ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства охорони  здоров’я України 

29.07.2016 № 797

УНІФІКОВАНИЙ КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ ПЕРВИННОЇ, ВТОРИННОЇ (СПЕЦІАЛІЗОВАНОЇ), ТРЕТИННОЇ (ВИСОКОСПЕЦІАЛІЗОВАНОЇ)  МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ПЕРВИННИЙ, ПОСТПОЛІЦИТЕМІЧНИЙ ТА ПОСТТРОМБОЦИТЕМІЧНИЙ МІЄЛОФІБРОЗ

2016

ВСТУП

Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги (далі – УКПМД) «Первинний, постполіцитемічний та посттромбоцитемічний мієлофіброз» розроблений з урахуванням сучасних вимог доказової медицини з метою створення єдиної комплексної та ефективної системи надання медичної допомоги пацієнтам з первинним, постполіцитемічним та посттромбоцитемічним мієлофіброзом. Заходи з профілактики, своєчасного виявлення даного захворювання та адекватного лікування дозволять суттєво поліпшити якість та зменшити витрати на медичну допомогу.

УКПМД розроблений на основі адаптованої клінічної настанови «Діагностика та лікування первинного, постполіцитемічного та посттромбоцитемічного мієлофіброзу», яка ґрунтується на принципах доказової медицини з урахуванням сучасних міжнародних рекомендацій, відображених в клінічних настановах – третинних джерелах, а саме: 

1. British Journal of Haematology, Guideline for the diagnosis and management of myelofibrosis: 2012.
2. Use of JAK inhibitors in the management of myelofibrosis: a revision of the British Committee for Standards in Haematology Guidelines for Investigation and Management of Myelofibrosis, 2012.
3. Сlinical practice guidelines Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice. Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, 2015.
4. Philadelphia-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Critical Concepts and Management Recommendations From European LeukemiaNet, 2011.
5. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working GroupMyeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report, 2013.
6. Клінічні рекомендації діагностики і лікування гематологічних та онкологічних захворювань Німецького товариства гематології та онкології, 2014.

ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ ТА ВИЗНАЧЕНЬ, ЩО ВИКОРИСТАНІ В ПРОТОКОЛІ

І. Паспортна частина

1.1. Діагноз: Первинний мієлофіброз, постполіцитемічний мієлофіброз, посттромбоцитемічний мієлофіброз

1.2. Шифр згідно з МКХ-10: D 47.1

1.3. Протокол призначений для: лікарів загальної практики – сімейних лікарів, лікарів-терапевтів дільничних, лікарів-дерматологів, лікарів-онкологів, лікарів-радіологів, лікарів з променевої терапії, лікарів-патологоанатомів, лікарів, що провадять господарську діяльність з медичної практики як фізичні особи-підприємці, середнього медичного персоналу, інших медичних працівників, які беруть участь у наданні первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги пацієнтам з первинним, постполіцитемічним та посттромбоцитемічним мієлофіброзом, керівників закладів охорони здоров’я різних форм власності та підпорядкування.

1.4. Мета: визначення комплексу заходів з раннього та своєчасного виявлення, діагностики та лікування первинного, постполіцитемічного та посттромбоцитемічного мієлофіброзу, а також медичної допомоги після закінчення спеціального лікування пацієнтам старшим за 18 років.

1.5. Дата складання протоколу: липень 2016 року.

1.6. Дата перегляду протоколу: липень 2019 року.

1.7. Список та контактна інформація осіб, які брали участь у розробці протоколу

заступник директора з наукової роботиДержавної установи «Інститут гематології та трансфузіології НАМН

Методичний супровід та інформаційне забезпечення

Адреса для листування: Департамент стандартизації медичних послуг

Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України», м. Київ. Електронна адреса: medstandards@dec.gov.ua.  Електронну версію документа можна завантажити на офіційному сайті МОЗ України: http://www.moz.gov.ua та в Реєстрі медико-технологічних документів: http://www.dec.gov.ua/mtd/reestr.html

Рецензенти

1.8. Коротка епідеміологічна інформація

Мієлопроліферативний мієлофіброз (МФ) може виникнути вперше – первинний мієлофіброз (ПМФ) або розвинутись з іншого мієлопроліферативного новоутворення, а саме зі справжньої поліцитемії (СП) та есенціальної тромбоцитемії (ЕТ), спричиняючи пост-СП МФ і пост-ЕТ МФ відповідно. Захворюваність на ПМФ у світі коливається від 0,5 до 1,5 випадків на 100 тис. населення. У свою чергу, за даними багаточислених досліджень 1020 % випадків СП протягом 15-ти років прогресують у пост-СП МФ, а в 10 % пацієнтів з ЕТ через 10 років після маніфестації захворювання виникає пост-ЕТ МФ. Розповсюдженість ПМФ серед чоловічої та жіночої статі однакова. Проте, деякі автори визначають незначне превалювання ПМФ серед жінок, ніж серед чоловіків (1,6:1,0), що зникає зі збільшенням віку хворих. Не виявлено ніякої істотної етнічної чи географічної схильності до виникнення нозології. Медіана маніфестації захворювання становить 54-67 років. 

В Україні у 2015 р. захворюваність на ПМФ становила 0,54 випадки на 100 тис. населення, (абсолютна кількість дорівнювала 209 випадкам), а поширеність – 4,14 на 100 тис. населення (абсолютна кількість дорівнювала 1614 випадкам). 

