.
б) Організація (заклад охорони здоров’я), який надає дані: Канцер-
реєстри, інформаційно-аналітичні відділи онкологічних закладів, розташованих на території обслуговування. Національний канцер-реєстр України.
в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.
г) Метод обчислення індикатора: автоматизована обробка даних
популяційного канцер-реєстру.
Показник відносної виживаності обчислюються автоматизованою системою ведення популяційного канцер-реєстру. При обчисленні враховуються вікові показники очікуваної смертності загальної популяції. Пацієнти, які вибули з під диспансерного нагляду (відсутні відомості про життєвий стан хворого менш ніж через 5 років після встановлення діагнозу), цензоруються.
ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість хворих на ХЛЛ, зареєстрованих протягом звітного періоду на території обслуговування. Зі знаменника виключаються хворі, які мають більше одного злоякісного діагнозу (множинні раки).
Джерелом інформації є:
Реєстраційна карта хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-
6/о).
д) Чисельник індикатора складає загальна кількість хворих на ХЛЛ,
зареєстрованих протягом звітного періоду на території обслуговування, які прожили 5 років і більше з моменту встановлення діагнозу.
Джерелом інформації є:
Реєстраційна карта хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-
6/о).
е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

Директор Медичного департаменту МОЗ України
В.В. Кравченко

VІІ. Перелік літературних джерел, використаних при розробці уніфікованого клінічного протоколу

Електронний документ «Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах. Діагностика і лікування хронічного лімфоїдного лейкозу (Оновлена)», 2016.
Наказ МОЗ України від 23.02.2000 № 33 «При штатні нормативи та типові штати закладів охорони здоров’я».
Наказ МОЗ України 30.10.2013 № 845 «Про систему онкологічної допомоги населенню України».
Наказ МОЗ України від 22.01.1996 № 10 «Про створення національного канцер-реєстру України».
Наказ МОЗ України від 28.11.1997 № 340 «Про удосконалення організації служби променевої діагностики та променевої терапії».
Наказ МОЗ України від 14.02.2012 № 110 «Про затвердження форм первинної облікової документації та інструкцій щодо їх заповнення, що використовуються у закладах охорони здоров’я незалежно від форми власності та підпорядкування».
Наказ МОЗ України від 17.07.1996 № 214 «Про заходи щодо поліпшення організації та підвищення якості гематологічної допомоги населенню України».
Наказ МОЗ України від 15.12.2009 № 954 «Про затвердження Примірного табеля оснащення основним медичним обладнанням та виробами медичного призначення лікувально-профілактичних закладів охорони здоров’я, що надають медичну допомогу онкологічним хворим».
Наказ МОЗ України від 09.03.2010 № 211 «Про затвердження Порядку контролю за дотриманням показників безпеки та якості донорської крові та її компонентів».
10.Наказ МОЗ України від 27.12.2013 № 1150 «Про затвердження Примірного табеля матеріально-технічного оснащення Центру первинної медичної (медико-санітарної) допомоги та його підрозділів».
Наказ МОЗ України від 30.03.2015 № 183 «Про затвердження сьомого випуску Державного формуляра лікарських засобів та забезпечення його доступності».
12.Наказ МОЗ України від 02.03.2011 № 127 «Про затвердження примірних табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення центральної районної (районної) та центральної міської (міської) лікарень».
13.Наказ МОЗ України від 31.10.2011 № 734 «Про затвердження табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення структурних підрозділів лікарні планового лікування».
14.Наказ МОЗ України від 31.10.2011 № 735 «Про затвердження табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення структурних підрозділів лікарні інтенсивного лікування».
15.Наказ МОЗ України від 31.10.2011 № 739 «Про затвердження табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення структурних підрозділів консультативно-діагностичного центру».
16.Наказ МОЗ України від 28.09.2012 № 751 «Про створення та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги в системі Міністерства охорони здоров’я України». Додаток 1 до уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний лімфоїдний лейкоз»

ПАМ’ЯТКА ДЛЯ ПАЦІЄНТА З ХРОНІЧНИМ ЛІМФОЇДНИМ ЛЕЙКОЗОМ

Діагноз хронічний лімфоїдний лейкоз встановлюється на підставі результатів імунофенотипування клітин периферичної крові, дослідження кісткового мозку, біопсії лімфатичного вузла. За даними цитогенетичних та молекулярно-генетичних досліджень визначається прогноз захворювання. Тому ці обстеження необхідні для обґрунтованого вибору оптимального лікування.
Мета лікування – отримання максимального ефекту від терапії при мінімумі побічних явищ та збереженні високої якості життя пацієнтів.

Необхідно пам’ятати, що план лікування визначає Ваш лікар з урахуванням групи ризику і загального стану!

Що повинен знати пацієнт, який отримує протипухлинну терапію

Що таке хіміотерапія?
Хіміотерапія – лікування лікарськими засобами, які мають протипухлинну дію, з метою знищення злоякісних пухлинних клітин в організмі. Хіміотерапевтичні препарати впливають на різні фази клітинного циклу, що призводить до загибелі клітини новоутворення. Але, одночасно токсична дія хіміопрепаратів негативно впливає і на здорові органи і тканини організму

В основі розвитку кишкової дисфункції лежить той же механізм ураження слизової оболонки. Клінічними ознаками кишкової дисфункції є біль в животі, який значно посилюється після прийому їжі, часті рідкі випорожнення з домішками слизу, у важких випадках – з кров’ю. Про появу всіх небажаних явищ необхідно повідомити Вашого лікуючого лікаря, який призначить терапію з метою запобігання або значного зменшення побічної дії хіміотерапевтичних препаратів.
Особливості харчування під час проведення протипухлинного лікування:

Під час кожного прийому їжі намагайтеся їсти поволі, щоб не виникало відчуття переповнення шлунку, їжте помалу протягом всього дня.
Намагайтеся їсти тільки м’яку їжу, бажано кімнатної температури.
Надавайте перевагу термічно обробленій їжі.
Уникайте солодкої, жирної, гострої або дуже солоної їжі.
Ретельно пережовуйте їжу для поліпшення травлення.
Випивайте не менше 2 літрів рідини на день (негазована вода, морси, узвари, компоти), рідину пийте невеликими ковтками.
Ретельно дотримуйтесь гігієни ротової порожнини (проводьте обробку ротової порожнини розчином харчової соди або розчином хлоргексидину після прийому їжі)
Зубна щітка має бути м’якою, при тяжкому ураженні слизової оболонки роту використовувати зубну щітку не рекомендується, щоб уникнути додаткового травмування слизової оболонки.
Якщо вранці Вас турбує нудота, ще до того, як встати з ліжка, слід з’їсти трохи печива або шматочок хліба.
При сильній нудоті зробіть декілька глибоких вдихів, дихайте поволі, можна випити прохолодний освітлений несолодкий фруктовий сік або негазовану воду, в період найбільш сильної нудоти намагайтесь заснути.
Після їжі не лягайте одразу в ліжко, а посидьте в кріслі не менше двох годин.
Намагайтесь відволікатися від неприємних відчуттів, спілкуйтесь з друзями, слухайте музику, дивіться телевізор, читайте.
Протягом 1-2 годин до і після введення протипухлинних ліків уникайте прийому їжі та рідини.
При виникненні нудоти або блювання, особливо протягом 24–48 годин після чергового введення протипухлинних препаратів, повідомляйте про це лікуючого лікаря і виконуйте дані ним рекомендації.

Алопеція (облисіння) – часта побічна дія протипухлинної терапії. В деяких випадках може зменшитися тільки щільність волосяного покриву, в інших відбувається повна втрата волосся. Проте, після закінчення хіміотерапії через
деякий час волосся повністю відновлюється. Під час проведення протипухлинного лікування рекомендується:

Користуватися шампунями для сухого і пошкодженого волосся.
Розчісуватись м’якою щіткою.
Коротко стригтися.
Носити головні убори.
Слабкість і анемія. Зменшення кількості еритроцитів в крові під час лікування обумовлене ураженням кісткового мозку патологічними клітинами та токсичною дією хіміопрепаратів. Це призводить до розвитку анемії, що супроводжується загальною слабкістю, підвищеною втомлюваністю, запамороченням, частим серцебиттям і диханням. Крім того, причиною слабкості може бути масивний розпад пухлинних клітин на фоні хіміотерапії. Обов’язково повідомляйте лікуючого лікаря про розвиток зазначених явищ.
Інфекції. В результаті побічної дії хіміопрепаратів підвищується сприйнятливість організму до інфекцій. Причиною більшості інфекційних ускладнень при хіміотерапії можуть стати бактерії, які знаходяться на шкірі, в ротовій порожнині, в шлунково-кишковому тракті, в області статевих органів та, зазвичай, нешкідливі для організму. Іноді інфекційні ускладнення можуть розвинутись навіть при ретельному дотриманні особистої гігієни. Про всі випадки підвищення температури, навіть незначного, необхідно повідомляти Вашого лікаря, оскільки може виникнути необхідність призначення антибактеріальної терапії.
Геморагічні ускладнення і кровоточивість. Зниження кількості тромбоцитів підвищує ризик кровотеч, навіть при незначній травмі виникає рясна кровотеча, спонтанно з’являються крововиливи на шкірі та слизових оболонках, іноді носова або яснева кровотеча. При появі кровохаркання, блювоти «кавовою гущею» і випорожнень чорного кольору необхідно терміново повідомити Вашого лікаря.
Пригнічення кровотворення. Найчастіше пригнічення кровотворення спостерігається через 7–14 днів після закінчення курсу хіміотерапії. В цей час необхідно дотримуватись ізольованого режиму, не контактувати з особами, які мають ознаки інфекції, харчуватися тільки термічно обробленою їжею.
Вплив на статеву систему. Хіміотерапія може мати негативний вплив на статеві органи і їх функцію як у чоловіків, так і у жінок.. Вірогідність безпліддя слід обговорити з лікуючим лікарем ще до початку лікування. Термін відновлення репродуктивної функції залежить від виду хіміопрепаратів, їх дозування, кількості курсів хіміотерапії, а також віку пацієнта та його загального стану.
У чоловіків в результаті хіміотерапії може зменшитися кількість статевих клітин (сперматозоїдів), знизитися їх рухливість, що може стати причиною тимчасового або тривалого безпліддя. Чоловіки, яким проводиться хіміотерапія, повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами, оскільки деякі протипухлинні препарати викликають генетичні порушення в зародкових клітинах. Обговоріть з лікарем, коли після завершення лікування можна припинити застосовувати контрацептиви.
У жінок протипухлинні лікарські препарати можуть викликати порушення функції яєчників і призвести до гормональної перебудови організму. В результаті у багатьох жінок виникають порушення менструального циклу, іноді менструації взагалі припиняються, можуть з’явитись симптоми, схожі на прояви клімаксу: «припливи», відчуття жару, свербіння і сухість в області статевих органів. Для запобігання таких ускладнень застосовують спеціальні лікарські засоби. Рекомендується носити тільки бавовняну білизну, яка не перешкоджає вільній циркуляції повітря, та не носити тісну білизну або брюки.. Оскільки хіміопрепарати можуть викликати розвиток вроджених вад плоду, під час хіміотерапії небажане настання вагітності, жінкам дітородного віку необхідно застосовувати ефективні контрацептивні засоби. Якщо вагітність наступила ще до встановлення діагнозу, в деяких випадках початок лікування відкладають до пологів. При необхідності проведення хіміотерапії в період вагітності, лікування починають, як правило, після 12-го тижня вагітності, коли ризик розвитку вроджених вад у плода знижується. Іноді необхідне штучне переривання вагітності.
Грипоподібний синдром характерний при застосуванні моноклональних антитіл. Проявляється підвищенням температури, ознобом, головним болем, ломотою у всьому тілі. При появі будь-яких з вищевказаних симптомів під час проведення лікування повідомляйте про це Вашого лікаря. Пам’ятайте: грипоподібний синдром зустрічається, як правило, тільки при перших введеннях хіміопрепарату, при наступних введеннях більшість пацієнтів переносять лікування добре.
Пам’ятайте, що Ви отримуєте ефективне лікування, здатне повністю знищити пухлинні клітини, а ускладнення, пов’язані з лікуванням, тимчасові. Сучасна медицина досягла значних успіхів в профілактиці і лікуванні більшості важких ускладнень, пов’язаних з небажаною побічною дією протипухлинних лікарських препаратів.
Про всі небажані прояви обов’язково повідомляйте Вашого лікаря!
З метою забезпечення ефективності і безпечності фармакотерапії необхідно дотримуватись рекомендацій із застосування лікарських засобів, призначених лікарем, та інструкції для медичного застосування препаратів. До завершення курсу лікування слід зберігати первинну та/або вторинну упаковку лікарського засобу, на якій зазначені назва, форма випуску, доза, серія, дата випуску, термін придатності, назва виробника лікарського засобу. Додаток 2
до уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний лімфоїдний лейкоз»

Загальні критерії оцінки побічних ефектів лікування (CTCAE)

Побічні
явища Ступінь
І Ступінь
ІІ Ступінь ІІІ Ступінь ІV
Гемоглобін,
г/л < НМН-100 г/л 80-100 г/л 65-80 г/л 65 г/л Лейкоцити 109/л < НМН – 3,0 х109 2,0-2,9 х109 1,0-1,9 х109  1,0 х109 Гранулоцити 109/л < НМН – 1,5 х109 1,0-1,4 х109 0,5-0,9 х109  0,5 х109 Тромбоцити 109/л < НМН – 75 х109 50-74 х109 25-49 х109  25 х109 Білірубін >ВМН -1.5xВМН
>1.5 -3,0 x ВМН
>3,0 – 10 x ВМН
 10,0 х ВМН
Лужна фосфатаза >ВМН -2.5xВМН >2.5 -5 x ВМН >5 -20,0 x ВМН  20,0 х ВМН
АСТ, АЛТ >ВМН -2.5xВМН
>2,5 -5,0 xВМН
>5,0 – 20,0 xВМН
 20,0 ВМН
Діарея 2-3 епізоди випорожнення на добу 4-6 епізодів на добу, або випорожнення декілька раз у ночі 7-9 епізодів на добу, нетримання, синдром мальадсорбції 10 разів і більше на добу, кров’яна
діарея, дегідратація, потребує в/в введення рідини
Нудота Вживає помірну
кількість їжі Кількість їжі значно зменшена Практично не
вживає їжу –
Блювота 1 раз на добу 2-5 разів на добу 6-10 разів на
добу 10 разів на добу
Мукозит/ стоматит Сверблячка, печія, еритема Еритема, виразки, прийом їжі вільний Виразки, важко приймати їжу, необхідна тільки рідка їжа Приймати їжу неможливо. Некроз слизової оболонки.
Креатинін >ВМН -1.5xВМН >1.5 -3 x ВМН >3 – 6 x ВМН  6 х ВМН
Протеїнурія 0.15 – 1.0 г/24 год >1.0 – 3.5 г/24год >3.5 г/24 год Нефротичний синдром
Гіперглікемія >ВМН – 8.9 ммоль/л >8.9 ммоль/л –
13.9 ммоль/л >13.9 ммоль/л – 27.8 ммоль/л >27.8 ммоль/л
Гіпоглікемія < НМН –
3.0 ммоль/л 3.0 ммоль/л – 2.2 ммоль/л 2.2 ммоль/л – 1.7 ммоль/л <1.7 ммоль/л
Гіпертермія 38 – 39С 39С-40С Більше 40С Більше 40С
2 Продовження додатка 2

Побічні
явища Ступінь
І Ступінь
ІІ Ступінь ІІІ Ступінь ІV
протягом ≤24 годин протягом >24 годин
Алергічні реакції Почервоніння або висип Медикаментозна лихоманка  38С Висипка
Почервоніння
Кропивниця
Задишка Медикаментозна лихоманка більше 38С Симптоматичний бронхоспазм з або без кропивниці Набряк
Гіпотонія Анафілактичний шок
Волосся Мінімальна втрата волосся Помірна гніздова алопеція Повна алопеція
Порушення серцевого ритму Середня Виражена Серйозна Погрожуюча життю
Гіпертензія Асимптоматична, транзиторна,
менше 24 годин >20 мм рт.ст.
(діастолічне) або

150/100 мм рт.ст. Періодичне або постійне більше 24 годин >20 мм рт.ст.
(діастолічне) або >150/100 мм рт.ст. Вимагає більше одного лікарського засобу або більш інтенсивна терапія, ніж раніше Погрожуюча життю
Периферичні невропатії Парестезії/ або зниження сухожильних рефлексів Важкі парестезії, помірна слабість Нестерпні парестезії, втрата рухових реакцій Параліч
Синдром лізису пухлини — — наявний загроза життю,
потрібна інтенсивна терапія
Фебрильна нейтропенія — — наявна загроза життю,
потрібна інтенсивна терапія
Екстравазація в місці введення — еритема із супутніми симптомами
(флебіт, біль, набряк) виразка або некроз тканин. Показане оперативне втручання стан загрожує життю, потрібна невідкладна терапія
Біль Слабкий Помірний Сильний Нестерпний, який потребує застосування наркотичних ЛЗ
НМН – нижня межа норми
ВМН – верхня межа норми

    Додаток 3

до уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний лімфоїдний лейкоз»

Замісна терапія імуноглобуліном

Показання:
Періодичні або важкі інфекції, незважаючи на профілактичний прийом антибіотиків, у пацієнтів з сироватковим імуноглобуліном IgG < 5 г/л (без урахування парапротеїну).
Доза і шляхи введення:
Імуноглобулін вводиться внутрішньовенно кожні 3 – 4 тижні з використанням початкової дози 0,4 г/кг або шляхом щотижневих підшкірних введень, до досягнення рівня 6 – 8 г/л.
Доза імуноглобуліну повинна бути скоригована відповідно до клінічної реакції і мінімального рівня після 3 дози.
Моніторинг:
Пацієнти повинні регулярно обстежуватись, особливо в перші 12 місяців лікування.
Звичайні аналізи крові повинні включати щорічну перевірку на гепатит В (HBsAg) та С (ПЛР на гепатит С).
Тривалість:
Лікування має бути припинене, якщо немає зниження частоти і тяжкості бактеріальних інфекцій після 1 року терапії. Якщо рішення про припинення імуноглобулін-замісної терапії прийняте, це має відбуватися протягом літніх місяців і має бути припинене до зими. Пацієнти повинні продовжувати профілактичний прийом антибактеріальних препаратів.