ІІ. Загальна частина

Даний уніфікований клінічний протокол розроблений на основі адаптованої клінічної настанови «Діагностика та лікування первинного, постполіцитемічного та посттромбоцитемічного мієлофіброзу», в якій наведені дані щодо діагностики та лікування хворих на ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ. Положення та обґрунтування уніфікованого клінічного протоколу, побудованого на доказах і спрямовані на створення єдиної комплексної ефективної системи надання медичної допомоги пацієнтам із ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ, охоплюючи всі її етапи. Своєчасне діагностування ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ дозволить суттєво поліпшити його прогноз та зменшити витрати на надання медичної допомоги хворим.

Незалежно від того, чи є МФ первинним (ПМФ) або вторинним неопластичним процесом (пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ), він характеризується клональною проліферацією гемопоетичних стовбурових клітин, пов’язаною зі змінами стромального малюнку, атипією мегакаріоцитарного паростка, збільшенням рівня запальних та проангіогенних цитокінів.

Мієлопроліферативний МФ є молекулярно та клінічно гетерогенним захворюванням. Клінічні ознаки МФ різноманітні та включають конституціональні симптоми (втрата ваги тіла > 10% впродовж 6-ти місяців, нічна пітливість, лихоманка нез’ясованого ґенезу (> 37,5°С) або біль у кістках), прогресуючу анемію, появу в периферичній крові краплевидних еритроцитів, лейкопенію або лейкоцитоз, лейкоеритробластоз – появу в периферичній крові мієлобластів та еритробластів, тромбоцитопенію або тромбоцитоз, підвищення концентрації лактатдегідрогенази (ЛДГ), мультиорганний екстрамедулярний гематопоез (ЕМГ), що найчастіше викликає гепатомегалію і спленомегалію. Пацієнти із захворюванням на пізній стадії неопластичного процесу зазвичай характеризуються наявністю конституціональних симптомів, клінічною маніфестацією симптомів, що асоційовані зі спленомегалією та гепатомегалією (болі в черевній порожнині, відчуття швидкого насичення їжею, ознаки інфаркту селезінки та портальної гіпертензії), розвитком вторинної легеневої гіпертензії, прогресуючим ураженням кісткового мозку та симптомами трансформації в гостру лейкемію.

Верифікація ПМФ на сьогодні здійснюється згідно з діагностичними критеріями ВООЗ (2008) та ґрунтується на комбінації результатів гістоморфологічного дослідження трепанобіоптату кісткового мозку з молекулярно-генетичним аналізом зразків кісткового мозку або периферичної крові, метою якого є визначення мутації JAK2 V617F або інших клональних молекулярних маркерів (MPL W515K/L, мутація CALR або ін.) та оцінці клініко-гематологічних показників. Діагностування пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ згідно з діагностичними критеріями пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ, окрім гістоморфологічного, клініко-гематологічного, молекулярно-генетичного обстеження, потребує документального підтвердження наявності в анамнезі верифікованого діагнозу СП і ЕТ відповідно. У випадку прогресування ПМФ та розвитку гострої мієлоїдної лейкемії (ГМЛ), за відсутності показань або наявністю протипоказань для продовження спеціального протипухлинного лікування, пацієнти потребують проведення заходів із паліативної допомоги, а також симптоматичного лікування.

Лікарі загальної практики – сімейні лікарі та лікарі-терапевти дільничні відіграють ключову роль в організації раннього виявлення ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ, сприянні виконанню рекомендацій спеціалістів щодо лікування мієлопроліферативного неопластичного процесу та оцінки відповіді на специфічну терапію, у забезпеченні належної симптоматичної та паліативної допомоги. Суттєву допомогу в роботі лікарям загальної практики – сімейним лікарям, лікарям-терапевтам дільничним надають фельдшери та сестри медичні загальної практики – сімейної медицини.

           ІІІ. Основна частина

           3.1. ПЕРВИННА МЕДИЧНА ДОПОМОГА

           1. Первинна профілактика

           Положення

 Первинна профілактика ПМФ включає: попередження канцерогенної дії зовнішніх та внутрішніх факторів, нормалізацію харчування, здоровий спосіб життя, підвищення стійкості організму до шкідливих факторів оточуючого середовища.

           Обґрунтування

           Відсутні дані щодо специфічної профілактики ПМФ. 

           Фактори ризику розвитку ПМФ:

• контакт з ацетатом свинцю, сапоніном, бензолом;
• висока доза іонізуючого опромінення;
• вірус лейкемії      Раушера,    вірус саркоми      S37,   вірус

мієлопроліферативної лейкемії;

• високі дози естрогенів;
• введення антикістковомозкової сироватки;  спадковість.

           Необхідні дії лікаря

 1.1. Всіх осіб, які отримують медичну допомогу в лікаря загальної практики – сімейного лікаря / лікаря-терапевта дільничного, скеровувати на профілактичний огляд щодо онкологічної та гематологічної патології – онкопрофогляд, огляд лікаря-гематолога 1 раз на рік.

 1.2. Рекомендувати уникати впливу факторів ризику розвитку ПМФ, що пов’язані зі способом життя та оточуючим середовищем. 

           2. Діагностика

           Положення протоколу

Пацієнти з конституціональними симптомами (втрати ваги тіла > 10% впродовж 6-ти місяців, нічна пітливість, лихоманка нез’ясованого ґенезу (> 37,5°С) або біль у кістках), спленомегалією, гепатомегалією, а також із лейкопенією або лейкоцитозом, лейкоеритробластозом – появою в периферичній крові мієлобластів та еритробластів, тромбоцитопенією або тромбоцитозом, анемією, краплевидними еритроцитами, підвищенням концентрації ЛДГ за результатами аналізу крові, який проведено з будь-якого приводу, мають бути направленні до лікаря-гематолога після виключення інфекційного та аутоімунного процесу впродовж 10-ти днів.

           Обґрунтування

Зважаючи на те, що верифікація ПМФ ґрунтується не тільки на оцінці клініко-гематологічних показників, але і на комбінації її результатів із даними гістоморфологічного дослідження трепанобіоптату кісткового мозку, молекулярно-генетичного аналізу зразків кісткового мозку або периферичної крові з визначенням мутації JAK2 V617F або інших клональних молекулярних маркерів (MPL W515K/L, мутація CALR або ін.), вона здійснюється виключно при наданні спеціалізованої медичної допомоги. Тому діяльність лікарів, які надають первинну медичну допомогу щодо виявлення ПМФ полягає в своєчасному визначені симптомів характерних для нього та скеруванні пацієнта на спеціалізовану медичну допомогу. Наявність конституціональних симптомів, гепатомегалії, спленомегалії, лейкопенії або лейкоцитозу з ознаками порушення диференціації, тромбоцитопенії або тромбоцитозу, анемії може бути при деяких інфекційних та аутоімунних захворюваннях, які потрібно виключити перед направленням пацієнта з підозрою на ПМФ до лікарягематолога.

           Необхідні дії лікаря

           2.1. Збір скарг та анамнестичних даних (див. пп. 4.1.1 п. 4.1 Розділу IV).

 2.2. Фізикальний огляд, спрямований на визначення розмірів печінки та селезінки, ознак портальної гіпертензії, розмірів лімфатичних вузлів, ознак негепатолієнального екстрамедулярного гемопоезу (ЕМГ).

 2.3 Лабораторне дослідження крові. В клінічному аналізі крові проводиться визначення рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів із їх формулою, тромбоцитів та ШОЕ. В біохімічному аналізі крові визначається рівень білірубіну, загального білку, аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), ЛДГ, креатиніну та сечової кислоти.  2.3. Виключити інфекційний та аутоімунний характер патологічного процесу. 

 2.4. Направити пацієнта зі стійкими змінами показників периферичної крові, зі збільшенням селезінки та/ або печінки, конституціональними симптомами, за умови відсутності позитивної динаміки, впродовж 10-ти днів на спеціалізовану медичну допомогу за місцем реєстрації або інше – за бажанням пацієнта.

           3. Лікування

           Положення протоколу

Спеціальне протипухлинне лікування пацієнтів із ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ призначається на спеціалізованій медичній допомозі.

           Обґрунтування

Доведено, що спеціальне протипухлинне лікування сприяє досягненню довгострокової ремісії, збільшенню тривалості та якості життя хворих на ПМФ, пост-СП МФ і пост-ЕТ МФ.  Необхідні дії лікаря

           3.1. Не призначати пацієнту фізіотерапевтичні процедури.

 3.2. Під час обстеження та спеціального лікування сприяти виконанню пацієнтом всіх рекомендацій лікаря-гематолога та інших спеціалістів, а також надавати інформацію на основі даних адаптованої клінічної настанови «Діагностика та лікування первинного, постполіцитемічного та посттромбоцитемічного мієлофіброзу» та пам’ятки «Пам’ятка для пацієнта з первинним, постполіцитемічним та посттромбоцитемічним мієлофіброзом» (див. Додаток 1).

           4. Подальше спостереження, включаючи диспансеризацію

           Положення протоколу

Пацієнти, які отримують специфічну терапію ПМФ JAK2 інгібіторами, цитостатиками, еритропоетинами, глюкокортикоїдами та ін. препаратами або перенесли агресивну індукційну терапію з наступною консолідацією алогенною трансплантацією стовбуровими клітинами (алоТСК), спленектомію, променеву терапію перебувають на обліку в лікаря загальної практики – сімейного лікаря / лікаря-терапевта дільничного, який веде необхідну медичну документацію та сприяє виконанню пацієнтом рекомендацій спеціалістів.

Пацієнт під час диспансерного спостереження своєчасно скеровується до лікаря-гематолога за появи підозри на прогресію захворювання для проведення оцінки відповіді на специфічну терапію та її модифікації за необхідності. Пацієнту надається симптоматичне лікування, що спрямоване на корекцію патологічних симптомів із боку різних органів та систем, лікування інших захворювань, підтримку якості життя, при необхідності пацієнт скеровується на вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу.

Пацієнтам з неконтрольованим прогресуючим захворюванням надають паліативну медичну допомогу та симптоматичне лікування.

           Обґрунтування

Існують докази, що раннє виявлення відсутності відповіді на специфічну терапію та прогресування мієлопроліферативного неопластичного процесу сприяє своєчасній корекції лікування, збільшує виживаність, поліпшує якість життя хворих на ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ. Тому під час проведення специфічної терапії ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ різними групами препаратів, після завершення індукційних протоколів лікування з послідуючим проведенням алоТСК, після спленектомії і променевої терапії пацієнт потребує постійного нагляду лікаря загальної практики – сімейного лікаря / лікарятерапевта дільничного.