    Додаток 4

Лікування аутоімунних ускладнень у пацієнтів з хронічним лімфоїдним лейкозом

Аутоімунні ускладнення є поширеними при ХЛЛ і виникають у 10-20% пацієнтів. Діагноз аутоімунної гемолітичної анемії (АІГА) встановлюється при наявності ізольованого зниження гемоглобіну, що супроводжується позитивним ПАТ, підвищенням кількості ретикулоцитів, білірубіну і ЛДГ і зниженням сироваткового гаптоглобіну. Імунна тромбоцитопенія (ІТП) зустрічається рідше (2-5%) і може протікати разом з АІГА (синдром Еванса). Немає точного діагностичного тесту, але зниження кількості тромбоцитів без інших причин тромбоцитопенії є тривожним симптомом. Ізольована аплазія червоних кров’яних тілець зустрічається рідко, але не завжди діагностується, характеризується зниженням гемоглобіну, ретикулоцитопенією і негативним ПAT. Важливо виключити вірусні інфекції (вірус Епштейна-Барр, цитомегаловірус, парвовірус В19) при цьому захворюванні. Для всіх аутоімунних цитопеній зазвичай необхідна повна оцінка аспірації кісткового мозку та трепанобіопсія.
Фактори ризику розвитку AIГA включають:

позитивний тест ПAT;
пізня стадія захворювання (стадія С за Binet та Ш-IV за Rai);
високу кількість лімфоцитів;
літній вік;
чоловіча стать;
несприятливі прогностичні маркери (високий рівень B2M, немутований статус важких ланцюгів імуноглобуліну (IGHV), ZAP70+, CD38+).
Застосування хіміо-імунотерапії рекомендуються для пацієнтів, у яких ХЛЛ вимагає лікування і які мають позитивний ПAT або мали попередні імунні цитопенії, не пов’язані з лікуванням або після терапії із застосуванням алкілуючих препаратів/пуринових аналогів. Існує мало даних з приводу подальшого лікування пацієнтів, у кого імунні цитопенії розвинулись під час хіміо-імунотерапії. Варіанти зміни терапії включають перехід із схеми FCR на BR. 2 Продовження додатка 4

Алгоритм лікування АІГА та ІТП

3   4

Наявність аутоімунних цитопеній сама по собі не є показанням для лікування ХЛЛ, хоча вона може виникнути в процесі прогресування захворювання і може не проходити без лікування ХЛЛ. Тим не менш, захворювання на стаді] C, викликані недостатністю кісткового мозку, мають набагато гірший прогноз, ніж АІГА та/або ІТП, а успішне лікування імунної цитопенії часто переводить пацієнта з ХЛЛ до стадії А або В.
Для підтвердження діагнозу аутоімунної цитопенії зазвичай необхідно виконати аспірацію кісткового мозку.
Терапією першої лінії є преднізолон.
Лікування ХЛЛ може бути розпочато для контролю рецидивної або резистентної АІГА/ITП. Схеми ПХТ, що містять ритуксимаб, рекомендуються для пацієнтів, які не мають TP53 аномалій.
Якщо АІГА/ITП розвивається під час лікування ХЛЛ, цю ж схему слід використовувати знову з особливою обережністю і тільки якщо немає ефективної альтернативи.
При аутоімунній нейтропенії призначається гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ).
Додаток 5
до уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної ( исоко спеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний лімфоїдний лейкоз»

Терапія супроводу при лікуванні пацієнтів з хронічним лімфоїдним лейкозом

I. Ускладнення хіміотерапії, які виникають часто:

Анемія
Тромбоцитопенія
Інфекції при нейтропенії
Фебрильна нейтропенія
Мукозити
Диспепсичний синдром
Токсичні флебіти та екстравазація
Синдром лізису пухлин

1.Профілактика та лікування анемії у пацієнтів з ХЛЛ, що розвинулась внаслідок хіміотерапевтичного лікування

Обстеження пацієнтів з анемією повинно включати:
 Збір анамнезу життя (у тому числі, сімейний);
 З’ясування тривалості анемії, наявності кровотеч в попередній час (статева система, ШКТ) та донорства;
 Збір даних щодо дієти пацієнта, приймання лікарських засобів;
 Гемограму з визначенням цитологічних параметрів, лейкоцитарної формули, тромбоцитів;
 Коагулограму;
 Біохімічний аналіз крові з визначенням білірубіну, креатиніну, альбуміну, заліза сироватки, феритину, трансферину, цианокобаламіну та фолієвої кислоти;
 За необхідності проводиться аспірація чи трепанобіопсія кісткового мозку;
 Фізикальне обстеження з метою виявлення симптомів власне анемії та порушень діяльності серцевої та легеневої системи внаслідок гіпоксії. Лікування анемій.
Терапія еритропоетинами (ЕП) призначається пацієнтам з ХЛЛ при анемії, яка виникла внаслідок хіміотерапевтичного лікування та не зумовлена іншими чинниками при зниженні рівня гемоглобіну < 100 г/л. Онкологічні хворі в термінальній стадії не підлягають терапії еритропоетинами. При терапії еритропоетином найбільш ефективним є застосування по 40 тис. ОД щотижня підшкірно, при неефективності терапії через 4 тижні підвищити
Продовження додатку 5

дозу до 60 тис. ОД щотижня. Альтернативний режим застосування: 150 ОД/кг 3 рази на тиждень, при неефективності терапії через 4 тижні підвищити дозу до 300 ОД/кг 3 рази на тиждень. При застосуванні дарбепоетину початкова доза складає 6,75 мкг/кг один раз у три тижні або 2,25 мкг/кг один раз на тиждень. Корекція дози, тривалість терапії та відміна ЕП проводиться згідно з інструкцією для медичного застосування препарату.
Трансфузія еритроцитарної маси має бути ретельно обґрунтованою, проводиться пацієнтам з анемією для підтримання рівню гемоглобіну у межах вище 70-90 г/л. У пацієнтів із симптомами гіпоксії, гострою крововтратою з ознаками гемодинамічної нестабільності рівень гемоглобіну має бути у межах вище 80-100 г/л, а при гострих коронарних синдромах -більшим 100 г/л.
Терапія при абсолютному та функціональному дефіциті заліза – проводиться симптоматично згідно з відповідними медико-технологічними документами.
Якщо анемія спричинена мієлосупресивною дією протипухлинної терапії, може бути розглянута редукція ХТ в майбутньому.

Профілактика та лікування тромбоцитопенії у пацієнтів з ХЛЛ
Основним методом корекції тромбоцитопенії у пацієнтів з ХЛЛ є трансфузія донорського тромбоконцентрату. Абсолютним показанням для проведення трансфузії донорських тромбоцитів є рівень тромбоцитів у пацієнта <10×109/л (при гемобластозах – <20×109/л). Для проведення малих інвазивних втручань рівень тромбоцитів має бути вищим за 50×109/л, великих інвазивних втручань – вищим за 100×109/л. Наявність важких кровотеч або ризик виникнення фатальних кровотеч потребує досягнення рівня тромбоцитів >100×109/л.
За наявності геморагічного синдрому – трансфузія плазми свіжозамороженої.
Причини неефективності трансфузії тромбоцитів:
 підвищення температури тіла > 38,0ºC
 використання тромбоцитотоксичних медикаментів,
 спленомегалія та патологія печінки,
 інфекції
 геморагії
 ДВЗ–синдром
 тромботична мікроангіопатія,
 циркулюючі імунні комплекси.
Профілактика та лікування інфекції при нейтропенії у пацієнтів з ХЛЛ, що розвинулась внаслідок хіміотерапевтичного лікування
У пацієнтів, які отримують ХТ, ризик виникнення нейтропенії значно вищий, ніж у пацієнтів, які отримують інші види протипухлинного лікування (променева терапія, хірургічне втручання). З метою попередження контакту з екзогенними мікроорганізмами пацієнтів, у яких передбачається тривала нейтропенія, необхідно термічно обробляти їжу; пацієнтів ізолювати в окремі палати, а медичний персонал повинен працювати в масках, ліки краще вводити через постійний венозний катетер.
Медикаментозна профілактика інфекцій показана при кількості нейтрофілів < 0,1/мкл (< 0,1 × 109/л) або < 1,0/мкл, при очікуваній тривалості нейтропенії >7 днів, а також при поширеному ураженні слизових оболонок або шкіри, бронхообструктивному синдромі, інфекціях, пов’язаних з нейтропенією, в анамнезі та інших факторах ризику.
Бажано встановити “мікробіологічний профіль” пацієнта до початку ХТ (зробити бактеріологічні посіви з поверхні шкіри, слизових оболонок ротоглотки, носових ходів, піхви / препуціального мішка, прямої кишки). Пацієнтам групи високого ризику профілактично призначають протимікробні лікарські засоби:
• антибактеріальна профілактика щодо грам-негативних бактерій (призначається ципрофлоксацин 500 мг × 2 рази на добу);
• профілактика інфекції, викликаної грибами роду Candida, доцільна при інтенсивних та високодозових режимах ХТ, наявності мукозиту. Призначається флуконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, каспофунгін;
• профілактика інвазивного аспергильозу не рекомендована;
• противірусна профілактика проводиться при терапії флударабіном, бортезомібом, під час нейтропенії та ще 30 днів після ВДХТ (ацикловір, валцикловір для HSV, VZV та ганцикловір для CMV);
• профілактика інфекції Pneumocystis carinii доцільна при тривалій терапії глюкокортикоїдами (>20 мг/добу протягом 4 тижнів та більше).
Для попередження та боротьби з нейтропенією призначається Г-КСФ.
Лікування фебрильної нейтропенії у пацієнтів з ХЛЛ
Фебрильна нейтропенія (ФН) – одноразове підвищення температури тіла пацієнта > 38,3°С або тривала температура тіла 38,0°С більше 1 години при рівні абсолютної кількості нейтрофілів < 0,5/мкл або < 1,0/мкл у випадку, якщо очікується подальше їх зниження до < 0,5/мкл). Швидкість розвитку інфекції у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичної системи на тлі нейтропенії вимагає негайних лікувальних заходів. Лікування ФН у пацієнтів з ХЛЛ здійснюється згідно з відповідними медико-технологічними документами.
Діагностика, профілактика та лікування мукозитів як ускладнення хіміотерапії у пацієнтів з ХЛЛ
Стоматит – це запалення, інфекція або виразки в порожнині рота. Причинами розвитку стоматиту можуть бути проведена ХТ, променева терапія, неадекватна гігієна порожнини рота, недостатнє харчування, інфекція, деякі лікарські засоби. Основним клінічними проявами стоматиту є біль, утруднений прийом їжі та рідини, можлива зміна смаку, поява виразок, кровоточивості слизових оболонок.
Мукозит – синдром запалення слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, що веде до вторинного інфікування, больового синдрому, порушення слиновиділення, ентерального харчування та анорексії.
Найчастіше мукозити та стоматити виникають у пацієнтів, у яких внаслідок проведення ХТ розвивається нейтропенія.
Профілактика. Необхідно під час протипухлинного лікування щоденно дотримуватись гігієнічних правил догляду за ротовою порожниною. Для видалення зубного нальоту та підтримання вологості слизової оболонки рекомендується полоскання порожнини рота слабким розчином натрію гідрокарбонату (1/2 ч. ложки харчової соди на 1 склянку кип’яченої води), сольовим розчином (1 ч. ложка натрію хлориду на 1,0 л теплої води) або 0,12 % розчином хлоргексидину 2–3 рази на день, розчинами хлорофіліпту, гексетидину, після полоскання не вживати їжу та не пити впродовж 30 хв. Слід уникати полоскань, які містять алкоголь чи фенол. Їжа має бути механічно, хімічно та термічно щадною.
Лікування. При виявленні збудника мукозиту, стоматиту або перидонтиту лікування проводиться за загальними принципами терапії інфекцій. Якщо збудник не встановлено, рекомендовано полоскання розчином повідон-йоду. При кандидозі призначають флуконазол місцево впродовж 7–10 днів та 250 мг перорально 1 раз на день протягом 5 днів. Для симптоматичного зняття болю призначають полоскання ротової порожнини кожні 4 год. знеболюючими розчинами. При вираженому болю призначаються системні анальгетики, включаючи опіоїдні препарати.
Діагностика, профілактика та лікування диспепсичного синдрому як ускладнення хіміотерапії у пацієнтів з ХЛЛ
Нудота та блювання − це найчастіші прояви диспепсичного синдрому, якими супроводжується застосування ХТ.
Адекватна протиблювотна терапія обов’язково повинна проводиться профілактично та розпочинатися у перший день застосування ХТ.
При високо- та середньоеметогенній ХТ обов’язкове призначення комбінації дексаметазону з метоклопрамідом або з антагоністами серотонінових рецепторів (ондансетрон, тропісетрон).
Для попередження гострої та відстроченої нудоти і блювання при високо- або середньоеметогенній ХТ призначають апрепітант (у комбінації з іншими протиблювотними препаратами).
Для профілактики нудоти та блювання при низькоеметогенній ХТ призначають дексаметазон та/або метоклопрамід.
Закреп − проявляється тривалим утрудненням дефекації, нерегулярним випорожненням, що супроводжується дискомфортом або/та болем унизу черева. Якщо закреп був у пацієнта до початку ХТ, то хіміопрепарати можуть його посилити. Найбільший ризик розвитку закрепу є у літніх людей та пацієнтів, які мало вживають рослинну їжу з багатим вмістом клітковини.
Профілактика. Добова норма рідини повинна складати не менше 8 склянок (1600 мл) при відсутності протипоказань (набряки, гіпертонія). Необхідно обмежити вживання жирів, жирного м’яса, сиру та солодощів, вживати страви з нежирної яловичини, птиці, риби, овочів, а також продукти, що містять немелені зерна злаків (наприклад, «Геркулес»). Показані щоденні помірні фізичні навантаження.
Лікування. Симптоматично призначають проносні засоби: натрію пікосульфат, лактулоза, макрогол. Як ургентний засіб можуть бути призначені очисні клізми.
Діарея найчастіше виникає у вигляді цитотоксичного ентероколіту. Лікування здійснюється з урахуванням патогенезу діареї. Призначають препарати що пригнічують перистальтику кишечника (лоперамід). При больовому синдромі призначають анальгетики та спазмолітики (дротаверин, платифілін, метамізол натрію тощо). При діареї, яка триваєбільше 48 год., призначають октреотид.
При поєднанні діареї з лихоманкою призначають антибіотики та проводять інфузійну терапію з метою компенсації електролітних порушень та запобігання гіповолемії та гіповолемічного шоку. Показаннями для проведення оральної регідратації є початкові прояви діареї та помірне (І-ІІ ст.) зневоднення. Показання для проведення парентеральної регідратації − тяжкі форми зневоднення (ІІІ ст.) з ознаками гіповолемічного шоку, інфекційнотоксичний шок, поєднання ексикозу (будь-якого ступеня) з тяжкою інтоксикацією, олігурія або анурія, які не зникають після першого етапу регідратації, нестримне блювання та низька ефективність оральної регідратації впродовж 1 доби.
Дієтичне харчування має включати висококалорійну, механічно та хімічно щадну їжу з достатньою кількістю білків та вітамінів. Заборонено вживати соки або фрукти, що сприяють бродильним процесам (наприклад, виноград, персики, абрикоси, груші, сливи). При відсутності протипоказань рекомендуються кисломолочні продукти (кефір, ацидофілін тощо), соки з чорної смородини, брусниці, чорноплідної горобини та їжа, збагачена крохмалем (наприклад, банани, рис).
Діагностика, профілактика та лікування токсичних флебітів та екстравазації хіміопрепаратів як ускладнень хіміотерапії у пацієнтів з ХЛЛ
Токсичні флебіти та екстравазації (вихід поза межі кров’яного русла) хіміопрепаратів (ХП) є найбільш поширеними місцевими токсичними наслідками ХТ. Токсичний флебіт обумовлений дією препарату на стінку судини зсередини, екстравазація – дією ХП на оточуючі тканини при перфорації судини.
Фактори ризику розвитку токсичного флебіту та екстравазації ХП:
 пошкодження вени в анамнезі;
 застосування катетеру неадекватної довжини та діаметру відносно обраної вени;
 властивості застосованого ХП та його взаємодія з тканинами організму;  висока концентрація та доза ХП;
 порушення судинного тонусу, яке сприяє надмірній кровотечі та поширенню пошкодження;
 супутні хвороби, що впливають на судини (лімфедема, цукровий діабет, захворювання периферичних судин, синдром верхньої порожнистої вени, гіпертензія тощо);
 ампутація кінцівки, що обмежує венозний доступ;
 пізні ускладнення променевої терапії у вигляді індурації м’яких тканин;  одночасне введення конкурентних медикаментів;  порушення техніки введення ХП.
Екстравазація виникає під час в/венного введення ХП внаслідок його попадання з вени або катетера у оточуючі тканини. Наслідком екстравазації можуть бути ускладнення різного ступеня важкості від короткотривалих та легких (дискомфорт, гіперемія) до утворення везикул або ерозій, послаблення венозного відтоку. При несвоєчасно розпочатому лікуванні екстравазації у подальшому може знадобиться хірургічне лікування. Тривалі пошкодження вени сприяють розвитку стриктур суглобів, невропатії, деформації та втраті функції органу та може призвести навіть до загибелі пацієнта.
Ступінь ускладнень екстравазації залежить від класу ХП. Група А − це група низького ризику, включає нейтральні, запальні ХП та ірританти, які призводять до короткотривалих м’яких подразнюючих пошкоджень тканин, що зникають самостійно. Групи В та С (ексфоліанти та везиканти) відносяться до ХП високого ризику, екстравазації яких призводять до тяжчих наслідків, що супроводжуються серйозними пошкодженнями навколишніх тканин.
Клінічні ознаки екстравазації ХП з периферичної вени: біль різної інтенсивності, зазвичай пекучий, почервоніння, набряк, виникнення пухирців біля входу катетеру, пігментація шкіри; індурація, набряк, підтікання в місці встановлення катетеру; відсутність зворотного кровотоку через катетер; ригідність поршню шприца під час болюсного введення ХП; відсутність самостійного кровотоку під час проведення інфузії. Рання поява щільної індурації з/без ущільнення в місці введення ХП є ознакою вірогідної екстравазації. Інколи виразки з’являються через 1-2 тижні, коли відторгнення струпу оголює типову поверхню виразки, вкриту жовтуватим фібрином та оточену обідком персистуючої еритеми. Важливо відрізняти екстравазацію ХП від місцевої алергічної реакції, що найчастіше відбувається при введенні антрациклінів. Зазвичай, алергічна реакція має вигляд кропивниці або гіперемії за ходом або навколо пошкодженої вени. Вона не завжди супроводжується болем, набряком та втратою зворотного кровотоку і зникає, як правило, через 30-60 хв. після припинення введення ХП.
Клінічні ознаки екстравазації ХП з центральної вени: лихоманка, біль або дискомфорт у плечі та шиї, біль, печія та набряк грудної стінки, жорстокий біль в грудній клітині при диханні (токсичне пошкодження плеври), підтікання рідини з місця встановлення катетеру, некроз шкіри та розширення тіні межистіння при рентгенографії. Найсерйознішими ускладненнями є індурація та рубцювання навколо сухожилків, нервів та суглобів, вторинна інфекція та формування абсцесу, контрактура та ампутація кінцівки.
Ступінь ускладнень екстравазації залежить від класу ХП. Група А − це група низького ризику, включає нейтральні ХП, які призводять до короткотривалих м’яких подразнюючих пошкоджень тканин, що зникають самостійно. Групи В та С відносяться до ХП високого ризику, екстравазації яких призводять до тяжких наслідків, що супроводжуються серйозними пошкодженнями навколишніх тканин. Розподіл цитотоксичних лікарських засобів, які застосовуються для лікування пацієнтів з ХЛЛ, залежно від ефекту ушкоджуючої дії:
Група А –Циклофосфамід, Флударабін, Ритуксимаб, Бендамустин; Група В – Мітоксантрон; Група С – Вінкристин.
Профілактика токсичних флебітів та екстравазації ХП:
 Перед початком інфузії необхідно попередити пацієнта про можливі ускладнення ХТ та повідомити, на що слід звертати увагу і в яких випадках потрібно звертатися за медичною допомогою.
 Введення ХП має здійснюватися лише у закладах спеціалізованої допомоги досвідченим та кваліфікованим персоналом.
 Застосування того чи іншого виду катетерів (периферичний або центральний венний, артеріальний, імплантована інфузійна система венозного доступу − порт) повинно відповідати місцю їх встановлення.
 Обираючи судину для встановлення катетеру, слід уникати згинів та рухливих місць. Місце встановлення катетеру не повинно містити життєво важливих структур. Перевагу слід віддавати великій інтактній вені з задовільним кровотоком (оптимально – зона передпліччя).
 Інфузійний розчин ХП повинен готуватися відповідно до правил, зазначених в інструкції для застосування ХП.
 Швидкість інфузії обирається адекватно пропускній здатності вени, загальному об’єму інфузії, особливо при одночасному введенні кількох ХП, а також відповідно рекомендаціям зазначеним в інструкції для застосування ХП.
 Якщо венозний доступ на периферичній вені недостатній або незадовільний, слід розглянути можливість встановлення центрального венозного катетеру (ЦВК) або порту.
Лікування токсичного флебіту:
 Негайно зупинити введення ХП та зняти катетер;
 Оцінити місце пошкодження щодо наявності набряку, гіперемії, температури, пружності шкіри, суб’єктивних відчуттів та провести диференційну діагностику ускладнення з алергічною реакцією;
 Маркувати місце пошкодження кульковою ручкою як відправну точку для подальшого моніторингу;
 При необхідності – призначити антигістамінні лікарські засоби;
 Симптоматичне лікування місцевих проявів флебіту;
 Системно призначають антикоагулянти прямої дії,
 Симптоматичне лікування больового синдрому при відсутності протипоказань;
 Щоденний огляд місця пошкодження.
Тривалість лікування від 14 днів до 1-2 місяців.
Лікування екстравазації ХП з периферичного венозного катетеру:
 Негайно зупинити введення ХП;
 Оцінити місце пошкодження судини щодо наявності набряку, гіперемії, температури, пружності шкіри, суб’єктивних відчуттів, а саме болю, відсутності чутливості;
 Шприцем повільно видалити кров та залишкову рідину з місця екстравазації, не тиснучи на місце ураження та працюючи у захисних окулярах і гумових рукавичках;
 Видалити катетер та маркувати місце пошкодження кульковою ручкою як відправну точку для подальшого моніторингу;
 Накласти стерильну серветку на місце пошкодження;
 Привести кінцівку у підвищене положення;
 При наявності пухирів на кінцівці аспірувати їх вміст стерильною голкою;
 Місцево – холодний компрес, при екстравазації ХП алкалоїдів барвінку − теплий компрес;
 Антидот до екстравазованого ХП (за наявності);
 За необхідності – призначити знеболюючі та антигістамінні лікарські засоби;
 Щоденний огляд місця пошкодження
Лікування екстравазації ХП з центрального венозного катетеру (ЦВК):
 Негайно зупинити інфузію ХП;
 Оцінити площу пошкодження, об’єм та властивості екстравазованого ХП, місце пошкодження та необхідний обсяг медичної допомоги;
 Залишити (не видаляти) ЦВК на місці;
 Максимально аспірувати залишкову кількість ХП та кров через ЦВК (для зменшення площі пошкодження), працюючи у захисному обладнанні;
 Призначити антидот до екстравазованого ХП (за наявності);
 При необхідності – призначити знеболюючі та антигістамінні лікарські засоби;
 Обов’язково разом з анестезіологом вирішити питання щодо зміни венозного доступу;
 Щоденний огляд місця пошкодження;
 Симптоматичне лікування місцевих проявів;
 При екстравазації ХП групи А лікування розпочинається із застосування холоду (тепла – тільки для препаратів, що містять алкалоїди барвінку) по 20 хв. 4 р./день 3 дні, не допускаючи безпосереднього контакту зі шкірою; для ХП групи B за відсутності везикул – місцево аплікації диметилсульфоксиду (за наявності везикул диметилсульфоксид не застосовувати); для ХП групи С – п/шкірно навколо пошкодження ввести гіалуронідазу загальною дозою 128 ОД впродовж 14 днів.
Подальше лікування залежить від перебігу екстравазації. При ознаках інфікування зробити бактеріальний посів з рани та розпочати емпіричну протимікробну терапію. Протипоказано застосовувати вологі водні, спиртові та напівспиртові компреси, тиснучі пов’язки. Хірургічне лікування показано за наявності некрозу усієї товщі дерми з/без виразок та невгамовного болю.
Діагностика та лікування синдрому лізису пухлини у пацієнтів з ХЛЛ
Синдром лізису пухлини (СЛП) – сукупність метаболічних порушень, що розвиваються внаслідок швидкого розпаду пухлинних клітин та виходу їх метаболітів до плазми крові. Частіше СЛП виникають при великій пухлинній масі, може бути спонтанним або індукованим ХТ та променевою терапією.
Діагностика. До початку ХТ або променевої терапії, або при госпіталізації пацієнта з підозрою на спонтанний СЛП необхідно:
Зібрати анамнестичні дані щодо судом та порушень діурезу.
Визначити масу тіла пацієнта.
Визначити рівень К+, Na+, Ca++, Mg++, Cl−, фосфору, сечовини, креатинину, сечової кислоти в крові.
Визначити рН сечі та вміст кристалів в сечовому осаду. 5. Бажано визначення рН крові та стану буферних систем.
Будь-які патологічні зміни необхідно терміново корегувати до початку ХТ.
Лікування. Має бути призначення адекватна інфузійна терапія та забезпечено достатній діурез (100,0-250,0 мл/м2/год):
Інфузійна терапія в об’ємі 2000-3000 (до 5000) мл/м2/д. 5,0 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду у співвідношенні 1:1– 2:1. Калій у розчини на початку інфузії не додавати!
Підрахунок балансу рідини. Кількість сечі має дорівнювати введеній рідині перорально та в/венно мінус витрати через перспірацію тощо. Паралельно визначають масу тіла пацієнта двічі на добу для швидкого виявлення затримки рідини (приріст маси тіла).
При недостатньому сечовиділенні вводять фуросемід одноразово 1,0 мг/кг (до 10,0 мг/кг/день), при необхідності – 20,0 % розчин манітолу, допаміну 3,0-5,0 мкг/кг/хв. до отримання необхідного діурезу. При низькому значенні альбуміну вводять 10,0-20,0 % розчин альбуміну людини до ліквідації його дефіциту.
Якщо рН сечі < 6,5, проводиться в/венна інфузія натрію гідрокарбонату 60,0 ммоль/л інфузії (1,0 ммоль = 1,0 мл 7,5 % розчину). Щільність сечі має бути < 1010, а рН сечі слід утримувати в діапазоні 6,5-7,0, що підвищує розчинність сечової кислоти. Ці показники бажано вимірювати при кожному сечовиділенні, або принаймні кожні 3 години.
Для профілактики гіперурикемії призначається алопуринол 300 мг/м2/день у 3 прийоми та інфузійна терапія 3000 мл/м2/день. При виникненні гіперурикемії швидкість інфузії збільшити до 5000,0 мл/м2/день.
Гіперкаліємія. Якщо К+ < 6,0 ммоль/л, основним заходом є стимуляція діурезу. При К+ > 6 ммоль/л або є ознаки порушень на ЕКГ необхідно підготувати та перевести пацієнта до відділення гемодіалізу. В якості невідкладної терапії вводиться 5,0 % розчин глюкози + інсулін 0,3 Од/кг в/венно за 30-60 хв., що призводить до перерозподілу калію в організмі. При змінах на ЕКГ вводиться 10,0 % розчин кальцію глюконату 0,5-2,0 мл/кг + натрію гідрокарбонат 2,0 ммоль/кг в/венно дуже повільно. При К+ > 7 ммоль/л або ознаках порушень на ЕКГ терміново призначається гемодіаліз. За можливості рекомендується встановити трансвенозний водій серцевого ритму. Показання до призначення гемодіалізу:
 К+ > 7 ммоль/л або підвищення його рівня > 6 ммоль/л при достатній інфузійній терапії та прийомі діуретиків;
 фосфор > 0,1мг/мл (> 5,0 ммоль/л);
 виділення сечі < 50 мл/м2/год., що не корегується введенням сечогінних
(фуросемід 10 мг/кг/д.) та інфузійною терапією до 200,0 мл/м2/год.;  двостороння висока чи повна обструкція сечовивідних шляхів.
Гіпокальціємія є типовим проявом СЛП. Корекція потрібна, якщо рівень Ca++ < 0,4 ммоль/л або за наявності клінічних симптомів гіпокальціємії (судоми, позитивний симптом Трусо). Вводиться 10,0 % розчин кальцію глюконату 0,5-1,0 мг/кг в/венно дуже повільно. У зв’язку із ризиком виникнення брадикардії необхідний контроль частоти серцевих скорочень (ЧСС). Бажано підключення до монітору серцевої діяльності.
Гіпомагніємія. При рівні Mg++ < 0,5 ммоль/л рекомендовано введення 25,0 % розчину магнію сульфату 0,1-0,2 мл/кг/д. в/венно подовженою інфузією або додаючи розчин до основної інфузії.
Оліго- та анурія – кількість виділеної сечі < 50,0 мл/м2/год., що не корегується введенням сечогінних препаратів (фуросемід 10,0 мг/кг на добу) та інфузійною терапією до 200,0 мл/м2 на годину. При підозрі на анурію проводиться УЗД нирок для виключення обструкції сечовивідних шляхів, інфільтратів в нирках, а також визначення К+, Ca++, фосфору, сечової кислоти в сироватці крові та дослідження осаду сечі.
Подальше спостереження:
Огляд пацієнта проводиться декілька разів на добу. Оцінюється гемодинаміка, стан легень, наявність набряків та інше.
Баланс рідини підраховується кожні 6 годин, при цьому спостерігають за погодинним діурезом. Затримка сечі може бути орієнтовно визначена при позитивному балансі рідини > 200 мл/м2 за 6 годин (введена рідина “+”, виведена “−”). Проводиться стимуляція діурезу.
Визначення К+, Na+, Ca++, Mg++, Cl−, фосфору, сечовини, креатинину, сечової кислоти, альбуміну мінімум 1 раз на добу.