Деякі форми психотерапії приносять користь пацієнтам, хворим на гематологічні захворювання, оскільки мають позитивний вплив на якість життя пацієнта.

           Необхідні дії лікаря

           Обов’язкові

             4.1. Забезпечити записи в Медичній карті амбулаторного хворого (форма

№ 025/о) та контроль дотримання плану диспансеризації (див. пп. 5 п. 3.3

Розділу III).

 4.2. Погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 025/о).

 4.3. Взаємодіяти з лікарем-гематологом, щоквартально уточнювати списки пацієнтів, які перебувають на диспансерному обліку, обмінюватись медичною інформацією про стан пацієнтів.

 4.4. Надавати інформацію пацієнтам, які отримують специфічну терапію ПМФ JAK2 інгібіторами, цитостатиками еритропоетинами, глюкокортикоїдами та ін. препаратами або перенесли індукційну терапію з наступною консолідацією алоТСК, спленектомію, променеву терапію, або особам, які доглядають за хворими щодо можливих безпосередніх і віддалених побічних ефектів лікування, необхідності проведення періодичних обстежень у зв’язку з потребою в оцінці відповіді, високою небезпекою прогресії захворювання або виникнення іншої неоплазії.

 4.5. Надавати рекомендації щодо способу життя, режиму харчування та фізичних навантажень.

           4.6. Збір скарг та анамнестичних даних (див. пп. 4.1.1 п. 4.1 Розділу IV). 

 4.7. Періодичний фізикальний огляд, спрямований на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ негепатолієнального екстрамедулярного ураження мієлопроліферативним неопластичним процесом.

           Бажані

Навчання навичок комунікації з пацієнтами, хворими на ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ під час курсів підвищення кваліфікації на базі гематологічного стаціонару, розроблені на основі рекомендацій психологів.

           3.2. ВТОРИННА (СПЕЦІАЛІЗОВАНА) МЕДИЧНА ДОПОМОГА

           1. Діагностика

           Положення протоколу

Діагноз ПМФ встановлюється на вторинній (спеціалізованій) медичній допомозі, у складних випадках пацієнт скеровується на третинну (високо спеціалізовану медичну допомогу).

           Обґрунтування

Зважаючи на те, що верифікація ПМФ ґрунтується не тільки на оцінці клініко-гематологічних показників, але і на комбінації її результатів із даними гістоморфологічного дослідження трепанобіоптату кісткового мозку, молекулярно-генетичного аналізу зразків кісткового мозку або периферичної крові з визначенням мутації JAK2 V617F або інших клональних молекулярних маркерів (MPL W515K/L, мутацій CALR, або ін.), вона здійснюється виключно на третинній (високоспеціалізованій) медичній допомозі. Тому діяльність лікарів, що надають вторинну медичну допомогу, щодо виявлення ПМФ полягає у своєчасному визначені симптомів характерних для нього та скеруванні пацієнта на спеціалізовану медичну допомогу. Наявність конституціональних симптомів, гепатомегалії, спленомегалії, лейкопенії або лейкоцитозу з ознаками порушення диференціації, тромбоцитопенії або тромбоцитозу, анемії може бути при низці інфекційних та аутоімунних захворювань, отже їх потрібно виключити перед направленням пацієнта з підозрою щодо ПМФ до лікаря-гематолога.

        Необхідні дії лікаря     Обов’язкові

           2.1. Збір скарг та анамнестичних даних (див. пп. 4.1.1 п. 4.1 Розділу IV).

 2.2. Фізикальний огляд, спрямований на визначення розмірів печінки та селезінки, ознак портальної гіпертензії, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження мієлопроліферативним неопластичним процесом.

           2.3. Лабораторні дослідження крові: 

• розгорнутий загальний аналіз крові (рівень гемоглобіну, еритроцитів, лейкоцитів із диференційованим визначенням їх кількості, тромбоцитів, ретикулоцитів та ШОЕ);
• біохімічний аналіз крові (ЛДГ, білірубін, загальний білок, АлАТ, АсАТ, гамма-глютамілтранспептидаза (γ-ГT), рівень глюкози, креатинін, сечова кислота, лужна фосфатаза, калій, кальцій, натрій);  – обстеження на сифіліс, гепатити, ВІЛ.

           2.4. Інструментальні дослідження: 

• ЕКГ;
• рентгенографія органів грудної клітки в 2-х проекціях;
• УЗД черевної порожнини (печінки, селезінки), малого тазу (за показаннями).

           2.5. Консультація лікарів (за показаннями): 

• інфекціоніста;
• ревматолога;        – гастроентеролога;       – гінеколога та ін.

 2.6. За появи в процесі обстеження підозри щодо ПМФ, виключити інфекційний та аутоімунний характер процесу. За відсутності позитивної динаміки – направити пацієнта впродовж 10-ти днів на спеціалізовану медичну допомогу за місцем реєстрації або інше – за бажанням пацієнта.

           2. Лікування

           Положення протоколу

Спеціальне протипухлинне лікування пацієнтів із ПМФ призначають та корегують виключно на спеціалізованій медичній допомозі.

           Необхідні дії лікаря

           3.1. Не призначати пацієнтам фізіотерапевтичні процедури.

 3.2. При зверненні пацієнта, який отримує специфічне лікування ПМФ JAK2 інгібіторами, цитостатиками, еритропоетинами, глюкокортикоїдами та ін. препаратами або переніс індукційну терапію з наступною консолідацією алоТСК, спленектомію, променеву терапію сприяти виконанню ним рекомендацій лікаря-гематолога щодо режиму оцінки відповіді на терапію та корекцію останньої. Контролювати дотримання рекомендацій хворим інших спеціалістів, а також проводити огляд з метою виявлення безпосередніх або віддалених ускладнень спеціального лікування.

           3. Подальше спостереження, включаючи диспансеризацію

           Положення протоколу

Пацієнти, які отримують специфічне лікування ПМФ JAK2 інгібіторами, цитостатиками, еритропоетинами, глюкокортикоїдами та ін. препаратами або перенесли індукційну терапію з наступною консолідацією алоТСК, спленектомію, променеву терапію перебуває на обліку в лікаря-гематолога, який веде необхідну медичну документацію та сприяє виконанню пацієнтом усіх рекомендацій спеціалістів.

Пацієнт із ПМФ під час диспансерного спостереження направляється до лікаря-гематолога за підозри щодо прогресування мієлопроліферативного неопластичного процесу, для проведення оцінки відповіді на специфічну терапію та її модифікації за необхідності. Пацієнту надається симптоматичне лікування, яке спрямоване на корекцію патологічних симптомів з боку органів та систем, лікування інших захворювань і підтримку якості життя, направлення на вторинну (спеціалізовану) медичну допомогу.

Пацієнтам з неконтрольованим прогресуючим захворюванням надається адекватна паліативна медична допомога та симптоматичне лікування.

           Обґрунтування

Існують докази, що раннє виявлення відсутності відповіді на специфічну терапію, прогресії мієлопроліферативного неопластичного процесу сприяє своєчасній корекції лікування та збільшує виживаність, поліпшує якість життя пацієнтів з ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ. Тому під час проведення специфічної терапії ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ різними групами препаратів, після завершення високодозової індукційної терапії з послідуючою консолідацією алоТСК, спленектомії, променевої терапії пацієнт потребує постійного нагляду лікаря загальної практики – сімейного лікаря / лікарятерапевта дільничного.

Деякі форми психотерапії приносять користь пацієнтам, хворим на гематологічні захворювання, оскільки мають позитивний вплив на якість життя пацієнта.

        Необхідні дії лікаря     Обов’язкові:

 Організація надання медичної допомоги пацієнтам, які перебувають на специфічній терапії ПМФ, пост-СП МФ та пост-ТЕ МФ або після проведення індукційної терапії з послідуючою консолідацією алоТСК, спленектомії, променевої терапії.

           Бажані 

При зверненні лікаря загальної практики – сімейного лікаря / лікаря- терапевта дільничного за консультацією, при самостійному зверненні пацієнта або особи, яка доглядає за пацієнтом, – надавати інформацію щодо можливих безпосередніх та віддалених побічних ефектів лікування, необхідності проведення періодичних обстежень і оцінки відповіді на специфічну терапію, що зумовлено високим ризиком відсутності відповіді на останню та виникненням прогресії мієлопроліферативного неопластичного процесу або іншого новоутворення.

 Мінімальний перелік обстежень, результати яких додаються до направлення пацієнта з підозрою на ПМФ, пост-СП МФ та пост-ТЕ МФ на третинну (високоспеціалізовану) допомогу:

1. Розгорнутий загальний аналіз крові;
2. Біохімічний аналіз крові;
3. Висновок спеціаліста з інфекційних та аутоімунних захворювань;
4. Висновок рентгенолога, рентгенологічні знімки органів грудної клітки в 2-х проекціях додаються обов’язково;
5. Висновок УЗД дослідження (печінки та селезінки), УЗД-знімки додаються обов’язково.

 3.3. ТРЕТИННА (ВИСОКОСПЕЦІАЛІЗОВАНА) МЕДИЧНА ДОПОМОГА

           1. Діагностика

           Положення протоколу

Діагностування ПМФ здійснюється на третинній (високоспеціалізованій) допомозі згідно з діагностичними критеріями ПМФ ВООЗ (2008) на підставі результатів морфологічного дослідження трепанобіоптату кісткового мозку, молекулярно-генетичного аналізу зразків кісткового мозку або периферичної крові з визначенням мутації JAK2 V617F, або інших клональних молекулярних маркерів (MPL W515K/L або ін.) та клініко-гематологічного обстеження (див. пп. 4.1.2 п. 4.1 Розділу IV).

Верифікація пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ здійснюється згідно з діагностичними критеріями пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ. Окрім клінікогематологічного, а також молекулярно-генетичного обстеження, необхідним є документальне підтвердження наявності в анамнезі встановленого діагнозу СП і ЕТ відповідно (див. пп. 4.1.3 п. 4.1 Розділу IV).

Після верифікації діагнозу визначається фаза ПМФ. Перед початком лікування необхідно проаналізувати прогностичні фактори та визначити групу ризику, до якої належить пацієнт за шкалою IPSS, DIPSS або DIPSS-Plus з метою оцінки прогнозу перебігу ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ та вибору стратегії лікування хворого (див. пп. 4.1.6 п. 4.1 Розділу IV). Перед початком лікування ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ необхідно обстежити пацієнта з метою виявлення протипоказань до проведення специфічної терапії або її окремих варіантів.