ІІ. Ускладнення хіміотерапії, які виникають рідко:

Гіперчутливість до препаратів
Шкірна токсичність
Панкреатити
Токсичні гепатити
Профілактика та лікування гіперчутливості до хіміопрепаратів Антинеопластичні засоби можуть спричиняти алергічні реакції. Найбільш типовими проявами є бронхоспазм, болі в грудній клітці, висипання на шкірі та гіпотензія. Премедикація дексаметазоном та антигістаміними лікарськими засобами призначається для профілактики алергічних реакцій. У випадку розвитку алергічних реакцій важкого ступеню необхідно негайно розпочати лікування згідно з відповідними медико-технологічними документами. У випадку реакцій легкого та середнього ступеню може бути достатньою тимчасова зупинка інфузії.
Профілактика та лікування шкірної токсичності
Розвиток шкірних реакцій можуть зумовити деякі ХП Лікування симптоматичне згідно з відповідними медико-технологічними документами.
Профілактика та лікування панкреатиту
Розвиток гострого панкреатиту можуть зумовити деякі ХП Лікування симптоматичне згідно з відповідними медико-технологічними документами.
Токсичні гепатити
Розвиток токсичного гепатиту можуть зумовити такі препарати як вінкристин. Під час проведення ХТ виконується лабораторний контроль печінкових проб, оскільки клінічні прояви токсичного гепатиту можуть бути відсутні. Лікування симптоматичне згідно з відповідними медикотехнологічними документами. ЗАТВЕРДЖЕНО Наказ Міністерства охорони здоров’я України 02.11.2015 № 711

ХРОНІЧНИЙ МІЄЛОЇДНИЙ ЛЕЙКОЗ

2015
ВСТУП

Сучасний розвиток медицини передбачає постійне удосконалення заходів щодо діагностики, лікування та профілактики захворювань з урахуванням вимог доказової медицини. Система стандартизації медичної допомоги орієнтована на розробку медико-технологічних документів, які допомагають лікарю ефективно діяти в конкретних клінічних ситуаціях, уникаючи неефективних та помилкових втручань.
Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги (УКПМД) «Хронічний мієлоїдний лейкоз» за своєю формою, структурою та методичними підходами щодо використання вимог доказової медицини створений відповідно до наказу Міністерства охорони здоров’я України від 28.09.2012 р. № 751 «Про створення та впровадження медикотехнологічних документів зі стандартизації медичної допомоги в системі Міністерства охорони здоров’я України», зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29.11.2012 р. за № 2001/22313.
УКПМД розроблений на основі клінічної настанови «Діагностика і лікування хронічного мієлоїдного лейкозу. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах». В УКПМД зосереджено увагу на основних етапах надання медичної допомоги пацієнтам з хронічним мієлоїдним лейкозом.
Використання такого підходу до лікування пацієнтів з хронічним мієлоїдним лейкозом рекомендується клінічними настановами:

European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia, 2013.
Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, 2012.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. Version 1.2014.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. Version 2.2014.
Перелік скорочень та визначень, що застосовані у протоколі
СТСАЕ загальні критерії оцінки побічних ефектів, Common Terminology Criteria for Adverse Events

ELN Європейська асоціація LeukemiaNet

ESMO Європейська асоціація медичної онкології, European society for medical oncology

FISH флуоресцентна гібридизація in situ, Fluorescence in-situ hybridization

HLA лейкоцитарні антигени людини, Human Leucocyte Antigens

NCCN Національна загальна онкологічна мережа США,
National Comprehensive Cancer Network

Ph+ філадельфійська хромосома

алоТСК алогенна трансплантація стовбурових клітин

БК бластна криза

ВБП виживаність без прогресування

ВМВ велика молекулярна відповідь

ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я

ВР відносний ризик

ВЦВ велика цитогенетична відповідь

ДЗХ диференційне забарвлення хромосом

ЕКГ електрокардіографія

ЗВ загальна виживаність

ІК інгібуюча концентрація

ІТК інгібітор тирозинкінази

ІФН-α інтерферон-альфа

МВ молекулярна відповідь

МО міжнародні одиниці

МШ міжнародна шкала

ПВ повна відповідь

ПГВ повна гематологічна відповідь

ПЦВ повна цитогенетична відповідь

ПЛР полімеразна ланцюгова реакція

РК-ПЛР кількісна ПЛР в реальному часі

Спеціальне протипухлинне лікування, (спеціальне
лікування)
в даному протоколі – лікування, яке направлене на пошкодження та/або знищення пухлини та передбачає застосування таких методів як хіміотерапія,
імунотерапія, хірургічні методи та їх комбінація

Спеціальні структурні підрозділи в даному протоколі – заклади охорони здоров’я або підрозділи закладів охорони здоров’я, в яких здійснюється спеціальне протипухлинне лікування пацієнтів з хронічним мієлоїдним лейкозом

ФА фаза акселерації

ФГДС фіброгастродуоденоскопія

І. Паспортна частина

1.1. Діагноз: Хронічний мієлоїдний лейкоз
1.2. Код МКХ-10: C92.1
1.3. Потенційні користувачі: лікарі загальної практики – сімейні лікарі, лікарі терапевти дільничні, лікарі, які працюють в закладах охорони здоров’я вторинної медичної допомоги, гематологи.
1.4. Мета: визначення комплексу заходів з раннього та своєчасного виявлення, діагностики та лікування хронічної мієлоїдної лейкемії, а також медичної допомоги після закінчення спеціального лікування пацієнтам старше 18 років.
1.5. Дата складання протоколу: вересень 2015 року.
1.6. Дата перегляду протоколу: вересень 2018 року.
1.7. Список та контактна інформація осіб, які брали участь у розробці протоколу

Гаврилюк
Андрій
Олександрович
заступник директора Медичного департаменту МОЗ
України, голова робочої групи;
Хобзей Микола Кузьмич директор Департаменту реформ та розвитку медичної допомоги МОЗ України, д.м.н., професор, голова робочої групи (до 19.05.2014);

Седаков Ігор Євгенович головний лікар Комунального клінічного лікувальнопрофілактичного закладу «Донецький обласний протипухлинний центр», д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Онкологія» (згідно з наказом МОЗ України від 10.12.2012 № 526-к), заступник голови робочої групи з клінічних питань;

Ліщишина Олена Михайлівна директор Департаменту стандартизації медичних послуг Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України», к.м.н, ст.н.с., заступник голови робочої групи з методології;

Боднарук Наталія начальник відділу організації акушерсько-гінекологічної
Миколаївна допомоги Управління медичної допомоги матерям і дітям Медичного департаменту МОЗ України;

Веселова Тетяна асистент кафедри сімейної медицини та амбулаторноВолодимирівна поліклінічної допомоги Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика;

Вільчевська завідувач відділення онкогематології для дітей Державної Катерина установи «Інститут невідкладної та відновної хірургії імені Вікторівна В.К. Гусака НАМН України», к.м.н.;

Горова Елла начальник відділу з питань якості надання медичної Володимирівна допомоги МОЗ України;

Демський Віталій головний спеціаліст сектору трансплантації та служби
Васильович крові Управління надання медичної допомоги дорослим Департаменту медичної допомоги МОЗ України;

Дягіль Ірина Сергіївна завідувач відділення радіаційної онкогематології та трансплантації стовбурових клітин Державної установи «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України», д.м.н., професор;

Клименко Сергій Вікторович завідувач відділу медичної генетики Державної установи «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України», професор кафедри внутрішньої медицини №1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, д.м.н., головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Гематологія» (згідно з наказом МОЗ України від 25.03.2015 № 83-к);

Крикливець
Любов
Григорівна доцент кафедри сімейної медицини Буковинського державного медичного університету, головний спеціаліст зі спеціальності «Загальна практика-сімейна медицина» Департаменту охорони здоров`я та цивільного захисту населення Чернівецької обласної державної адміністрації;

Кузнецова
Людмила
Нікіфорівна заступник Генерального директора з організаційнометодичної роботи Комунального клінічного лікувальнопрофілактичного закладу «Донецький обласний
протипухлинний центр»;

Матюха Лариса Федорівна завідувач кафедри сімейної медицини та амбулаторнополіклінічної допомоги Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Загальна практика – сімейна медицина» (згідно з наказом МОЗ України від 10.12.2012 № 526-к);

Масляк Звенислава
Володимирівна завідувач відділення гематології Державної установи «Інститут патології крові та трансфузійної медицини» НАМН України, асистент кафедри гематології та трансфузіології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, д.м.н.;

Новак Василь Леонідович директор Державної установи «Інститут патології крові та трансфузійної медицини» НАМН України, завідувач кафедри гематології та трансфузіології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Гематологія. Трансфузіологія» (згідно з наказом МОЗ України від
10.12.2012 № 526-к);

Парамонов
Віктор
Володимирович
головний лікар Комунального закладу «Черкаський обласний онкологічний диспансер»;

Семикоз Наталія
Григорівна
професор кафедри онкології, променевих методів діагностики та лікування ФІПО Донецького національного медичного університету імені М.Горького, д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Променева терапія» (згідно з наказом МОЗ України від 10.12.2012 № 526-к);

Сівкович
Світлана
Олексіївна головний науковий співробітник відділення захворювань системи крові Державної установи «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України», професор, д.м.н., головний позаштатний спеціаліст Департаменту охорони здоров’я виконавчого органу Київської міської ради зі спеціальності «Гематологія»;

Ткаченко
Михайло
Миколайович професор кафедри радіології та радіаційної медицини
Національного медичного університету імені
О.О. Богомольця, д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Радіологія Рентгенологія Ультразвукова діагностика» (згідно з наказом МОЗ України від 10.12.2012 № 526-к);

Ярошевський
Віктор
Степанович головний спеціаліст відділу екстреної медичної допомоги та медицини катастроф управління надзвичайної медицини Медичного департаменту МОЗ України.

Методичний супровід та інформаційне забезпечення

Горох Євгеній Леонідович начальник відділу якості медичної допомоги та інформаційних технологій Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України», к.т.н.;

Мельник Євгенія Олександрівна начальник відділу доказової медицини Державного підприємства «Державний експертний центр
МОЗ України»;

Рубцова Євгенія Ігорівна експерт відділу методичного забезпечення новітніх технологій в сфері охорони здоров’я Державного підприємства «Державний експертний центр
МОЗ України»;

Шилкіна Олена
Олександрівна
начальник відділу методичного забезпечення новітніх технологій в сфері охорони здоров’я Державного підприємства «Державний експертний центр
МОЗ України».
Адреса для листування:
Департамент стандартизації медичних послуг Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України», 03151, м. Київ, вул. Ушинського, 40. Електронна адреса: medstandards@dec.gov.ua.
Електронну версію документу можна завантажити на офіційному сайті Міністерства охорони здоров’я: http://www.moz.gov.ua та http://www.dec.gov.ua/mtd/

Рецензенти

Гайдукова Світлана Миколаївна професор кафедри гематології та трансфузіології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, д.м.н., професор;

Третяк Наталія Миколаївна завідувач відділення захворювань системи крові Державної установи «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України», д.м.н., професор.