           Обґрунтування 

Пацієнти можуть звернутись з конституціональними симптомами (> 10% втрати ваги тіла впродовж 6-ти місяців, нічна пітливість, лихоманка нез’ясованого ґенезу (> 37,5°С) або біль у кістках), спленомегалією, гепатомегалією, лейкопенією або лейкоцитозом, лейкоеритробластозом – появою в периферичній крові мієлобластів та еритробластів, тромбоцитопенією або тромбоцитозом, прогресуючою анемією, анізоцитозом, пойкілоцитозом та підвищенням концентрації в крові ЛДГ. 

На момент верифікації ПМФ приблизно від 15 % до 30 % пацієнтів скарг не пред’являють. Зазвичай тригером діагностичного пошуку щодо ПМФ є суб’єктивно асимптоматична спленомегалія та лейкоцитоз.

Морфологічне дослідження трепанобіоптату кісткового мозку є незамінною складовою верифікації як ПМФ, так і пост-ЕТ МФ, пост-СП МФ. Критерієм ПМФ є гіперплазія мегакаріоцитів з їх атипією – малі і великі клітини з аберантним ядерно/цитоплазматичним співвідношенням, гіперхромним, нерегулярно-складчастим ядром. Мегакаріоцити утворюють щільні кластери. Зазначені вище зміни мегакаріоцитарного паростку зазвичай супроводжуються ретикуліновим та/або колагеновим фіброзом. Обов’язковим є зазначення ступеня фіброзу, що визначається за шкалою, яку розроблено Європейським консенсусом градуювання мієлофіброзу або за Класичною шкалою стадіювання мієлофіброзу (див. пп. 4.1.4 п. 4.1 Розділу IV). Виділяють «префібротичну» – ранню стадію ПМФ. Тому, у випадку відсутності ретикулінового фіброзу, гіперплазія мегакаріоцитів з їх атипією повинна поєднуватися зі збільшенням клітинності кісткового мозку та гіперплазією гранулоцитарного паростку, а також редукцією еритропоезу, що дозволяє диференціювати ПМФ, ЕТ та СП. Складнощі діагностування ПМФ у

«префібротичній» стадії полягають у тому, що малі критерії його верифікації – лейкоеритробластоз, збільшення рівня ЛДГ, анемія та спленомегалія, у більшості випадків, не спостерігаються на ранній стадії патологічного процесу. А для встановлення діагнозу ПМФ потрібно, щоб усі три великі критерії, а також два з трьох малих критерії були присутні. 

Обов’язковим компонентом діагностики ПМФ є скринінг на наявність мутації V617F гена JAK2 (якісна методика). Доцільність кількісного визначення алельного навантаження JAK2 V617F мутацією для клінічного ведення хворих на ПМФ не доведена, окрім хворих після алоТСК. У JAK2 V617F-негативних пацієнтів iз підозрою щодо ПМФ проводиться скринінг на наявність мутації MPLW515K/L, CALR.

Скринінг на наявність мутацій в інших генах (TET2, IDH1, IDH2, ASXL1, SH2B3, IKZF1, CBL, NRAS та ін.) непередбачений в рутинному діагностичному алгоритмі ПМФ, проте він може застосовуватися виключно в клінічно складному діагностичному випадку, коли ідентифікація клональних маркерів дозволить підтвердити ПМФ. 

Незамінною складовою діагностики ПМФ є виключення інших мієлопроліферативних неоплазій. Виключення присутності транскрипту BCRABL1 (або реципрокної транслокації t(9;22)(q34;q11)) проводиться у випадку атипової для ПМФ морфогістологічної картини трепанобіоптату або якщо в пацієнта відсутня мутація в гені JAK2 або MPL. Хромосомні транслокації в генах PDGFRA і PDGFRB повинні бути виключені за умови значної еозинофілії (≥1,5×10⁹/л еозинофілів у периферичній крові тривалістю 6 місяців та більше).

За умови низького рівня феритину в пацієнта з підозрою щодо ПМФ, потрібно підтвердити відсутність відповіді на замісну терапію препаратами заліза, тобто недосягнення рівня гемоглобіну, який відповідає значенню необхідному для верифікації СП. У випадку відсутності клональних молекулярних маркерів ПМФ, необхідно виключити наявність інших патологічних процесів, що спроможні спричинити виникнення вторинного МФ (інфекційні, аутоімунні захворювання, інші хронічні запальні процеси, волосатоклітинна лейкемія або інші лімфопроліферативні неоплазії, мієлокарциноз, токсичні мієлопатії) (див. пп. 4.1.5 п. 4.1 Розділу ІV), а також ознак дизеритропоезу та дизгранулоцитопоезу.

Під час первинної клінічної оцінки хворого, окрім фази ПМФ, повинна

бути визначена група ризику пацієнта за шкалою IPSS, що дозволить прогнозувати перебіг захворювання та обрати адекватну стратегію ведення пацієнта. Шкали DIPSS або DIPSS-Plus також можуть використовуватися для предикції перебігу ПМФ як на момент верифікації діагнозу, так і під час подальшого моніторингу пацієнта та корекції тактики ведення (див. пп. 4.1.6 п. 4.1 Розділу IV). Прогностична система DIPSS-Plus, на відміну від IPSS, має більшу дискримінаційну здатність щодо визначення медіани виживаності хворих на ПМФ. 