1.8. Коротка епідеміологічна інформація
Захворюваність на хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) дорівнює від 1 до 2 на 100 тис. населення на рік та складає 15-20% від усіх випадків гемобластозів у дорослих. Спостерігається незначне превалювання нозології серед чоловіків у порівнянні з жінками – співвідношення випадків дорівнює 1,7 до 1,0. Натомість, не визначено істотної етнічної чи географічної схильності до розвитку ХМЛ. Середній вік маніфестації захворювання становить 60-65 років, хоча в країнах, в яких популяція молодша, медіана віку є меншою. Так, середній вік хворих в Україні, на момент встановлення діагнозу, складає 43 роки.
Згідно з уточненими даними Національного канцер-реєстру України у 2011 році в Україні зареєстровано 397 підтверджених випадків ХМЛ (176 – у чоловіків, 171 – у жінок). Показник захворюваності на ХМЛ склав 0,87 випадків на 100 000 населення, в тому числі 0,94 на 100 000 чоловічого населення, 0,81 на 100 тис. жіночого населення. На початок 2013 року з діагнозом ХМЛ на онкологічному обліку перебувало 1977 пацієнтів, а станом на 01.04.2015 року – 2401 пацієнт.

ІІ. Загальна частина

Даний уніфікований клінічний протокол розроблений на основі адаптованої клінічної настанови, заснованої на доказах, «Діагностика і лікування хронічного мієлоїдного лейкозу», в якій наведена найкраща практика вибору діагностики та медичної допомоги хворим на ХМЛ. Положення й обґрунтування уніфікованого клінічного протоколу, побудованого на доказах, спрямовані на створення єдиної комплексної та ефективної системи надання медичної допомоги пацієнтам із ХМЛ і охоплюють всі етапи. Заходи з раннього виявлення даного виду лейкозу дозволять суттєво поліпшити прогноз захворювання та зменшити витрати на медичну допомогу.
Діагноз ХМЛ в даний час ґрунтується на оцінці гематологічних показників у комбінації з морфологічним дослідженням кісткового мозку та обов’язковим підтвердженням наявності t(9;22)(q34;q11), так званої філадельфійської хромосоми, за допомогою цитогенетичного дослідження та BCR-ABL1 транскрипту, який визначається методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) зі зворотньою транскрипцією в зразках периферичної крові або кісткового мозку. Обстеження та специфічна терапія проводяться в закладах спеціалізованої допомоги або підрозділах закладів охорони здоров’я, в яких здійснюється спеціалізоване гематологічне лікування. У випадках прогресування захворювання, коли не показано продовження специфічного лікування, пацієнти потребують заходів з паліативної допомоги, яка включає в себе, як психологічну підтримку пацієнта з ХМЛ та його родичів, так і медикаментозне симптоматичне лікування.
Лікарі загальної практики – сімейні лікарі та дільничні терапевти відіграють ключову роль в організації раннього виявлення ХМЛ, сприянні виконанню рекомендацій спеціалістів щодо лікування лейкемічного процесу, а також цитогенетичного та молекулярного моніторування рівня відповіді на таргетну терапію інгібіторами тирозинкінази (ІТК), забезпеченні належної симптоматичної терапії та усіх заходів паліативної допомоги. Суттєву допомогу в їх роботі надають фельдшери та медсестри.

ІІІ. Основна частина

3.1. ДЛЯ ЗАКЛАДІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я, ЩО НАДАЮТЬ
ПЕРВИННУ МЕДИЧНУ ДОПОМОГУ

Первинна профілактика Обґрунтування
Відсутні дані щодо специфічної профілактики ХМЛ. Водночас, є дані щодо факторів ризику розвитку ХМЛ, які пов’язані з впливом іонізуючої радіації понад природний рівень, роботою з пестицидами, бензином.
Необхідні дії лікаря
Всіх осіб, які отримують медичну допомогу у лікаря загальної практики– сімейного лікаря/дільничного терапевта, скеровувати на профілактичний огляд стосовно онкологічної патології – онкопрофогляд 1 раз на рік.
Діагностика Положення протоколу
Пацієнти з лейкоцитозом та змінами в лейкоцитарній формулі – збільшенням кількості незрілих гранулоцитів, від метамієлоцитів до мієлобластів, із базофілією та/або еозинофілією, та/або тромбоцитозом в загальному аналізі крові, а також спленомегалією повинні бути направлені до спеціаліста – гематолога після виключення інфекційного процесу впродовж 7 днів.
Обґрунтування
Діагноз ХМЛ встановлюється у спеціальних структурних підрозділах на підставі комплексної оцінки гематологічних показників у комбінації з морфологічним дослідженням кісткового мозку та обов’язковим підтвердженням наявності t(9;22)(q34;q11), так званої філадельфійської хромосоми, за допомогою цитогенетичного дослідження та BCR-ABL1 транскрипту, який визначається методом ПЛР зі зворотною транскрипцією в зразках периферичної крові або кісткового мозку.
В закладах охорони здоров’я (ЗОЗ), що надають первинну медичну допомогу, ХМЛ може бути запідозрений на підставі оцінки клініко-гематологічних показників (лейкоцитоз та зміни в лейкоцитарній формулі – збільшенням кількості незрілих гранулоцитів, від метамієлоцитів до мієлобластів, із базофілією та/або еозинофілією, та/або тромбоцитоз) за результатами загального аналізу крові, проведеного з будь якого приводу. Крім того, у
пацієнта можуть бути наявні симптоми інтоксикації – В-симптоми (нездужання, нічна пітливість, субфебрильна/фебрильна температура тіла та втрата ваги), спленомегалія. Однак, наведена клінічна картина не є специфічною для ХМЛ, а зустрічається при більшості онкогематологіних та онкологічних нозологій.
Крім ХМЛ, при якому може спостерігатися лейкоцитоз із ознаками порушення диференціації, його причинами можуть бути інфекційні та імунні захворювання, які потрібно виключити перед направленням пацієнта з підозрою на ХМЛ до гематолога. Необхідні дії лікаря
2.1. Збір скарг та анамнестичних даних, в т.ч. спрямований на виявлення Всимптомів (див. розділ IV пп. 4.1.1).
2.2. Фізикальний огляд, спрямований на визначення розмірів печінки та селезінки.
2.3. Розгорнутий загальний аналіз крові з визначенням загального гемоглобіну, еритроцитів, рівня лейкоцитів, диференційованим визначенням їх кількості, тромбоцитів та ШОЕ.
2.4. Виключити інфекційний характер процесу.
2.5. Скерувати пацієнта зі стійкими змінами показників периферичної крові, зі збільшенням селезінки, за умови відсутності позитивної динаміки, впродовж 7 днів до закладу спеціалізованої допомоги за місцем реєстрації або іншого – за бажанням пацієнта (див. розділ 3.3).
Лікування Положення протоколу
Специфічне протипухлинне лікування пацієнтів із ХМЛ призначається у спеціальних структурних підрозділах. Обґрунтування
Доведено, що протипухлинне лікування ІТК сприяє досягненню тривалої ремісії та збільшенню тривалості життя пацієнтів із ХМЛ. Необхідні дії лікаря
3.1. Не призначати пацієнту фізіотерапевтичні процедури.
3.2. Під час обстеження та спеціального лікування сприяти виконанню пацієнтом всіх рекомендацій гематолога та інших спеціалістів, а також надавати інформацію хворому на основі даних адаптованої клінічної настанови «Діагностика і лікування хронічного мієлоїдного лейкозу у дорослих» та пам’ятки для пацієнта (додаток 1).
Подальше спостереження, включаючи диспансеризацію Положення протоколу
Пацієнти, які отримують специфічну терапію інгібіторами тирозинкінази (ІТК), інтерфероном-α (ІНФ-α) або гідроксисечовиною та/або після лікування БК або проведення алоТСК, перебувають на обліку у лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта, який веде необхідну медичну документацію та сприяє виконанню пацієнтами рекомендацій спеціалістів.
Пацієнт під час диспансерного спостереження своєчасно скеровується до гематолога для проведення моніторування рівня відповіді на специфічну терапію та її оцінки, йому надається симптоматичне лікування, направлене на корекцію патологічних симптомів з боку різних органів та систем, лікування інших захворювань і підтримку якості життя, при необхідності пацієнт скеровується в заклади, що надають вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу.
Пацієнту з неконтрольованим прогресуючим захворюванням надають паліативну медичну допомогу та симптоматичне лікування.
Обґрунтування
Існують докази, що раннє виявлення відсутності відповіді на специфічну терапію, прогресії лейкемічного процесу забезпечує своєчасну корекцію лікування та збільшує виживаність хворих на ХМЛ. Тому під час проведення специфічної терапії ХМЛ, після завершення протоколів лікування БК та після проведення алоТСК пацієнт потребує постійного нагляду лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта.
Деякі форми психотерапії приносять користь пацієнтам, хворим на онкогематологічні захворювання, оскільки мають позитивний вплив на якість життя пацієнта та, можливо, на загальне лікування ХМЛ.
Необхідні дії лікаря Обов’язкові
4.1. Забезпечити записи в Медичній карті амбулаторного хворого (форма
№ 025/о) та контроль дотримання плану диспансеризації (див. розділ ІІІ пп. 3.5).
4.2. Погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 025/о). 4.3. Вести Реєстраційну карту хворого на злоякісне новоутворення (форма № 30-6/о).
4.4. Взаємодіяти з обласним гематологом, щоквартально уточнювати списки пацієнтів, які перебувають на диспансерному обліку, обмінюватись медичною інформацією про стан пацієнтів.
4.5. Надавати інформацію пацієнтам, які отримують або отримували специфічну терапію, або особі, яка доглядає за пацієнтом, щодо можливих безпосередніх та віддалених побічних ефектів лікування, необхідності проведення періодичних обстежень у зв’язку з потребою в постійному молекулярному та цитогенетичному моніторуванні відповіді на специфічну терапію ІТК та визначення клінічної відповіді на терапію гідроксисечовиною або інтерфероном-α, високою небезпекою прогресії захворювання або виникнення іншої пухлини.
4.6. Надавати рекомендації щодо способу життя, режиму харчування та фізичних навантажень.
4.7. Збір скарг та анамнестичних даних, в т.ч. спрямований на виявлення Всимптомів (див. розділ IV пп. 4.1.1). Оцінка загального стану пацієнта з ХМЛ. Періодичний фізикальний огляд, спрямований на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження лейкемічним процесом. Бажані
Навчання навичок комунікації з пацієнтами, хворими на ХМЛ, особливостей діагностики та сучасної тактики лікування цього захворювання під час курсів підвищення кваліфікації на базі гематологічного стаціонару, розроблені на основі рекомендацій психологів.

3.2. ДЛЯ ЗАКЛАДІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я НЕГЕМАТОЛОГІЧНОГО ПРОФІЛЮ, ЩО НАДАЮТЬ ВТОРИННУ (СПЕЦІАЛІЗОВАНУ)
МЕДИЧНУ ДОПОМОГУ

Діагностика Положення протоколу
Пацієнт з підозрою на ХМЛ впродовж 7 днів скеровується до спеціального структурного підрозділу за місцем реєстрації або інший – за бажанням пацієнта (див. розділ 3.3). Обґрунтування
Діагноз ХМЛ встановлюється у спеціальному структурному підрозділі на підставі оцінки гематологічних показників у комбінації з морфологічним дослідженням кісткового мозку та обов’язковим підтвердженням наявності t(9;22)(q34;q11), так званої філадельфійської хромосоми, за допомогою цитогенетичного дослідження та/або BCR-ABL1 транскрипту, який визначається методом ПЛР зі зворотною транскрипцією в зразках периферичної крові або кісткового мозку.
Крім злоякісних новоутворень, зокрема ХМЛ, при яких може спостерігатися лейкоцитоз із ознаками порушення диференціації, його причинами можуть бути інфекційні та імунні захворювання, які потрібно виключити перед тим, як направити пацієнта з підозрою на ХМЛ до закладу спеціалізованої допомоги.
Необхідні дії лікаря Обов’язкові
2.1. Збір анамнестичних даних, в т.ч. спрямований на виявлення В-симптомів (див. розділ IV пп. 4.1.1).
2.2. Фізикальний огляд, спрямований на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження лейкемічним процесом. 2.3. Лабораторне дослідження крові:
2.3.1. Розгорнутий загальний аналіз крові з визначенням загального гемоглобіну, еритроцитів, рівня лейкоцитів, диференційованим визначенням їх кількості, тромбоцитів та ШОЕ;
2.3.2. Біохімічний аналіз крові: лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечовина, аланінтрансфераза, аспартаттрансфераза, рівень глюкози, лужна фосфатаза, калій, кальцій, натрій; 2.3.3. Обстеження на сифіліс, гепатити, ВІЛ (за згодою).
2.4. Інструментальні дослідження:
2.4.1. ЕКГ;
2.4.2. Рентгенографія органів грудної клітки в 2 проекціях;
2.4.3. УЗД черевної порожнини (печінки, селезінки), малого тазу (за показаннями);
2.4.4. ФГДС за наявності симптомів ураження шлунково-кишкового тракту.
2.5. Консультація інфекціоніста та ін. спеціалістів за показаннями.
2.6. При формуванні за результатами обстеження підозри на ХМЛ, виключення інфекційного характеру процесу, при відсутності позитивної динаміки – скерувати пацієнта впродовж 7 днів до спеціального структурного підрозділу за місцем реєстрації або іншого – за бажанням пацієнта (див. розділ 3.3).
Лікування Положення протоколу
Спеціальне протипухлинне лікування пацієнтів з ХМЛ призначають та корегують виключно у спеціальних структурних підрозділах. Необхідні дії лікаря
3.1. Не призначати пацієнтам фізіотерапевтичні процедури.
3.2. При зверненні пацієнта, який отримує спеціальне лікування ІТК, якому проведено терапію БК або алоТСК, сприяти виконанню ним рекомендацій гематолога щодо режиму моніторування відповіді на терапію ІТК та корекцію останньої, або інших спеціалістів, а також проводити огляд з метою виявлення безпосередніх або віддалених ускладнень спеціального лікування.
Подальше спостереження, включаючи диспансеризацію Положення протоколу
Пацієнт, який отримує специфічне лікування ІТК, перебуває на обліку у гематолога, який веде необхідну медичну документацію та сприяє виконанню пацієнтом всіх рекомендацій спеціалістів.
Пацієнт із ХМЛ під час диспансерного спостереження скеровується до гематолога для проведення моніторування рівня відповіді на специфічну терапію ІТК, йому надається симптоматичне лікування, направлене на корекцію патологічних симптомів з боку органів і систем, лікування інших захворювань і підтримку якості життя, направлення у заклади, що надають вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу.
Пацієнту з неконтрольованим прогресуючим захворюванням надається адекватна паліативна медична допомога та симптоматичне лікування.
Обґрунтування
Існують докази, що своєчасне виявлення невдачі на терапії ІТК, прогресії клонального мієлопроліферативного процесу збільшує виживаність, тому пацієнт з ХМЛ потребує постійного нагляду гематолога.
Деякі форми психотерапії приносять користь пацієнтам з гематологічними захворюваннями, оскільки мають позитивний вплив на якість життя пацієнта та, можливо, на загальне лікування ХМЛ.
Дослідження показали, що підвищення фізичної активності сприяє більш тривалій загальній виживаності.
Необхідні дії лікаря – гематолога Обов’язкові
4.1. Ведення Реєстраційної карти хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-6/о).
4.2. Організація надання медичної допомоги пацієнтам, які перебувають на специфічній терапії ХМЛ, або після проведення терапії БК та алоТСК.

Бажані
При зверненні лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта за консультацією, при самостійному зверненні пацієнта або особи, яка доглядає за пацієнтом, – надавати інформацію щодо можливих безпосередніх та віддалених побічних ефектів лікування, необхідності проведення періодичних обстежень та моніторування відповіді на специфічну терапію ІТК у зв’язку з високим ризиком відсутності відповіді на останню, виникнення прогресії лейкемічного процесу або іншої пухлини.

Мінімальний перелік обстежень, результати яких додаються до направлення пацієнта з підозрою на ХМЛ до закладу спеціалізованої допомоги:

Клінічний аналіз крові (загальний) із визначенням рівня тромбоцитів та
ШОЕ;
Біохімічний аналіз крові;
Висновок спеціаліста з інфекційних захворювань (за показаннями);
Висновок рентгенолога, рентгензнімки органів грудної клітки в 2 проекціях додаються обов’язково;
Висновок УЗД дослідження (розміри печінки та селезінки), УЗД-знімки додаються обов’язково.

3.3. ДЛЯ ЗАКЛАДІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я, ЩО НАДАЮТЬ СПЕЦІАЛІЗОВАНУ ГЕМАТОЛОГІЧНУ, ТРЕТИННУ
(ВИСОКОСПЕЦІАЛІЗОВАНУ) МЕДИЧНУ ДОПОМОГУ (ЗАКЛАДИ СПЕЦІАЛІЗОВАНОЇ ДОПОМОГИ)

Діагностика Положення протоколу
Діагностика ХМЛ полягає у підтвердженні наявності злоякісного новоутворення, яке походить із мієлоїдної тканини з t(9;22)(q34;q11), так званою філадельфійською хромосомою, яку визначають за допомогою цитогенетичного дослідження та/або BCR-ABL1 транскриптом, який виявлено методом полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскрипцією в зразках периферичної крові або кісткового мозку.
Після верифікації діагнозу обов’язковим є визначення фази ХМЛ.
Перед початком лікування необхідно проаналізувати прогностичні фактори та визначити групу ризику, до якої відноситься пацієнт, з метою оцінки його ймовірної відповіді на специфічну терапію ІТК та вибору стратегії ведення пацієнта (див. розділ IV пп. 4.1.3). Необхідно обстежити пацієнта з метою оцінки протипоказань до проведення специфічної терапії.
Обґрунтування
Пацієнти можуть звернутися з лейкоцитозом, симптомами інтоксикації, такими як нездужання, нічна пітливість, субфебрильна/фебрильна температура тіла та втрата ваги та/або з наявністю спленомегалії.
Під час проведення клінічної оцінки повинна бути визначена фаза ХМЛ та визначена група ризику пацієнта за шкалою Sokal, Euro або EUTOS, що дозволить обрати адекватну стратегію ведення пацієнта.
Аспірація кісткового мозку є обов’язковою не тільки для морфологічного дослідження, визначення фази ХМЛ а й також для каріотипування, молекулярно-генетичного дослідження на етапі верифікації діагнозу. Крім того, каріотипування за допомогою диференційного забарвлення хромосом (ДЗХ) метафазних клітин кісткового мозку передбачено при визначенні відповіді на терапію та моніторуванні останньої. Каріотипування метафаз може виявити додаткові клональні хромосомні аномалії у Ph+ клітинах (КХА/Ph+) під час проведення специфічної терапії, які є однією з ознак акселерації лейкемії та одним із маркерів невдачі ІТК. Флуоресцентна гібридизація in situ (FISH) інтерфазних ядер клітин крові може замінити ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку виключно для оцінки повної цитогенетичної відповіді (ПЦВ) або у разі неможливості отримання аспірату кісткового мозку та, відповідно, проведення ДЗХ його метафазних клітин. У разі Ph негативності FISH використовують для визначення варіантних кріптичних транслокацій. Ідентифікація BCR-ABL1 транскрипта методом ПЛР зі зворотною транскрипцією (якісне визначення) в зразках периферичної крові (можливо використовувати зразки кісткового мозку) є незамінною складовою для верифікації ХМЛ та дозволяє підтвердити діагноз, зокрема у тих випадках, коли під час цитогенетичного дослідження не було виявлено t(9;22)(q34;q11). Кількісний аналіз транскриптів BCR-ABL1 в реальному часі є обов’язковим методом визначення молекулярної відповіді на терапію ІТК та її корекції. Ідентифікацію точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 використовують виключно у разі відсутності відповіді (невдачі) на терапію ІТК, або розвитку рецидиву ХМЛ. Рекомендовано проведення типування потенційних кандидатів (див. розділ 3.3 пп. 1.9) для проведення алоТСК за системою HLA та їх сиблінгів, а за умови відсутності останніх або їх несумісності – пошук HLA-сумісного неспорідненого донора. За умови верифікації лейкемії у фазі БК обов’язковим, окрім вище наведених методів дослідження, є застосування лабораторних та інструментальних досліджень, які містяться в робочій панелі діагностування та ведення гострих лейкозів (див. розділ 3.3 пп. 1.7.1-1.7.8).
Тест на вагітність необхідний для уникнення тератогенного впливу спеціального лікування на плід, якщо пацієнтка на ХМЛ є особою фертильного віку.
Необхідні дії лікаря Обов’язкові
1.1. Збір анамнестичних даних, в т.ч. виявлення В-симптомів (див. розділ IV пп. 4.1.1).
1.2. Фізикальне обстеження, спрямоване на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження лейкемічним процесом.
1.3. Для жінок фертильного віку – тест на вагітність, при позитивному результаті обговорити можливості подальшого зберігання вагітності. 1.4. Оцінка загального стану пацієнта за допомогою шкали Карновського та ECOG (див. розділ IV пп. 4.1.4).
1.5. Верифікація діагнозу.
1.5.1. Морфологічне дослідження зразків периферійної крові з підрахунком рівня лейкоцитів, диференційованим визначенням їх кількості, та рівня тромбоцитів; визначення в загальному аналізі крові кількості гемоглобіну та еритроцитів, а також ШОЕ.
1.5.2. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу. Якщо матеріал неналежної якості – повторне отримання аспірату кісткового мозку або проведення трепанобіопсії кісткового мозку 1.5.3. Каріотипування за допомогою ДЗХ метафазних (аналіз принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.
1.5.4. Ідентифікація BCR-ABL1 транскрипта методом ПЛР зі зворотною транскрипцією (якісне визначення) в зразках периферичної крові (можливо використовувати зразки кісткового мозку) є незамінною складовою для верифікації ХМЛ .
1.5.5. Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (аналіз принаймні 200 ядер) клітин крові проводиться у разі Ph негативності для визначення варіантних кріптичних транслокацій, або у разі неможливості отримання метафазних пластинок клітин кісткового мозку для проведення ДЗХ.
1.6. З метою уточнення стадії злоякісного новоутворення та обґрунтування плану лікування пацієнта, зміни лінії терапії ІТК та визначення тактики ведення (визначення кандидатів до алоТСК):
1.6.1. Фізикальне обстеження, спрямоване на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження лейкемічним процесом (окрім селезінки).
1.6.2. Лабораторні дослідження:
а) Загальний аналіз крові із визначенням рівня лейкоцитів, їх кількості рівня тромбоцитів; еритроцитів, гемоглобіну, ШОЕ.
б) Біохімічний аналіз крові (лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечовина, аланінтрасфераза, аспартаттрансфераза, глюкоза, лужна фосфатаза, сечова кислота, натрій, кальцій, калій). в) Коагулограма.
г) Обстеження на сифіліс, ВІЛ (за згодою).
д) Обстеження на гепатит В, С, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста. е) Загальний аналіз сечі.
ж) Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCR-ABL1 повинна проводитися кожні 6 місяців до досягнення великої молекулярної відповіді (BCR-ABL<0,1%), потім кожні 6 місяців терапії ІТК. Кількісна ПЛР у реальному часі кожні 3 місяці на терапії ІТК є бажаною, але не обов’язковою. Обов’язковим є інтервал моніторування відповіді на терапію ІТК кожні 6 місяців.
з) Диференційне забарвлення хромосом метафаз клітини кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 метафаз) повинне бути виконане на 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК, поки не буде досягнута повна цитологічна відповідь, потім кожні 12 місяців. Цитогенетичне дослідження ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку на 3 місяці моніторування рівня відповіді на терапію є бажаним, але не обов’язковим. Обов’язковим є цитогенетичне дослідження методом ДЗХ кожні 6 місяців до досягнення повної цитогенетичної відповіді, потім кожні 12 місяців.
Як тільки досягається повна цитогенетична відповідь, може бути використаний метод FISH на клітинах крові для моніторування відповіді на терапію ІТК. Якщо може бути забезпечений адекватний молекулярний моніторинг за допомогою кількісної ПЛР у реальному часі, можливо обійтися без цитогенетичних тестів (йдеться про ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку та FISH на клітинах крові).
і) Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді (застереження, невдачі, прогресії) на 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК або в будь який інший період, коли визначена відсутність відповіді на терапії, ФА або БК. Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді на 3 місяці терапії ІТК є бажаним, але не обов’язковим.
1.6.3. Інструментальні дослідження:
а) ультразвукове дослідження черевної порожнини (з визначенням розмірів селезінки та печінки) та заочеревинного простору, малого тазу
– за показаннями;
б) електрокардіографія.
1.6.4. Визначення прогностичного індексу ризику пацієнтів із ХМЛ за шкалою Sokal, Euro або EUTOS (наведені в розділі IV пп. 4.1.3).
1.7. При підозрі трансформації ХМЛ в гострий лейкоз (фаза БК) додатково проводиться:
1.7.1. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.
1.7.2. Диференційне забарвлення хромосом метафаз (з аналізом принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку (бажано).
1.7.3. Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (з аналізом принаймні 200 ядер) кісткового мозку з пробами на діагностично значущі транслокації, які характерні для гострого мієлоїдного та лімфоїдного лейкозу (бажано).
1.7.4. Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку.
1.7.5. Комп’ютерна томографія шиї, органів грудної клітки, черевної порожнини, заочеревинного простору, малого тазу з внутрішньовенним введенням контрасту за наявності екстрамедулярних вогнищ або/та за показаннями.
1.7.6. Хірургічна біопсія, за наявності екстрамедулярного вогнища гемопоезу (окрім печінки та селезінки), з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики. Перелік оперативних втручань, які застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла або органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако-, медіастіно-, лапароскопія з прицільною біопсією.
1.7.7. Люмбальна пункція – за лімфоїдного типу БК та у випадку наявності неврологічної симптоматики, та/або лейкоцитозу понад 100 тис/мкл – за мієлоїдного типу БК.
1.7.8. Ехокардіографія з визначенням систолічної функції серця. Бажані
1.8. Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCRABL1 бажано проводити кожні 3 місяці впродовж терапії ІТК.
1.9. Типування потенційних кандидатів на проведення алоТСК за системою HLA та їх сиблінгів; при їх відсутності або несумісності – пошук HLAсумісного неродинного донора.
Потенційними кандидатами на проведення алоТСК є:
– пацієнти в ХФ групи високого ризику за шкалою Sokal або Euro, або EUTOS;
– пацієнти з додатковими КХА/Ph+;
– пацієнти із T315I мутацією кіназного домену BCR-ABL1;
– пацієнти із відсутністю відповіді (застереження, невдачі, прогресії (рецидиву)) на іматиніб або нілотиніб в якості першої лінії терапії. – неліковані пацієнти, яким лейкемію діагностовано в ФА або БК.
Госпіталізація Положення протоколу
До спеціального структурного підрозділу пацієнт з підозрою на ХМЛ скеровується лікарем загальної практики – сімейним лікарем/дільничним терапевтом, гематологом, іншим лікарем-спеціалістом.
Обґрунтування
Запідозрений діагноз ХМЛ потребує проведення інвазивних діагностичних процедур, спеціального лікування при відсутності протипоказань та моніторингу відповіді на специфічну терапію.
Необхідні дії лікаря Обов’язкові
Ознайомити пацієнта з переліком можливих діагностичних процедур, очікуваними ризиками, отримати перед госпіталізацією до стаціонару та погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на проведення
діагностики, лікування та на проведення операції і знеболення (форма № 0036/о), погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 003/о).
Лікування Положення протоколу
Спеціальне лікування ХМЛ полягає в застосуванні хіміо-, імунотерапії в різних комбінаціях залежно від стану пацієнта, фази лейкемічного процесу, певних властивостей клону. АлоТСК залишатиметься важливою для лікування пацієнтів, які не реагують на довгострокову терапію ІТК. Обґрунтування
Вибір лікування ХМЛ визначається фазою захворювання, загальним станом пацієнта, додатковими даними, які характеризують певні властивості клону, зокрема точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1, що є одними з факторів, які враховується під час вибору ІТК за умови невдачі таргетної терапії, як першої так і наступних ліній.
Під час визначення, чи є пацієнт хворий на ХМЛ потенційним кандидатом для проведення алоТГСК, береться до уваги група ризику, яку визначають за шкалою Sokal або Euro, або EUTOS, до якої він відноситься та наявність додаткових КХА/Ph+. Хоча, алоТСК залишатиметься важливою для лікування пацієнтів, які не реагують на довгострокову терапію ІТК (див. розділ IV пп. 4.2.4).
Оцінка ефективності терапії ХМЛ має бути заснована на визначенні рівня гематологічної, молекулярної та цитогенетичної відповіді. Необхідні дії лікаря
3.1. Призначити спеціальне лікування та обстеження в процесі лікування.
3.2. Моніторинг ефективності терапії ІТК за допомогою визначення рівня клінічної, молекулярної та цитогенетичної відповіді:
а) Проведення розгорнутого загального аналізу крові один раз на 15 днів до досягнення повної гематологічної ремісії, у подальшому кожні 3 місяці.
б) Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCR-ABL1 за міжнародною шкалою бажано проводити кожні 6 місяців до досягнення великої молекулярної відповіді, потім кожні 6 місяців терапії ІТК. Кількісна ПЛР у реальному часі кожні 3 місяці є бажаною, але не обов’язковою, обов’язковим є інтервал моніторування відповіді на терапію ІТК кожні 6 місяців.
в) Диференційне забарвлення хромосом метафазних клітини кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 клітин) повинне бути виконане на 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК, поки не буде досягнута повна цитогенетична відповідь, потім кожні 12 місяців. Цитогенетичне дослідження ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку на 3 місяці моніторування рівня відповіді на терапію є бажаним, але не обов’язковим. Обов’язковим є цитогенетичне дослідження методом ДЗХ кожні 6 місяців до досягнення повної цитогенетичної відповіді, потім кожні 12 місяців. Як тільки досягається повна цитогенетична відповідь, може бути використаний метод FISH на клітинах крові. Якщо забезпечено адекватний молекулярний моніторинг, можливо не проводити цитогенетичні тести.
3.3. Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді (застереження, невдачі, прогресії (рецидив)) на 3, 6 і 12 місяць терапії, або в будь який інший період, коли визначена відсутність відповіді на терапії, ФА або БК. Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді на 3 місяці є бажаним, але не обов’язковим.
3.4. Виявлення побічних ефектів спеціального протипухлинного лікування, симптоматичне лікування, лікування супутньої патології згідно з відповідними медико-технологічними документами.
Бажані
Типування пацієнтів за системою HLA та їх сиблінгів, за умови відсутності останніх або несумісності пошук HLA-сумісного неспорідненого донора, якщо є покази для проведення алоТСК та за умови, що типування не проводилось раніше. Перелік кандидатів для проведення алоТСК (див. розділ 3.3 пп. 1.9).
Виписка з рекомендаціями після госпіталізації Положення протоколу
При виписуванні зі стаціонару пацієнту надається виписка з медичної карти стаціонарного хворого встановленої форми, яка містить інформацію про отримане лікування, особливості перебігу захворювання, рекомендації щодо подальшого лікування та спостереження. Обґрунтування
Виписка пацієнта планується відповідно до критеріїв:
Завершення запланованого об’єму терапії;
Відсутність ускладнень терапії, що потребують лікування в стаціонарі; 3. Неможливість продовження спеціальної терапії у зв’язку з розвитком протипоказань.
Необхідні дії лікаря Обов’язкові
4.1. Оформити Виписку із медичної карти амбулаторного (стаціонарного) хворого (форма № 027/о).
4.2. Надати пацієнтам, які отримують терапію ІТК, ІНФ-α, гідроксисечовиною та/або перенесли лікування БК та аллоТСК, інформацію про можливі безпосередні та віддалені побічні ефекти лікування (див. розділ IV пп. 2.1 та додаток 1), необхідність моніторування відповіді на терапію, яку здійснюють за допомогою загально-клінічного, цитогенетичного, молекулярно-генетичного дослідження, а також періодичне проведення інших досліджень відповідно до плану диспансеризації.
4.3. Надати рекомендації щодо способу життя, режиму харчування та фізичних навантажень.
Диспансерне спостереження Положення протоколу
В зв’язку з високою небезпекою виникнення невдачі на терапію ІТК, прогресії клонального мієлопроліферативного процесу, а саме розвитку ФА, БК, та іншої пухлини пацієнти з ХМЛ підлягають диспансеризації з плановими оглядами в закладі спеціалізованої допомоги, в якому отримували лікування, або за місцем реєстрації.
Пацієнти з ХМЛ підлягають диспансерному спостереженню довічно. Обґрунтування
Обстеження відповідно до плану диспансеризації сприяє ранньому виявленню невдачі на терапії ІТК, прогресії клонального мієлопроліферативного процесу, а саме розвитку ФА, БК та/або іншої пухлини.
Необхідні дії лікаря Обов’язкові
Забезпечити ведення Реєстраційної карти хворого на злоякісне новоутворення (форма №030-6/о) та відображення в ній заходів із диспансеризації.
План диспансеризації
Обстеження, які виконуються до досягнення ПГВ. Проведення розгорнутого загального аналізу крові через кожні 15 днів до досягнення повної гематологічної ремісії, у подальшому кожні 3 місяці;
Обстеження, які виконуються до досягнення ПЦВ. Цитогенетичні дослідження методом ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 клітин) кожні 3 місяці є бажаним, обов’язковим є цитогенетичне дослідження методом ДЗХ кожні 6 місяців до досягнення повної цитогенетичної відповіді, потім кожні 12 місяців. Диференційне забарвлення хромосом може бути замінене на FISH клітин крові тільки тоді, коли була досягнута повна цитогенетична відповідь. Якщо може бути забезпечений адекватний молекулярний моніторинг за допомогою кількісної ПЛР у реальному часі, можливо обійтися без цитогенетичних тестів (ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку та FISH на клітинах крові).
Обстеження, які виконуються до досягнення ВМВ. Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня транскриптів BCR-ABL1 за міжнародною шкалою повинна проводитися кожні 6 місяців до досягнення великої молекулярної відповіді, потім кожні 6 місяців терапії ІТК. Кількісна ПЛР у реальному часі кожні 3 місяці є бажаною, але не обов’язковою, обов’язковим є інтервал моніторування відповіді на терапію ІТК кожні 6 місяців.
Обстеження, які виконуються у разі відсутності відповіді. Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді (застереження, невдачі, прогресії (рецидиву)) на 3, 6 і 12 місяць терапії. Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді на 3-му місяці є бажаним, але не обов’язковим.
Опитування, в т.ч. спрямоване на виявлення В-симптомів та фізикальне обстеження, спрямоване на виявлення розмірів печінки, селезінки, збільшених периферичних лімфатичних вузлів, виявлення екстрамедулярних вогнищ ураження лейкемічним процесом.
Лабораторні дослідження біохімічних показників кожні 3 місяці (лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечовина, аланінтрансфераза, аспартаттранфераза, рівень глюкози, лужна фосфатаза, калію, кальцію, натрію); 7. Один раз на 6 місяців:
7.1. УЗД черевної порожнини та заочеревинного простору, малого тазу – за показаннями;
7.2. Електрокардіографія/Ехокардіографія;
Один раз на 12 місяців рентгенографія органів грудної клітки в 2-х проекціях.
При появі ознак прогресії захворювання, появу іншої пухлини – див.
п. 2 Діагностика розділу 3.3.
ІV. Опис етапів медичної допомоги

4.1. Загальний алгоритм діагностики та диференційної діагностики
(Eastern Cooperative Oncology Group, 2012)

Дослідження На момент верифікації Оцінка відповіді Моніторування отриманої відповіді
Проведення розгорнутого загального аналізу крові так Один раз на 15 днів до
досягнення ПГВ З моменту досягнення ПГВ кожні 3 місяці
Аспірація кісткового мозку з
цитоморфологічним дослідженням так ні ні
Диференційне забарвлення хромосом метафазних клітин кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 клітин)
так На 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК, поки не буде
досягнута
ПЦВ Із моменту визначення ПЦВ кожні 12 місяців
FISH на клітинах крові ні ні Як тільки досягається ПЦВ, може бути використаний метод для моніторування відповіді на терапію, за відсутності
можливості молекулярного моніторування
Ідентифікація BCRABL1 транскрипта методом ПЛР зі зворотною
транскрипцією (якісне визначення) в зразках периферійної крові так ні ні
Кількісна РК-ПЛР для визначення рівня транскриптів BCRABL1 за міжнародною шкалою ні Кожні 6* місяців терапії ІТК до
досягнення
ВМВ Як тільки досягнуто ВМВ кожні 6* місяців терапії
ІТК
Визначення точкових За умови ні За умови застереження,
мутацій кіназного
домену BCR-ABL1
верифікації
діагнозу в ФА або БК невдачі, прогресії (рецидиву), які визначають на 3, 6 і 12 місяць терапії ІТК, або в будь який інший період, коли визначена відсутність відповіді на терапії, ФА або БК
*Проведення кількісної ПЛР в реальному часі кожні 3 місяці, бажане, але не обов’язкове. Обов’язковим є проведення кількісної ПЛР не рідше ніж кожні 6 місяців. Цитогенетичне дослідження ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку на 3 місяці моніторування рівня відповіді на терапію також є бажаним, але не обов’язковим. Обов’язковим є цитогенетичне дослідження методом ДЗХ кожні 6 місців до досягнення повної цитогенетичної відповіді, потім кожні 12 місяців. Визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1 у разі відсутності відповіді на 3 місяці є бажаним, але не обов’язковим.

4.1.1. Симптоми, з якими необхідно скерувати пацієнта до спеціаліста гематолога

• Лейкоцитоз зі змінами в лейкоцитарній формулі – збільшення кількості незрілих гранулоцитів, від метамієлоцитів до мієлобластів, із базофілією та/або еозинофілією, та/або тромбоцитоз у загальному аналізі крові.
• Збільшення селезінки (спленомегалія).
СИМПТОМИ ІНТОКСИКАЦІЇ (В-симптоми):
• Нічне профузне спітніння впродовж 1-го місяця без ознак інфекції.
• Значна втома.
• Температура тіла вище 380 С не менш ніж 2 тижні без ознак інфекції.
• Втрата ваги більше, ніж 10 % маси тіла за останні 6 місяців.

4.1.2. Список критеріїв для визначення хронічної фази, фази акселерації та бластної кризи відповідно до рекомендацій ELN і ВООЗ.

Фази Критерії
Хронічна фаза Відсутність критеріїв для встановлення ФА або БК
Фаза акселерації
Критерії ELN – Бласти в крові або кістковому мозку 15-29 %, або бласти та промієлоцити в крові, або кістковому мозку, більше ніж 30 %, з бластами < 30 %

Базофіли в крові ≥ 20 %
Стійка тромбоцитопенія (<100 х 109 /л), що не є наслідком терапії
Клональні хромосомні аномалії в Ph+ клітинах (КХА/Ph+) внаслідок основних сценаріїв еволюції при лікуванні
Критерії ВООЗ – Бласти в крові або кістковоve мозку 10-19 %
Базофіли в крові ≥ 20 %
Стійка тромбоцитопенія (< 100 x 109 /л) , що не є наслідком терапії
КХА/Ph + при лікуванні
Тромбоцитоз (> 1000 × 109 /л), що не відповідає на лікування
Збільшення розмірів селезінки і збільшення кількості лейкоцитів, що не відповідають на лікування
Бластна криза
Критерії ELN – Бласти в крові або кістковому мозку ≥ 30 %
Екстрамедулярне ураження, крім селезінки
Критерії ВООЗ – Бласти в крові або кістковому мозку ≥ 20 %
Екстрамедулярне ураження, крім селезінки
Великі викиди або кластери бластів у біоптатах кісткового мозку 27
4.1.3. Розрахунок відносного ризику при ХМЛ

Дослідження Розрахунок Визначення ризику за розрахунком
Sokal et al., 1984 Експ 0,0116 x (вік у роках – 43,4) + 0,0345 x (селезінка –
7,51) + 0,188 x [(кількість тромбоцитів 700) – 0,563] +
0,0887 x (бластні клітини – 2,10) Низький ризик < 0,8; середній ризик 0,8-1,2; високий ризик > 1,2
Euro
Hasford et al., 1998 0,666 коли вік ≥ 50 років + (0,042 x селезінку) + 1,0956 коли кількість тромбоцитів > 1500 x 10L + (0,0584 x бластні клітини) + 0,20399 коли базофіли > 3% + (0,0413 x еозинофіли) x 100 Низький ризик ≤ 780; середній ризик 781-1480; високий ризик > 1480
EUTOS
Hasford et al., 2011 Селезінка x 4 + базофіли x 7 Низький ризик ≤ 87; високий ризик > 87

Вік в роках. Селезінка в сантиметрах нижче краю реберної дуги (максимальна відстань). Бластні клітини, еозинофіли і базофіли у відсотках до диференціалу периферичної крові. Всі ці фактори повинні бути зібрані до початку будь-якого лікування.