Таким чином, під час клінічного обстеження, окрім зазначення віку, наявності конституціональних симптомів, кількості гемоглобіну, лейкоцитів, бластів в периферичній крові, тромбоцитів, трансфузійного статусу пацієнта, бажаним є визначення його каріотипу.

Отже, цитогенетичне дослідження за допомогою диференційного забарвлення хромосом (ДЗХ) метафаз клітин кісткового мозку з наступною оцінкою каріотипу пацієнта є бажаним діагностичним заходом. Несприятливий щодо виживаності каріотип при ПМФ включає в себе: +8, -7/7q-, -5/5q-, i17q, 12p-, 11q23, inv(3).

Шкали IPSS, DIPSS, DIPSS-Plus не були валідовані для прогнозування виживаності при пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ, проте, їх використання за цих станів також є доцільним.

Рекомендовано проведення типування потенційних кандидатів для проведення алоТСК за системою HLA та їх сиблінгів, а за умови відсутності останніх або їх несумісності – пошук HLA-сумісного неспорідненого донора. 

За умови верифікації ПМФ у бластній фазі (БФ), що є синонімом ГМЛ, обов’язковими, окрім вище наведених методів дослідження, є застосування лабораторних та інструментальних досліджень, що проводяться з метою діагностики та ведення гострих лейкозів.

Тест на вагітність необхідний для уникнення тератогенного впливу спеціального лікування на плід, якщо пацієнтка з ПМФ є особою фертильного віку.

           Необхідні дії лікаря

           Обов’язкові

  1.1 Збір анамнестичних даних та первинний збір скарг за шкалою «Мієлопроліферативні неоплазми – загальна шкала симптомів» (MPN-SAF

TSS) (див. пп. 4.1.7 п. 4.1 Розділу IV).

  1.2. Фізикальне обстеження, спрямоване на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження мієлопроліферативним неопластичним процесом.

  1.3. Для жінок фертильного віку – тест на вагітність, при позитивному результаті обговорити можливості подальшого зберігання вагітності.

  1.4. Оцінка загального стану пацієнта за допомогою шкали Карновського або ECOG (див. пп. 4.1.8 п. 4.1 Розділу IV).

           1.5. Верифікація діагнозу:

                  1.5.1. Морфологічне     дослідження         зразків        периферичної         крові з підрахунком лейкоцитів, диференційованим визначенням їх кількості, та тромбоцитів; визначення в загальному аналізі крові рівня гемоглобіну та кількості еритроцитів, а також ШОЕ.

  1.5.2. Трепанобіопсія кісткового мозку з подальшим гістоморфологічним дослідженням отриманого матеріалу. Якщо матеріал неналежної якості – повторне (до 2-х разів) отримання трепанобіоптату кісткового мозку.

  1.5.3. Ідентифікація мутації V617F гена JAK2 методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у зразках периферичної крові (або у зразках кісткового мозку).

                Бажані

 1) Каріотипування за допомогою ДЗХ метафаз (аналіз принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку.

 У пацієнтів з атиповою для ПМФ гістоморфологічною картиною трепанобіоптату та/або з відсутністю мутації у гені JAK2 та MPL:  2) Ідентифікація BCR-ABL1 транскрипта методом ПЛР зі зворотною транскрипцією (якісне визначення) у зразках периферичної крові (можливо використовувати зразки кісткового мозку).

 У пацієнтів із клінічно значущою еозинофілією (≥1,5×10⁹/л еозинофілів у периферичній крові тривалістю 6 місяців і більше):

 3) Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (аналіз принаймні 200-х ядер) клітин крові проводиться в разі JAK2, MPL та CALR негативності пацієнтів зі значною еозинофілією (≥1,5×10⁹/л еозинофілів у периферичній крові тривалістю 6 місяців і більше) для визначення варіантних транслокацій в генах PDGFRA та PDGFRВ.

 1.6. Із метою уточнення стадії злоякісного новоутворення та обґрунтування плану лікування пацієнта та визначення тактики ведення (визначення кандидатів до алоТСК):

           Обов’язкові

 1.6.1. Фізикальне обстеження, спрямоване на визначення розмірів печінки та селезінки, лімфатичних вузлів, наявності вогнищ екстрамедулярного ураження мієлопроліферативним неопластичним процесом, ознак портальної гіпертензії та вторинної легеневої недостатності.

           1.6.2 Лабораторні дослідження:

а) Морфологічне дослідження зразків периферичної крові з підрахунком лейкоцитів та диференційованим визначенням їх кількості, кількості тромбоцитів, визначенням рівню гемоглобіну, кількості еритроцитів, ретикулоцитів та ШОЕ.

б) Біохімічний аналіз крові (ЛДГ, загальний білок, креатинін, сечова

кислота, АлАТ, АсАТ, γ-ГT, глюкоза, лужна фосфатаза, натрій, кальцій, калій).

                   в)    Рівень    сироваткового    еритропоетину    (за    умови    призначення

еритропоетину).

г) Рівень сироваткового заліза, феритину, сатурації трансферина залізом (кандидатам для проведення алоТСК).