28
4.1.4. Оцінка стану пацієнта за шкалами Карновського та ECOG

Індекс Карновського Активність % Шкала ECOG-ВООЗ Оцінк
а
Стан нормальний, скарг немає 100 Нормальна активність –
Здатен до нормальної діяльності, незначні симптоми або ознаки захворювання 90 Є симптоми захворювання, але ближче до нормального стану 1
Нормальна активність з
зусиллям 80
Обслуговує себе самостійно, не здатен до нормальної діяльності або активної
роботи 70 Більше 50 % денного часу проводить не в ліжку, але іноді потребує відпочинку 2
Часом потребує допомоги, але здатен самостійно задовольняти більшу частину своїх потреб 60
Потребує значної допомоги та медичного обслуговування 50 Потребує знаходження в ліжку більше 50 % денного часу 3
Інвалід, потребує спеціальної допомоги, в т.ч. медичної 40
Тяжка інвалідність, показана госпіталізація, але смерть не передбачається 30 Не здатен себе обслуговувати, прикутий до ліжка 4
Тяжкий пацієнт. Необхідне активне лікування та
госпіталізація 20
Пацієнт помирає 0

4.2. Лікування ХМЛ та оцінка відповіді на лікування

Вибір лікування ХМЛ визначається фазою захворювання, загальним станом пацієнта, а також додатковими даними, які характеризують певні властивості пухлинного клону (мутаційний статус) і організму пацієнта. Оцінки терапевтичної ефективності мають бути засновані на клінічних результатах, але оскільки дані клінічних результатів вимагають тривалого часу спостереження, оцінки залежать від так званих ранніх сурогатних маркерів, а саме молекулярної та цитогенетичної відповіді.

Протипоказання до спеціального протипухлинного лікування:
• Стан за шкалою ECOG 4 бали.
• Порушення функції печінки, нирок, серцево-судинної та будь якої іншої системи важкого ступеня.
• Прояви будь-якого типу токсичності протипухлинного лікування (III- IV ступеня за CTCAE (додаток 4) до усунення проявів токсичності.

4.2.1. Хронічна фаза, рекомендації щодо 1, 2 і наступних ліній лікування

1 лінія

Іматиніб 400 мг один раз на день (основна опція серед ІТК) або нілотиніб 300 мг двічі на день (додаткова опція серед ІТК)
Гидроксисечовина ± ІФН-α
Монотерапія ІФН-α
HLA типування пацієнтів та сиблінгів тільки для пацієнтів у випадку базового застереження (високий ризик, КХА/Ph+ за основним сценарієм еволюції)
2 лінія, невдача терапії з іматинібом в дозі 400 мг на день першої лінії
Іматиніб 400 мг двічі на день
Нілотиніб 400 мг двічі на день
Гидроксисечовина ± ІФН-α
Монотерапія ІФН-α
HLA типування пацієнтів та сиблінгів
2 лінія, невдача терапії з нілотинібом першої лінії
АлоТСК від HLA сумісних братів/сестер. Пошук неспорідненого донора стовбурових клітин. Розгляд іншої алоТСК.
3 лінія, невдача, і/або непереносимість, двох ІТК
Гидроксисечовина ± ІФН-α
Монотерапія ІФН-α
АлоТСК рекомендується для всіх пацієнтів, які підходять для процедури
Будь-яка лінія, мутації T315I
АлоТСК від HLA сумісних братів/сестер. Пошук нерідного донора стовбурових клітин.

У першій лінії терапії використовується іматиніб у дозі 400 мг один раз на добу або 300 мг нілотинібу двічі на день. При другій або наступній лінії терапії використовуються іматиніб при стандартному або більш високому дозуванні (400 мг двічі на добу) або нілотиніб 400 мг двічі на добу.
При переході від одного ІТК до іншого завжди має братися до уваги наявність і тип мутації, побічні ефекти і токсичність попереднього ІТК, а також різні супутні захворювання, які можуть виникнути з різними ІТК. Визначення непереносимості може бути іноді об’єктивним і засновуватися на фактичних даних, але іноді може бути суб’єктивним.
Гідроксисечовина може застосовуватись до початку терапії ІТК, поки діагноз ХМЛ не було підтверджено за допомогою молекулярних та/або цитогенетичних методів дослідження. У випадках неможливості забезпечення пацієнта препаратами ІТК, коли ІТК (іматиніб або нілотиніб) не можуть бути використані, гідроксисечовина та/або ІФН-α може застосовуватись і після встановлення діагнозу ХМЛ.

Токсичність іматинібу

Токсичність Рекомендації щодо введення
Гематологічна Хронічна фаза ХМЛ.
Абсолютна кількість нейтрофілів <1,0×109/л та/або тромбоцитів <50,0×109/л. Рекомендовано: відміна іматинібу до відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥1,5×109/л та/або тромбоцитів ≥50,0×109/л. Стартова доза іматинібу становить 400 мг/добу. У випадку повторного зниження абсолютної кількості нейтрофілів <1,0×109/л та/або тромбоцитів <50,0×109/л відміна іматинібу до відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥1,5×109/л та/або тромбоцитів ≥50,0×109/л, а відновлення терапії іматинібом розпочинати зі стартової дози 300 мг/добу. Фаза акселерації ХМЛ. Абсолютна кількість нейтрофілів <0,5×109/л та/або тромбоцитів <10,0×109/л. Рекомендовано: редукція дози іматинібу до 400 мг/добу. У випадку цитопенії, яка триває більше 2-х тижнів рекомендовано знизити дозу іматинібу до 300 мг/добу. У випадку цитопенії, яка триває більше 4-х тижнів рекомендовано відмінити іматиніб до відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥1,0×109/л та/або тромбоцитів ≥20,0×109/л. Стартова доза іматинібу становить 300 мг/добу. Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор може застосовуватись за умови резистентної нейтропенії. Анемія ІІІ та ІV ступеня. Застосування препаратів стимулюючих еритропоез не рекомендовано. Негематологічна Гепатоксичність Рівень білірубіну > 3-х верхніх меж норми або трансамінази >5-ти верхніх меж норми.
Рекомендовано: відміна іматинібу до відновлення рівня білірубіну <1,5 верхніх меж норми або трансаміназ <2,5 верхніх меж норми. Відновлення застосування іматинібу розпочинають зі зменшення попередньої дози (розвиток гепатотоксичності на дозі іматинібу 400 мг/добу – відновлення терапії іматинібом з дози 300 мг/добу; розвиток гепатотоксичності на дозі іматинібу 600 мг/добу – відновлення терапії іматинібом з дози 400 мг/добу; розвиток гепатотоксичності за дози іматинібу 800 мг/добу – відновлення терапії іматинібом з дози 600 мг/добу).
Нефротоксичність
Стартова доза іматинібу у пацієнтів із кліренсом креатиніну 20-39 мг/хв повинна бути на 50 % менша від тієї, що рекомендована, у наступному дозу збільшують до максимально переносимої (доза вище 400 мг/добу не рекомендована).
Застосування дози іматинібу понад 600 мг/добу у пацієнтів із кліренсом креатиніну 40-59 мг/хв. не рекомендовано.
Кардіотоксичність
Затримка рідини (гідроторакс, гідроперікард, асцит, набряки).
Рекомендовано: редукція дози до максимально переносимої, застосування діуретиків.
Оцінка систолічної функції лівого шлуночка за допомогою ЕХО-КГ.
Судоми
Рекомендовано: застосування препаратів кальцію.
Свербіж шкіри
Рекомендовано: місцеве або системне застосування стероїдів, редукція дози іматинібу, перерви в його застосуванні.

Токсичність нілотинібу

Токсичність Рекомендації щодо введення
Гематологічна Абсолютна кількість нейтрофілів <1,0×109/л та/або тромбоцитів <50,0×109/л. Рекомендація: утримуватись від застосування нілотинібу до відновлення абсолютної кількості нейтрофілів ≥1,5×109/л та/або тромбоцитів ≥50,0×109/л. У випадку цитопенії, яка триває менше 2 тижнів відновлення терапії нілотинібом із попередньої дози, яка застосовувалась. У випадку цитопенії, яка триває більше 2-х тижнів рекомендовано знизити дозу нілотинібу до 400 мг/добу. Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор може застосовуватись за умови стійкої нейтропенії. Анемія ІІІ та ІV ступеня. Застосування еритропоетинів не рекомендовано. Негематологічна Кардіотоксичність Корегована величина інтервалу QT- QTс > 480мкс.
Рекомендовано: відміна нілотинібу. Визначення концентрації калію та магнію в сироватці крові пацієнта. За умови порушення рівня калію та магнію в сироватці крові корекція їх концентрації.
За QTс < 450 мкс відновлення застосування нілотинібу із поступовим збільшенням дози до попередньої впродовж 2х тижнів. За QTс від 450 до 480 мкс відновлення застосування нілотинібу із поступовим збільшенням дози до 400 мг/добу впродовж 2-х тижнів. За умови QTс > 480 мкс при використанні нілотинібу в дозі 400 мг/добу відміна препарату.
• ЕКГ повинно проводитись приблизно кожні 7 днів після будь-якої корекції дози нилотинібу. • Запобігати використанню інгібіторів CYP3A4, які сприяють пролонгації інтервалу QT.
• До початку терапії нілотинібом визначення концентрації калію та магнію в сироватці крові пацієнта. За умови порушення рівня калію та магнію в сироватці крові корекція їх концентрації.

Підвищення рівня ліпази або амілази, або білірубіну, або трансаміназ, яке відповідає ≥ 3-му рівню токсичності. Рекомендовано: Утримуватись від застосування нілотинібу  та моніторування ліпази, або амілази сироватки крові, або 
рівня білірубіну та трансаміназ.

Відновити лікування нілотинібом у дозі 400 мг один раз на добу, якщо рівень ліпази сироватки крові або амілаза, або білірубіну, або трансаміназ повертається до такого, який відповідає ≤ 1 рівня токсичності.

Печінкова недостатність (легка, помірна, важка) у хворих на ХМЛ в ХФ

Рекомендовано: Початковий режим дозування нілотинібу становить 200 мг два рази на добу із подальшою ескалацією дози до 300 мг два рази на добу.

Легка та помірна печінкова недостатність у хворих на ХМЛ у ФА

Рекомендовано: Початковий режим дозування нілотинібу становить 300 мг двічі на добу із подальшою ескалацією дози до 400 мг двічі на добу. Важка печінкова недостатність.
Рекомендовано: Початковий режим дозування нілотинібу становить 200 мг двічі на добу із подальшою ескалацією дози до 300 мг двічі на добу та в наступному до 400 мг два рази на добу.

Хронічне оклюзійне захворювання артерій

Рекомендовано: нілотиніб повинен бути відмінений пацієнтам із підтвердженим хронічним оклюзійним захворюванням артерій.

4.2.2. Рекомендації щодо стратегії лікування ХМЛ у ФА або БК

ФА у вперше діагностованих раніше нелікованих ІТК пацієнтів
– 400 мг іматинібу двічі на добу (основна опція серед ІТК) або
400 мг нілотинібу двічі на добу (додаткова опція серед ІТК)

Пошук донора стовбурових клітин
Потім рекомендується алоТСК для пацієнтів у ФА, які не досягають оптимальної відповіді.
Хіміотерапія може знадобитися до алоТСК, щоб контролювати захворювання.

БК у вперше діагностованих раніше нелікованих ІТК пацієнтів – 400 мг іматинібу двічі на добу

Пошук донора стовбурових клітин
Потім рекомендується алоТСК для всіх пацієнтів у БК.
Хіміотерапія може знадобитися до алоТСК, щоб контролювати захворювання.
ФА і БК, як прогресування ХФ, у раніше лікованих
ІТК пацієнтів Будь-який з ІТК, який не був використаний до прогресування, потім алоТСК у всіх пацієнтів. Нілотиніб не рекомендовано для терапії пацієнтів у БК. Хіміотерапія часто необхідна, щоб пацієнти мали змогу отримати алоТСК.

У пацієнтів, які раніше не лікувалися, ФА, як вважають, близька до високого ризику ХФ, тому ІТК мають пріоритет. У пацієнтів, які прогресують до ФА або БК під час терапії ІТК, відповідь на будь-яке подальше лікування є слабшою і менш тривалою, тому для всіх пацієнтів, які підходять для процедури, рекомендується алоТСК. Проте, у цих пацієнтів не тільки ІТК, але і цитотоксична хіміотерапія може бути необхідною, аби повернути певну ступінь ремісії, щоб дозволити аллоТСК. У разі неконтрольованої стійкої БК алоТСК не рекомендується. Всі рекомендації щодо алоТСК передбачають, що пацієнт підходить для цієї процедури.

4.2.3. Лікування хворих з бластною кризою хронічного мієлоїдного лейкозу
Лікування пацієнтів в фазі БК проводиться відповідно до її варіанту (лімфоїдного або мієлоїдного) за протоколами терапії лімфоїдної або мієлоїдної гострої лейкемії.

35
.2.4. Загальні рекомендації щодо стратегії ведення відповідно до фази, у якій верифіковано захворювання

4.3.1. Визначення відповіді на лікування пацієнтів з ХМЛ

Оцінка відповіді Критерії
Повна гематологічна відповідь
(ПГВ) – відсутність спленомегалії;

відсутність у результатах аналізу периферичної крові незрілих форм гранулоцитів, таких як мієлоцити,
промієлоцити або бласти;
лейкоцити > 10 т/л; – тромбоцити < 450 т/л; – базофіли < 5%.
Цитогенетична відповідь
(ЦгВ) Повна цитогенетична відповідь (ПЦгВ):
відсутність Ph+ метафаз при проведенні ДЗХ або < 1% BCR-ABL1 + інтерфазних ядер, які визначено методом FISH.
Часткова цитогенетична відповідь (ЧЦгВ):
1%-35% Ph+ метафаз при проведенні ДЗХ.
Мала цитогенетична відповідь (МЦгВ)
36%-65% Ph+ метафаз при проведенні ДЗХ. Мінімальна цитогенетична відповідь (МіЦгВ):
66%-95% Ph+ метафаз при проведенні ДЗХ.
Молекулярна відповідь
(МВ) Велика молекулярна відповідь (ВМР)
рівень BCR-ABL1 транскрипту ≤0,1% за міжнародною шкалою.
Лейкоз, який не визначається молекулярно (ЛНМ)
BCR-ABL1 транскрипт не визначається за допомогою РК-ПЛР.
Рецидив – Будь які ознаки втрати гематологічної або цитогенетичної відповіді на терапію.
Збільшення BCR-ABL1 транскрипту на 1 логарифм із втратою ВМР (результати отримані два рази поспіль).
всі критерії повинні бути виконані

.3.2. Рекомендації щодо цитогенетичного і молекулярного моніторингу

На момент постановки діагнозу – Метод диференційного забарвлення хромосом (ДЗХ) метафазних клітин кісткового мозку;

FISH в разі Ph негативності, визначити варіантні, кріптичні транслокації**;
Якісна ПЛР (визначення типу транскрипту).
Під час лікування ІТК – Кількісна ПЛР у реальному часі (РК-ПЛР) для визначення рівня транскриптів BCR/ABL1 за міжнародною шкалою повинен проводитися кожні 3* місяці до досягнення ВМВ (BCR-ABL1 ≤ 0,15, або МВ), потім кожні від 3-х* до 6-ти місяців; та/або
ДЗХ метафазних клітини кісткового мозку (принаймні 20 клітин) повинне бути виконане на 3-му*, 6-му і 12-му місяцях, поки не буде досягнута ПЦВ, потім кожні 12 місяців. Як тільки досягається ПЦВ, може бути використаний метод FISH на клітинах крові. Якщо може бути забезпечений адекватний молекулярний моніторинг, можна обійтися без цитогенетичних тестів.
Невдача, прогресування під час лікування ІТК – РК-ПЛР, мутаційний аналіз і ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку. Імунофенотипування у БК.
Застереження під час лікування ІТК – Молекулярні та цитогенетичні тести необхідно проводити частіше. ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку рекомендується при мієлодисплазії або КХА/Ph- за залученням 7-ї хромосоми.
*Проведення кількісної ПЛР в реальному часі кожні 3 місяці, бажане, але не обов’язкове. Обов’язковим є проведення кількісної ПЛР не рідше ніж кожні 6 місяців. Цитогенетичне дослідження ДЗХ метафазних клітин кісткового мозку на 3-му місяці моніторування рівня відповіді на терапію також є бажаним, але не обов’язковим. Обов’язковим є цитогенетичне дослідження методом ДЗХ кожні 6 місців до досягнення повної цитогенетичної відповіді, потім кожні 12 місяців.
** FISH на клітинах крові також проводиться в разі неможливості отримання метафазних пластинок клітин кісткового мозку для проведення ДЗХ.
Рівень відповіді на терапію ІТК може бути оцінено або за допомогою молекулярних тестів, або тільки за допомогою цитогенетичних тестів, залежно від можливостей місцевої лабораторії, але, коли це можливо, рекомендується проведення і цитогенетичних, і молекулярних тестів, поки не буде досягнуто ПЦВ і ВМВ. Потім може бути достатньо РК-ПЛР. Мутаційний аналіз звичайним секвенуванням Сенгера рекомендується у разі прогресування, невдачі і застереження. У разі невдачі, застереження та розвитку мієлодиспластичних ознак (неочікувана лейкопенія, тромбоцитопенія або анемія), рекомендовано проведення методу диференціального забарвлення хромосом (ДЗХ) метафазних клітин кісткового мозку.
FISH = флуоресцентна гібридизація in situ. КХА/Ph- = клональні хромосомні аномалії в Ph- клітинах

4.3.3. Визначення відповіді на ІТК (будь-які ІТК), перша лінія

 Оптимальна

відповідь Застереження Невдача
Базовий рівень Н/д – Високий ризик, або – КХА/Ph+, основний сценарій еволюції Н/д
3 місяці BCR-ABL1 ≤
10 % та/або
Ph+ ≤ 35 % BCR-ABL1 > 10 %, та/або
Ph+ 36-95 % Немає ПГВ, та/або Ph+ > 95 %
6 місяців BCR-ABL1 < 1 % та/або Ph + 0 BCR-ABL1 1-10 %, та/або Ph + 1-35 % BCR-ABL1 > 10 %, та/або Ph + > 35 %
12 місяців BCR-ABL1 ≤
0,1 % BCR-ABL1 0,1-1 % BCR-ABL1 > 1 %, та/або Ph + > 0
Потім, і в будьякий час BCR-ABL1 ≤
0,1 % CCA/Ph- (-7, or 7q) Втрата ПГВ
Втрата ПЦВ
Підтверджена втрата
ВМВ*
Мутації
КХА/Ph +

У двох послідовних тестах, один з яких з рівнем транскриптів BCR-ABL1 ≥ 1 %. Н/д = немає даних. ВМВ = BCR-ABL1 ≤ 0,1 % = МВ3.0 або краще. КХА/Ph+ = клональні хромосомні аномалії в Ph+ клітинах. КХА/Ph- = клональні хромосомні аномалії в Ph- клітинах

Визначення є однаковим для пацієнтів в ХФ, ФА і БК, і застосовується до терапії другої лінії, коли лікування першої лінії було змінене через непереносимість. Відповідь може бути оцінена за допомогою молекулярного або цитогенетичного методу, але, коли це можливо, рекомендуються обидва. Порогові значення були використані для визначення меж між оптимальним значенням і застереженням, а також між застереженням і невдачею. Оскільки порогові значення піддаються коливанням, у випадку цитогенетичних або молекулярних даних, близьких до вказаних значень, рекомендується повторення досліджень. Через 12 місяців, якщо досягається ВМВ, відповідь може бути оцінена за допомогою РК-ПЛР кожні 3-6 місяців, а цитогенетичні тести потребуються лише у разі відмови або якщо немає можливості провести стандартизоване молекулярне тестування, або у разі ознак субоптимальної відповіді або невдачі лікування. Зверніть увагу, що ВМВ (МВ або краще) є оптимальним для виживаності, але більш глибока відповідь, ймовірно, буде необхідною для успішного припинення лікування.

.3.4. Визначення відповіді на 2-гу лінію терапії, у разі невдачі іматинібу

 Оптимальна відповідь    Застереження    Невдача

Базовий рівень Н/д Немає ПГВ або втрата ПГВ на іматиніб, або недостатня ЦВ ІТК першої лінії TKI, або високий ризик Н/д
3 місяці BCR-ABL1 ≤ 10 % та/або Ph+ < 65 % BCR-ABL1 > 10 % та/або
Ph+ 65-95 % Немає ПГВ або Ph+ > 95 %, або нові мутації
6 місяці BCR-ABL1 ≤ 10 %
та/або
Ph + < 35 % Ph+ 35-65 % BCR-ABL1 > 10 %, та/або
Ph + > 65 %, та/або нові мутації
12 місяців BCR-ABL1 < 1 % та/або Ph + 0 BCR-ABL1 1-10 % та/або Ph+ 1-35 % BCR-ABL1 > 10 %, та/або
Ph + > 35 %, та/або
Нові мутації
Потім, і в будь-який час BCR-ABL1 ≤ 0,1% CCA/Ph- (-7 or 7q-) або
BCR-ABL1 > 0,1 % Втрата ПГВ або
втрата ПЦВ, або
ЧЦВ
Нові мутації Підтверджена втрата ВМВ* КХА/Ph +

У двох послідовних тестах, один з яких з рівнем транскриптів BCR-ABL1 ≥ 1 %.
Н/д = немає даних. КХА/Ph+ = клональні хромосомні аномалії в Ph+ клітинах. КХА/Ph- = клональні хромосомні аномалії в Ph- клітинах

4.3.5. Визначення подальшої стратегії ведення хворих відповідно до результату оцінки відповіді на терапії ХМЛ

Рівень відповіді Рекомендація
Оптимальна відповідь Продовження, специфічної терапії, яка обрана.
Невдача Зміна терапії, яка проводиться.
Застереження Оцінка перебігу захворювання та рівень відповіді на специфічну терапію потребують частішого контролю, що дозволяє своєчасно змінити терапію у разі визначення її невдачі.

4.3.6. Визначення стратегії ведення хворих на ХМЛ відповідно до результату визначення точкових мутацій кіназного домену BCR-ABL1

Мутації Рекомендована терапія
T315I Розглядається алоТСК
V299I Розглядається нілотиніб
T315A Розглядається нілотиніб або іматиніб
F317L/V/I/CY Розглядається нілотиніб
Y253H,
E255K/V,
F359V/C/I Розглядається алоТСК
Інші мутації Розглядається терапія високими дозами іматинібу (800 мг/доба) або нілотинібу

4.4. Реабілітація
Реабілітація пацієнтів, які перенесли лікування з приводу ХМЛ, направлена на позбавлення медичних, соціальних, трудових проблем. Важливою є психосоціальна та трудова реабілітація, яка може бути реалізована як індивідуальна робота с психологом, так і шляхом участі пацієнтів в діяльності волонтерських організацій, асоціацій пацієнтів хворих на ХМЛ.

V. Ресурсне забезпечення виконання протоколу

На момент затвердження цього уніфікованого клінічного протоколу засоби матеріально-технічного забезпечення дозволені до застосування в Україні. При розробці та застосуванні локальних клінічних протоколів медичної допомоги (клінічних маршрутів пацієнтів) (далі – ЛКПМД (КМП)) необхідно перевірити реєстрацію в Україні засобів матеріально-технічного забезпечення, які включаються до ЛКПМД (КМП), та відповідність призначення лікарських засобів Інструкції для медичного застосування лікарського засобу, затвердженій Міністерством охорони здоров’я України. Державний реєстр лікарських засобів України знаходиться за електронною адресою http://www.drlz.kiev.ua/.

5.1. Вимоги до установ, що надають первинну медичну допомогу

5.1.1. Кадрові ресурси
Лікарі загальної практики – сімейні лікарі, лікарі терапевти дільничні, які повинні періодично підвищувати кваліфікацію з питань діагностики та паліативної допомоги при злоякісних новоутворюваннях на короткотермінових курсах в регіональному онкологічному закладі. В сільській місцевості допомога може надаватись фельдшерами (медичними сестрами загальної практики).

5.1.2. Матеріально-технічне забезпечення
Оснащення. Відповідно до Табеля оснащення.

5.2. Вимоги до установ, що надають вторинну медичну допомогу

5.2.1. Кадрові ресурси
Лікар-гематолог. Медичні сестри (фельдшери). Для повного обстеження пацієнтів необхідна участь лікарів з функціональної діагностики, з ультразвукової діагностики, рентгенолога, лікаря-лаборанта.

5.3. Вимоги до установ, що надають третинну медичну допомогу

5.3.1. Кадрові ресурси
Лікарі: гематолог. Медичні сестри (фельдшери). Для повного обстеження пацієнтів необхідна участь лікарів інших спеціальностей: з функціональної діагностики, з ультразвукової діагностики, радіолог, рентгенолог, ендоскопіст, анестезіолог, лікар-лаборант, патологоанатом.

5.3.2. Матеріально-технічне забезпечення
Оснащення. Відповідно до Табеля оснащення закладів охорони здоров’я, що надають медичну допомогу онкологічним хворим.

Лікарські засоби (нумерація не визначає порядок призначення)

Антинеопластичні засоби: Гідроксисечовина, Іматиніб, Нілотиніб, Цитарабін.
Інтерферони: Інтерферон альфа-2b. 3. Колонієстимулюючі фактори: гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор.

VІ. Індикатори якості медичної допомоги

6.1. Перелік індикаторів
6.1.1. Наявність у лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта локального протоколу ведення пацієнта зі злоякісними новоутвореннями лімфоїдної, кровотворної та споріднених їм тканин;
6.1.2. Наявність у закладі спеціалізованої допомоги локального протоколу ведення пацієнта з ХМЛ;
6.1.3. Відсоток пацієнтів, для яких отримано інформацію про медичний стан впродовж звітного періоду.
6.1.4. Відсоток випадків ХМЛ, виявлених впродовж звітного періоду, для яких діагноз підтверджено морфологічно.
6.1.5. Виживаність пацієнтів з ХМЛ.
6.1.6. Відсоток випадків ХМЛ, виявлених впродовж звітного періоду, для яких діагноз підтверджено цитогенетично та/або молекулярно-генетично.

6.2. Паспорти індикаторів якості медичної допомоги

6.2.1. А) Наявність у лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта локального протоколу ведення пацієнта зі злоякісними новоутвореннями лімфоїдної, кровотворної та споріднених їм тканин.

Б) Зв’язок індикатора із затвердженими настановами, стандартами та протоколами медичної допомоги.
Індикатор ґрунтується на положеннях Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний мієлоїдний лейкоз».

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора.
Даний індикатор характеризує організаційний аспект запровадження сучасних медико-технологічних документів (ЛПМД) на первинному рівні охорони здоров’я регіону. Якість медичної допомоги пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями лімфоїдної, кровотворної та споріднених їм тканин, відповідність надання медичної допомоги вимогам ЛПМД, відповідність ЛПМД чинним УКПМД даним індикатором висвітлюватися не може, але для аналізу цих аспектів необхідне обов’язкове запровадження ЛПМД в закладах охорони здоров’я. Бажаний рівень значення індикатора:
2015 р. – 90 %
2016 р. та подальший період – 100 %.

Г) Інструкція з обчислення індикатора.
а) Організація (заклад охорони здоров’я), що має обчислювати індикатор:
структурні підрозділи з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.
б) Дані надаються лікарями загальної практики – сімейними лікарями/дільничними терапевтами (амбулаторіями сімейної медицини, центрами первинної медико-санітарної допомоги), розташованими в районі обслуговування, до структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.
в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.
г) Метод обчислення індикатора: підрахунок шляхом ручної або автоматизованої обробки. Індикатор обчислюється структурними підрозділами з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій після надходження інформації від всіх лікарів загальної практики – сімейних лікарів/дільничних терапевтів (амбулаторій сімейної медицини, центрів первинної медико-санітарної допомоги), зареєстрованих в районі обслуговування. Значення індикатора обчислюється як відношення чисельника до знаменника та наводиться у відсотках.
ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість лікарів загальної практики – сімейних лікарів/дільничних терапевтів (амбулаторій сімейної медицини, центрів первинної медико-санітарної допомоги), зареєстрованих в районі обслуговування. Джерелом інформації є звіт структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій, який містить інформацію про кількість лікарів загальної практики – сімейних лікарів/дільничних терапевтів (амбулаторій сімейної медицини, центрів первинної медико-санітарної допомоги), зареєстрованих на території обслуговування.
д) Чисельник індикатора складає загальна кількість лікарів загальної практики – сімейних лікарів/дільничних терапевтів (амбулаторій сімейної медицини, центрів первинної медико-санітарної допомоги), зареєстрованих на території обслуговування, для яких задокументований факт наявності локального протоколу медичної допомоги пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями лімфоїдної, кровотворної та споріднених їм тканин (наданий екземпляр ЛПМД). Джерелом інформації є ЛПМД, наданий лікарем загальної практики – сімейним лікарем/дільничним терапевтом (амбулаторією сімейної медицини, центром первинної медико-санітарної допомоги).
е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

6.2.2. А) Наявність у закладі спеціалізованої допомоги локального протоколу ведення пацієнта з ХМЛ.

Б) Зв’язок індикатора із затвердженими настановами, стандартами та протоколами медичної допомоги.
Індикатор ґрунтується на положеннях Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний мієлоїдний лейкоз».

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора.
Даний індикатор характеризує організаційний аспект запровадження сучасних медико-технологічних документів (ЛПМД) в регіоні. Якість медичної допомоги пацієнтам хворим на ХМЛ, відповідність надання медичної допомоги вимогам ЛПМД, відповідність ЛПМД чинному УКПМД даним індикатором висвітлюватися не може, але для аналізу цих аспектів необхідне обов’язкове запровадження ЛПМД в закладах охорони здоров’я. Бажаний рівень значення індикатора: 2015 рік – 90%
2016 рік та подальший період – 100%.

Г) Інструкція з обчислення індикатора.
а) Організація (заклад охорони здоров’я), що має обчислювати індикатор:
структурні підрозділи з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.
б) Дані надаються закладами спеціалізованої допомоги, розташованими на території обслуговування, до структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.
в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.
г) Метод обчислення індикатора: підрахунок шляхом ручної обробки.
Індикатор обчислюється структурними підрозділами з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій після надходження інформації від всіх закладів спеціалізованої допомоги, зареєстрованих в районі обслуговування. Значення індикатора обчислюється як відношення чисельника до знаменника та наводиться у відсотках.
ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість закладів спеціалізованої допомоги, зареєстрованих в районі обслуговування, для яких задокументований факт наявності локального протоколу медичної допомоги пацієнтам з ХМЛ (наданий екземпляр ЛПМД). Джерелом інформації є звіт структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій, який містить інформацію про кількість закладів спеціалізованої допомоги, зареєстрованих в районі обслуговування.
д) Чисельник індикатора складає загальна кількість закладів спеціалізованої допомоги, зареєстрованих в районі обслуговування, для яких задокументований факт наявності локального протоколу медичної допомоги пацієнтам хворим на ХМЛ (наданий екземпляр ЛПМД). Джерелом інформації є ЛПМД, наданий закладом охорони здоров’я, що надає спеціалізовану медичну допомогу пацієнтам з ХМЛ.
е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

6.2.3. А) Відсоток пацієнтів, для яких отримано інформацію про медичний стан впродовж звітного періоду.

Б) Зв’язок індикатора із затвердженими настановами, стандартами та протоколами медичної допомоги.
Індикатор ґрунтується на положеннях Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний мієлоїдний лейкоз».

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора. При аналізі індикатора слід враховувати неприпустимість формального та необґрунтованого віднесення до чисельника індикатора тих пацієнтів, для яких не проводилося медичного огляду лікарем загальної практики – сімейним лікарем (амбулаторією сімейної медицини, центром первинної медико-санітарної допомоги) впродовж звітного періоду. В первинній медичній документації мають бути задокументовані факти медичного огляду пацієнта, а також наявність або відсутність повторних загострень захворювання. Пацієнти, для яких такі записи в медичній документації відсутні, не включаються до чисельника індикатора, навіть у випадку, якщо лікар загальної практики – сімейний лікар/дільничий терапевт (амбулаторія сімейної медицини, центр первинної медико-санітарної допомоги) має достовірну інформацію про те, що пацієнт живий та перебуває на території обслуговування (за відсутності даних медичного огляду).
Цільовий (бажаний) рівень значення індикатора на етапі запровадження УКПМД не визначається заради запобігання викривленню реальної ситуації внаслідок адміністративного тиску.

Г) Інструкція з обчислення індикатора.
а) Організація (заклад охорони здоров’я), що має обчислювати індикатор: лікар загальної практики – сімейний лікар/дільничий терапевт (амбулаторія сімейної медицини, центр первинної медико-санітарної допомоги). Структурні підрозділи з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.
б) Дані надаються лікарями загальної практики – сімейними лікарями/дільничними терапевтами (амбулаторіями сімейної медицини, центрами первинної медико-санітарної допомоги), розташованими в районі обслуговування, до структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.
в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.
г) Метод обчислення індикатора: підрахунок шляхом ручної обробки. При наявності автоматизованої технології ЗОЗ, в якій обробляються формалізовані дані щодо медичної допомоги в обсязі, що відповідає Медичній карті амбулаторного хворого (форма № 025/о), затвердженої наказом МОЗ України № 110 від 14 лютого 2012 року «Про затвердження форм первинної облікової документації та інструкцій щодо їх заповнення, що використовуються у закладах охорони здоров’я незалежно від форми власності та підпорядкування» (далі – форма № 025/о) або Реєстраційній карті хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-6/о), затвердженої наказом МОЗ України № 302 від 27 грудня 1999 року «Про затвердження форм облікової статистичної документації, що використовується в поліклініках (амбулаторіях)» (далі – форма № 030-6/о) – автоматизована обробка.
Індикатор обчислюється лікарем загальної практики – сімейним лікарем/дільничим терапевтом (амбулаторією сімейної медицини, центром первинної медико-санітарної допомоги) шляхом ручного або автоматизованого аналізу інформації Медичних карт амбулаторного хворого (форма № 025/о, форма № 030-6/о).
Індикатор обчислюється структурними підрозділами з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій після надходження від всіх лікарів загальної практики – сімейних лікарів/дільничих терапевтів (амбулаторій сімейної медицини, центрів первинної медико-санітарної допомоги), зареєстрованих в регіоні обслуговування, інформації щодо загальної кількості пацієнтів лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта (амбулаторії сімейної медицини), з ХМЛ, а також тих з них, для яких наведена інформація про медичний стан пацієнта впродовж звітного періоду.
ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість пацієнтів з ХМЛ, які перебувають під диспансерним наглядом у лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта (амбулаторії сімейної медицини, центру первинної медико-санітарної допомоги). Джерелом інформації є:
Медична карта амбулаторного хворого (форма № 025/о);
Реєстраційна карта хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-6/о).
д) Чисельник індикатора складає загальна кількість пацієнтів з ХМЛ лікаря загальної практики – сімейного лікаря/дільничного терапевта (амбулаторії сімейної медицини, центру первинної медико-санітарної допомоги), для яких наведена інформація про медичний стан пацієнта із зазначенням відсутності або наявності рецидивів захворювання або проявів його прогресування. Джерелом інформації є:
Медична карта амбулаторного хворого (форма № 025/о), вкладний листок № 2 “Щорічний епікриз на диспансерного хворого”). Реєстраційна карта хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-6/о).
е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

6.2.4. А) Відсоток випадків ХМЛ, виявлених впродовж звітного періоду, для яких діагноз підтверджено морфологічно.

Б) Зв’язок індикатора із затвердженими настановами, стандартами та протоколами медичної допомоги.
Індикатор ґрунтується на положеннях Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний мієлоїдний лейкоз».

6.4.2. В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора. Цільовий
(бажаний) рівень значення індикатора на етапі запровадження УКПМД не визначається заради запобігання викривленню реальної ситуації внаслідок адміністративного тиску.

Г) Інструкція з обчислення індикатора.
а) Організація (заклад охорони здоров’я), що має обчислювати індикатор: Канцер-реєстри, інформаційно-аналітичні відділи онкологічних закладів, розташованих на території обслуговування. Національний канцер-реєстр України.
б) Організація (заклад охорони здоров’я), що надає дані: Канцер-реєстри, інформаційно-аналітичні відділи онкологічних закладів, розташованих на території обслуговування. Національний канцер-реєстр України.
в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.
г) Метод обчислення індикатора: автоматизована обробка даних популяційного канцер-реєстру.
Чисельник та знаменник індикатора обчислюються автоматизованою системою ведення популяційного канцер-реєстру.
ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість випадків ХМЛ, зареєстрованих впродовж звітного періоду на території обслуговування. Джерелом інформації є:
Реєстраційна карта хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-6/о).
д) Чисельник індикатора складає загальна кількість випадків ХМЛ, зареєстрованих впродовж звітного періоду на території обслуговування, для яких задокументований факт морфологічного підтвердження діагнозу.
Джерелом інформації є:
Реєстраційна карта хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-6/о). е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

6.2.5. А) Виживаність пацієнтів з ХМЛ.

Б) Зв’язок індикатора із затвердженими настановами, стандартами та протоколами медичної допомоги.
Індикатор ґрунтується на положеннях Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний мієлоїдний лейкоз».

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора. Показник відносної виживаності має розраховуватися за допомогою уніфікованого програмного забезпечення Національним канцер-реєстром України, в якому реалізована відповідна методологія. Доцільне обчислення показника 1-річної, 2-річної, 3-річної, 4-річної, 5-річної відносної виживаності в розрізах за статтю та стадією хворих. Неприпустимі прямі порівняння показника відносної виживаності з аналогічними показниками, обчисленими за іншою методологією (1-річна летальність; відсоток пацієнтів, які не прожили року з моменту встановлення діагнозу; відсоток пацієнтів, що перебувають на онкологічному обліку 5 років і більше тощо). На валідність показника відносної виживаності впливає повнота даних про життєвий стан пацієнтів, що перебувають на онкологічному обліку. При значній (більше 5%) кількості випадків, цензурованих через відсутність достовірної інформації про життєвий стан пацієнтів, можлива систематична помилка при порівняннях. Міжрегіональні порівняння показника відносної виживаності мають проводитися з урахуванням статистичної похибки, слід зважати на загалом недостатню кількість хворих для проведення щорічних міжрегіональних порівнянь. Дані відносної виживаності пацієнтів з ХМЛ, встановлені в 2000-2005 роках, наведені в Бюлетені Національного канцер-реєстру України №11 «Рак в Україні, 2008-2009. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби» (інтернетпосилання на сайті Національного канцер-реєстру: http://ncru.inf.ua/publications/BULL_11/pdf/6_13_surv_tbl.pdf). Цільовий (бажаний) рівень значення індикатора на етапі запровадження УКПМД не визначається заради запобігання викривленню реальної ситуації внаслідок адміністративного тиску.

Г) Інструкція з обчислення індикатора.
а) Організація (заклад охорони здоров’я), що має обчислювати індикатор: Національний канцер-реєстр України.
б) Організація (заклад охорони здоров’я), що надає дані: Канцер-реєстри, інформаційно-аналітичні відділи онкологічних закладів, розташованих на території обслуговування. Національний канцер-реєстр України.
в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.
г) Метод обчислення індикатора: автоматизована обробка даних популяційного канцер-реєстру.
Показник відносної виживаності обчислюються автоматизованою системою ведення популяційного канцер-реєстру. При обчисленні враховуються вікові показники очікуваної смертності загальної популяції. Пацієнти, які вибули з під диспансерного нагляду (відсутні відомості про життєвий стан пацієнта менш ніж через 5 років після встановлення діагнозу), цензуруються.
ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість пацієнтів на ХМЛ, зареєстрованих впродовж звітного періоду на території обслуговування. Зі знаменника виключаються хворі, які мають більше одного злоякісного діагнозу (множинні раки).
Джерелом інформації є:
Реєстраційна карта пацієнта на злоякісне новоутворення (форма № 030-6/о).
д) Чисельник індикатора складає загальна кількість хворих на ХМЛ, зареєстрованих впродовж звітного періоду на території обслуговування, які прожили 5 років і більше з моменту встановлення діагнозу.
Джерелом інформації є:
Реєстраційна карта хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-6/о). е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

6.2.6. А) Відсоток випадків ХМЛ, виявлених впродовж звітного періоду, для яких діагноз підтверджено цитогенетично та/або молекулярно-генетично.

Б) Зв’язок індикатора із затвердженими настановами, стандартами та протоколами медичної допомоги.
Індикатор ґрунтується на положеннях Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний мієлоїдний лейкоз».

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора. Цільовий (бажаний) рівень значення індикатора на етапі запровадження УКПМД не визначається заради запобігання викривленню реальної ситуації внаслідок адміністративного тиску.

Г) Інструкція з обчислення індикатора.
а) Організація (заклад охорони здоров’я), що має обчислювати індикатор: Канцер-реєстри, інформаційно-аналітичні відділи онкологічних закладів, розташованих на території обслуговування. Національний канцер-реєстр України.
б) Організація (заклад охорони здоров’я), що надає дані: Канцер-реєстри, інформаційно-аналітичні відділи онкологічних закладів, розташованих на території обслуговування. Національний канцер-реєстр України.
в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.
г) Метод обчислення індикатора: автоматизована обробка даних популяційного канцер-реєстру.
Чисельник та знаменник індикатора обчислюються автоматизованою системою ведення популяційного канцер-реєстру.
ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість випадків ХМЛ, зареєстрованих впродовж звітного періоду на території обслуговування. Джерелом інформації є:
Реєстраційна карта хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-6/о).
д) Чисельник індикатора складає загальна кількість випадків ХМЛ, зареєстрованих зареєстрованих впродовж звітного періоду на території обслуговування, для яких задокументований факт цитогенетичного та/або молекулярно-генетичного підтвердження діагнозу.
Джерелом інформації є:
Реєстраційна карта хворого на злоякісне новоутворення (форма № 030-6/о). е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

В.о. директора Медичного департаменту В. Кравченко МОЗ України

VІІ. Перелік літературних джерел, використаних при розробці уніфікованого клінічного протоколу

Електронний документ «Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах. Діагностика і лікування хронічного мієлоїдного лейкозу», 2015.
Наказ МОЗ України від 23.02.2000 № 33 «Про штатні нормативи та типові штати закладів охорони здоров’я».
Наказ МОЗ України від 30.12.1992 № 208 «Про заходи подальшого покращання і розвитку онкологічної допомоги населенню».
Наказ МОЗ України від 22.01.1996 № 10 «Про створення національного канцер-реєстру України».
Наказ МОЗ України від 14.02.2012 № 110 «Про затвердження форм первинної облікової документації та інструкцій щодо їх заповнення, що використовуються у закладах охорони здоров’я незалежно від форми власності та підпорядкування».
Наказ МОЗ України від 17.07.1996 № 214 «Про заходи щодо поліпшення організації та підвищення якості гематологічної допомоги населенню України».
Наказ МОЗ України від 21.12.2009 № 954 «Про затвердження Примірного табеля оснащення основним медичним обладнанням та виробами медичного призначення лікувально-профілактичних закладів охорони здоров’я, що надають медичну допомогу онкологічним хворим».
Наказ МОЗ України від 27.12.2013 р. № 1150 «Про затвердження Примірного табеля матеріально-технічного оснащення Центру первинної медичної (медико-санітарної) допомоги та його підрозділів».
Наказ МОЗ України від 31.03.2015 № 183 «Про затвердження сьомого випуску Державного формуляра лікарських засобів та забезпечення його доступності».
Наказ МОЗ України від 02.03.2011 № 127 «Про затвердження примірних табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення центральної районної (районної) та центральної міської (міської) лікарень».
Наказ МОЗ України від 31.10.2011 № 734 «Про затвердження табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення структурних підрозділів лікарні планового лікування».
Наказ МОЗ України від 31.10.2011 № 735 «Про затвердження табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення структурних підрозділів лікарні інтенсивного лікування».
Наказ МОЗ України від 31.10.2011 № 739 «Про затвердження табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення структурних підрозділів консультативно-діагностичного центру».
Наказ МОЗ України від 28.09.2012 № 751 «Про створення та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги в системі Міністерства охорони здоров’я України». Додаток 1 до уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний мієлоїдний лейкоз»

ПАМ’ЯТКА ДЛЯ ПАЦІЄНТА ІЗ ХРОНІЧНИМ МІЄЛОЇДНИМ ЛЕЙКОЗОМ

Діагноз хронічного мієлоїдного лейкозу встановлюється на підставі підтвердження наявності злоякісного новоутворення, яке походить із мієлоїдної тканини з t(9;22)(q3.4;q1.1), так званої філадельфійської хромосоми, яку визначають за допомогою цитогенетичного дослідження, і наявністю BCR-ABL транскрипту, який виявлено методом полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскрипцією в зразках периферійної крові або кісткового мозку. Також, за даними цитогенетичних та молекулярногенетичних досліджень проводиться моніторування відповіді на терапію пацієнтів із ХМЛ. Тому ці обстеження необхідні для обґрунтованого вибору оптимального лікування.
Мета лікування – отримання максимального ефекту від терапії при мінімумі побічних явищ та збереженні високої якості життя пацієнтів.

Необхідно пам’ятати, що план лікування визначає Ваш лікар з урахуванням групи ризику і загального стану!

Що повинен знати пацієнт, який отримує протипухлинну терапію

Що таке хіміотерапія?
Хіміотерапія – лікування лікарськими засобами, які мають протипухлинну дію, з метою знищення злоякісних пухлинних клітин в організмі. Хіміотерапевтичні препарати впливають на різні фази клітинного циклу, що призводить до загибелі клітин новоутворення. Але, одночасно токсична дія хіміопрепаратів негативно впливає і на здорові органи і тканини організму.

Які ускладнення можуть виникнути під час проведення терапії?
Нудота і блювання – найбільш часті ускладнення, що обумовлені поєднанням дій пухлинної інтоксикації та хіміопрепарату на блювотний центр в головному мозку, а також безпосередньою дією на слизову оболонку шлунку. Ступінь прояву залежить від препарату, який застосовується, індивідуальної реакції пацієнта і коливається від незначної, тимчасової до постійної нудоти з частим блюванням.
Оскільки всі клітини організму, які швидко діляться, особливо клітини слизової оболонки ротової порожнини, уразливі до дії хіміопрепаратів, проведення хіміотерапії може призвести до розвитку локальної інфекції, утворення ерозій і виразок у ротовій порожнині.
В основі розвитку кишкової дисфункції лежить той же механізм ураження слизової оболонки. Клінічними ознаками кишкової дисфункції є біль в животі, який значно посилюється після прийому їжі, часті рідкі випорожнення з домішками слизу, у важких випадках – з кров’ю. Про появу всіх небажаних явищ необхідно повідомити Вашого лікуючого лікаря, який призначить терапію з метою запобігання або значного зменшення побічної дії хіміотерапевтичних препаратів.
Особливості харчування під час проведення протипухлинного лікування:

Під час кожного прийому їжі намагайтеся їсти поволі, щоб не виникало відчуття переповнення шлунку, їжте помалу впродовж всього дня.
Намагайтеся їсти тільки м’яку їжу, бажано кімнатної температури.
Надавайте перевагу термічно обробленій їжі.
Уникайте солодкої, жирної, гострої або дуже солоної їжі.
Ретельно пережовуйте їжу для поліпшення травлення.
Випивайте не менше 2 літрів рідини на день (негазована вода, морси, узвари, компоти), рідину пийте невеликими ковтками.
Ретельно дотримуйтесь гігієни ротової порожнини (проводьте обробку ротової порожнини розчином харчової соди або розчином хлоргексидину після прийому їжі).
Зубна щітка має бути м’якою, при тяжкому ураженні слизової оболонки роту використовувати зубну щітку не рекомендується, щоб уникнути додаткового травмування слизової оболонки.
Якщо вранці Вас турбує нудота, ще до того, як встати з ліжка, слід з’їсти трохи печива або шматочок хліба.
При сильній нудоті зробіть декілька глибоких вдихів, дихайте поволі, можна випити прохолодний освітлений несолодкий фруктовий сік або негазовану воду, в період найбільш сильної нудоти намагайтесь заснути.
Після їжі не лягайте одразу в ліжко, а посидьте в кріслі не менше двох годин.
Намагайтесь відволікатися від неприємних відчуттів, спілкуйтесь з друзями, слухайте музику, дивіться телевізор, читайте.
Впродовж 1-2 годин до і після введення протипухлинних ліків уникайте прийому їжі та рідини.
При виникненні нудоти або блювання, особливо впродовж 24–48 годин після чергового введення протипухлинних препаратів, повідомляйте про це лікуючого лікаря і виконуйте дані ним рекомендації.
Алопеція (облисіння) – часта побічна дія протипухлинної терапії. В деяких випадках може зменшитися тільки щільність волосяного покриву, в інших відбувається повна втрата волосся. Проте, після закінчення хіміотерапії через деякий час волосся повністю відновлюється. Під час проведення протипухлинного лікування рекомендується:
Користуватися шампунями для сухого і пошкодженого волосся.
Розчісуватись м’якою щіткою.
Коротко стригтися.
Носити головні убори.
Слабкість і анемія. Зменшення кількості еритроцитів в крові під час лікування обумовлене ураженням кісткового мозку патологічними клітинами та токсичною дією хіміопрепаратів. Це призводить до зниження рівня гемоглобіну в крові, розвивається анемія. Вона супроводжується загальною слабкістю, підвищеною втомлюваністю, запамороченням, частим серцебиттям і диханням. Крім того, причиною слабкості може бути масивний розпад пухлинних клітин на фоні хіміотерапії. Обов’язково повідомляйте лікуючого лікаря про розвиток зазначених явищ.
Інфекції. В результаті побічної дії хіміопрепаратів підвищується сприйнятливість організму до інфекцій. Причиною більшості інфекційних ускладнень при хіміотерапії можуть стати бактерії, які знаходяться на шкірі, в ротовій порожнині, в шлунково-кишковому тракті, в області статевих органів та зазвичай нешкідливі для організму. Іноді інфекційні ускладнення можуть виникнути навіть при ретельному дотриманні особистої гігієни. Про всі випадки підвищення температури, навіть незначного, необхідно повідомляти Вашого лікаря, оскільки може виникнути необхідність призначення антибактеріальної терапії.
Геморагічні ускладнення і кровоточивість. Зниження кількості тромбоцитів підвищує ризик кровоточивості, навіть при незначній травмі виникає рясна кровотеча, спонтанно з’являються крововиливи на шкірі та слизових оболонках, іноді носова або кровотеча з ясен. При появі кровохаркання, блювоти «кавовою гущею» і випорожнень чорного кольору необхідно терміново повідомити Вашого лікаря.
Пригнічення кровотворення. Найчастіше пригнічення кровотворення спостерігається через 7–14 днів після закінчення курсу хіміотерапії. В цей час необхідно дотримуватись ізольованого режиму, не контактувати з особами, які мають ознаки інфекції, харчуватися тільки термічно обробленою їжею.
Вплив на статеву систему. Хіміотерапія може мати негативний вплив на статеві органи і їх функцію як у чоловіків, так і у жінок.. Вірогідність безпліддя слід обговорити з лікуючим лікарем ще до початку лікування. Термін відновлення репродуктивної функції залежить від виду хіміопрепаратів, їх дозування, кількості курсів хіміотерапії, а також віку пацієнта та його загального стану.
У чоловіків в результаті хіміотерапії може зменшитися кількість статевих клітин (сперматозоїдів), знизитися їх рухливість, що може стати причиною тимчасового або тривалого безпліддя.. Чоловіки, яким проводиться хіміотерапія, повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами, оскільки деякі протипухлинні препарати викликають генетичні порушення в зародкових клітинах. Обговоріть з лікарем, коли після завершення лікування можна припинити застосовувати контрацептиви.
У жінок протипухлинні лікарські препарати можуть викликати порушення функції яєчників і призвести до гормональної перебудови організму. В результаті у багатьох жінок виникають порушення менструального циклу, іноді менструації взагалі припиняються, можуть з’явитись симптоми, схожі на прояви клімаксу: «припливи», відчуття жару, свербіння і сухість в області статевих органів. Для запобігання таким ускладненням застосовують спеціальні лікарські засоби. Рекомендується носити тільки бавовняну білизну, яка не перешкоджає вільній циркуляції повітря, та не носити тісну білизну або брюки.. Порушення функції яєчників, викликане побічною дією хіміотерапії, може призвести до тимчасового безпліддя, тривалість якого залежить від виду хіміопрепаратів, їх дозування, а також віку жінки. Оскільки хіміопрепарати можуть викликати розвиток вроджених вад плоду, під час хіміотерапії небажане настання вагітності, жінкам дітородного віку необхідно застосовувати ефективні контрацептивні засоби. Якщо вагітність наступила ще до встановлення діагнозу, в деяких випадках початок лікування відкладають до пологів. При необхідності проведення хіміотерапії в період вагітності, лікування починають, як правило, після 12-го тижня вагітності, коли ризик розвитку вроджених вад у плода знижується. Іноді необхідне штучне переривання вагітності.
Вплив на статеве життя. У багатьох пацієнтів зміни в цій сфері незначні або відсутні. Деякі пацієнти відзначають зниження статевого потягу внаслідок ряду психологічних, емоційних і фізичних чинників, які супроводжують хіміотерапію. Тому дуже важливо зберегти взаєморозуміння між подружжям (статевими партнерами) з цього делікатного питання. Хіміотерапія лише тимчасово впливає на статевий потяг і звичний характер статевого життя.
Грипоподібний синдром характерний при застосуванні моноклональних антитіл. Проявляється підвищенням температури, ознобом, головним болем, ломотою у всьому тілі. При появі будь-яких з вищевказаних симптомів під час проведення лікування повідомляйте про це Вашого лікаря. Пам’ятайте: грипоподібний синдром зустрічається, як правило, тільки при перших введеннях хіміопрепарату, при наступних введеннях більшість пацієнтів переносять лікування добре.

Пам’ятайте, що Ви отримуєте ефективне лікування, здатне повністю знищити пухлинні клітини, а ускладнення, пов’язані з лікуванням, тимчасові. Сучасна медицина досягла значних успіхів в профілактиці і лікуванні більшості важких ускладнень, пов’язаних з небажаною побічною дією протипухлинних лікарських препаратів.
Про всі небажані прояви обов’язково повідомляйте Вашого лікаря!

Додаток 2
до уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний мієлоїдний лейкоз»

АлоТСК залишатиметься важливою для лікування пацієнтів, які не реагують на довгострокову терапію з ІТК. Для пацієнтів у ХФ трансплантація повинна бути запропонована лише за умови непереносимості або резистентності принаймні до одного з препаратів ІТК другого покоління. Пацієнти повинні контролюватися після трансплантації за допомогою РКПЛР і отримувати інфузії лімфоцитів донора і/або ІТК, залежно від того, що є більш клінічно відповідним. Пацієнти у БК повинні отримувати інтенсивну хіміотерапію з або без ІТК, з метою переходу до алоТСК, якщо досягнуто другу ХФ. Після алоТСК використовуються ІТК в якості підтримуючої терапії. Умови трансплантації мають бути мієлоаблативними, де це можливо. Пацієнти у ФП повинні бути розглянуті щодо аллоТСК, якщо оптимальна відповідь не досягнута з ІТК. Рекомендації, що стосуються алоТСК і терміни ідентифікації донорів, представлені в розділі ІV пп. 4.2.1.

 Додаток 3

до уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний мієлоїдний лейкоз»

Схеми терапії

Назва схеми терапії Склад схеми терапії
Іматиніб* В ХФ
400 мг один раз на день
400 мг два рази на день
В ФА
400 мг два рази на день
В БК
400 мг два рази на день
Нілотиніб В ХФ
300 мг два рази на день
400 мг два рази на день
В ФА
400 мг два рази на день
Гідроксисечовина 20-40 мг/кг ваги
Інтерферон альфа-2b 1–3 день— 3млн МО на добу, 4–6 день — 6 млн МО на добу, 7–84 день— 9млн МО на добу, у наступному підтримка максимально переносимою дозою

рекомендаціями ELN 2013 р. доза 600 мг раз на добу не зазначена Додаток 4
до уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Хронічний мієлоїдний лейкоз»

Загальні критерії оцінки побічних ефектів лікування (Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Побічні
явища Ступінь
І Ступінь
ІІ Ступінь ІІІ Ступінь ІV
Гемоглобін,
г/л < НМН-100 г/л 80-100 г/л 65-80 г/л 65 г/л Лейкоцити 109/л < НМН – 3,0 х109 2,0-2,9 х109 1,0-1,9 х109  1,0 х109 Гранулоцити 109/л < НМН – 1,5 х109 1,0-1,4 х109 0,5-0,9 х109  0,5 х109 Тромбоцити 109/л < НМН – 75 х109 50-74 х109 25-49 х109  25 х109 Білірубін >ВМН -1.5xВМН
>1.5 -3,0 x ВМН
>3,0 – 10 x ВМН
 10,0 х ВМН
Лужна фосфатаза >ВМН -2.5xВМН >2.5 -5 x ВМН >5 -20,0 x ВМН  20,0 х ВМН
АСТ, АЛТ >ВМН -2.5xВМН
>2,5 -5,0 xВМН
>5,0 – 20,0 xВМН
 20,0 ВМН
Діарея 2-3 епізоди випорожнення на добу 4-6 епізодів на добу, або
випорожнення декілька разів уночі 7-9 епізодів на добу, нетримання, синдром мальадсорбції 10 разів і більше на добу, кров’яна
діарея, дегідратація, потребує в/в введення рідини
Нудота Вживає помірну
кількість їжі Кількість їжі значно зменшена Практично не
вживає їжі –
Блювота 1 раз на добу 2-5 разів на добу 6-10 разів на
добу 10 разів на добу
Мукозит/ стоматит Сверблячка, печія, еритема Еритема, виразки, прийом їжі вільний Виразки, важко приймати їжу, необхідна тільки рідка їжа Приймати їжу неможливо. Некроз слизової оболонки.

Креатинин >ВМН -1.5xВМН >1.5 -3 x ВМН >3 – 6 x ВМН  6 х ВМН
Протеїнурія 0.15 – 1.0 г/24 год >1.0 – 3.5 г/24год >3.5 г/24 год Нефротичний синдром
2