д) Коагулограма.

е) Обстеження на сифіліс, ВІЛ (за згодою).

ж) Обстеження на гепатит В, С, при позитивних результатах – кількісна ПЛР і консультація інфекціоніста.

з) Загальний аналіз сечі.

           1.6.3. Інструментальні дослідження: 

а) Ультразвукове дослідження черевної порожнини та заочеревенного

простору, малого тазу – за показаннями.

в) Електрокардіографія.

 1.6.4. Для визначення групи ризику пацієнтів використовують шкалу IPSS – на момент верифікації діагнозу, DIPSS або, за можливістю, DIPSS-Plus – у будь-якій часовій точці захворювання (див. пп. 4.1.6 п. 4.1 Розділу IV).

           Бажані 

1. КТ або МРТ органів черевної порожнини з обов’язковим визначенням розмірів селезінки та печінки за умови наявності «відповіді селезінки» на попередньо призначену терапію, яку визначено під час фізикального дослідження, та наявності критеріїв для встановлення повної або часткової відповіді.
2. Кількісна ПЛР у реальному часі для визначення рівня алельного навантаження мутацією JAK2 V617F кожні 6 місяців проводиться виключно пацієнтам, яким була проведена алоТСК.

1.7. За підозри трансформації ПМФ в гострий мієлоїдний лейкоз (БФ ПМФ) додатково до вищенаведених досліджень проводиться:

Обов’язкові

 1.7.1. Аспірація кісткового мозку з морфологічним дослідженням матеріалу.

 1.7.2. Диференційне забарвлення хромосом метафаз (з аналізом принаймні 20 метафаз) клітин кісткового мозку. 

 1.7.3. Флуоресцентна гібридизація in situ інтерфазних ядер (з аналізом принаймі 200 ядер) кісткового мозку з пробами на діагностично значущі транслокації, які характерні для гострого мієлоїдного лейкозу, перелік яких зазначено в уніфікованих клінічних протоколах первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги гострого мієлоїдного лейкозу. 

        1.7.4. Імунофенотипування та цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку.

 1.7.5. УЗД органів черевної порожнини, заочеревинного простору та малого тазу, за умови підозри наявності екстрамедуляних вогнищ або/та за показаннями; КТ або  КТ із внутрішньовенним введенням контрасту шиї, органів грудної, черевної порожнини, заочеревинного простору та малого тазу, за умови підозри наявності екстрамедуляних вогнищ або/та за показаннями.

 1.7.6. Хірургічна біопсія, за умови наявності екстрамедулярного вогнища гемопоезу (окрім печінки та селезінки), з цитологічним/гістологічним дослідженням матеріалу, мазків-відбитків для проведення диференційної діагностики. Перелік оперативних втручань, що застосовуються для діагностики: ексцизійна біопсія ураженого периферичного лімфатичного вузла або органа; діагностична торако-/лапаротомія з біопсією, або трепанобіопсія вогнища ураження, або торако-, медіастіно-, лапароскопія з прицільною біопсією.

 1.7.7. Любмальна пункція проводиться пацієнтам із ГМЛ (БФ ПМФ) обов’язково у випадку наявності неврологічної симптоматики, та/або лейкоцитозу понад 100 тис/мкл.

           1.7.8. Ехокардіографія з визначенням систолічної функції серця.

           Бажані

1. Типування потенційних кандидатів на проведення алоТСК за системою HLA та їх сиблінгів, за умови відсутності останніх або їх несумісності – пошук HLA-сумісного неродинного донора. 

 До потенційних кандидатів проведення індукційної терапії з послідуючою консолідацією алоТСК відносяться хворі на ПМФ віком до 65-ти років групи високого та проміжного 2 ризику за шкалою IPSS або DIPSS, або DIPSS-Plus.

• У JAK2V617F-негативних пацієнтів проведення скринінгу зразків периферичної крові (можливо використовувати зразки кісткового мозку) на наявність мутації W515K/L гена MPL та CALR методом якісної ПЛР або секвенування ДНК.

           2. Госпіталізація

           Положення протоколу

На спеціалізовану медичну допомогу пацієнт з підозрою на ПМФ, постСП МФ та пост-ЕТ МФ скеровується лікарем загальної практики – сімейним лікарем/дільничним терапевтом, гематологом, іншим лікарем-спеціалістом.

           Обґрунтування

Запідозрений діагноз ПМФ потребує проведення інвазивних діагностичних процедур, спеціального лікування за відсутності протипоказань та оцінки відповіді на специфічну терапію.

           Необхідні дії лікаря

 Ознайомити пацієнта з переліком можливих втручань, очікуваними ризиками та отримати перед госпіталізацією до стаціонару Інформовану добровільну згоду пацієнта на проведення діагностики, лікування та на проведення операції та знеболення (форма № 003-6/о), погодити Інформовану добровільну згоду пацієнта на обробку персональних даних (Вкладний листок до облікової форми № 003/о).

           3. Лікування 

           Положення протоколу

Спеціальне лікування ПМФ полягає в застосуванні цитостатичних препаратів, еритропоетинів, JAK2-інгібіторів, кортикостероїдів, хірургічних (спленектомія) і променевих методів терапії (опромінення селезінки та ін. вогнищ ЕМГ), алоТСК у різних комбінаціях, залежно від стану пацієнта, групи ризику, до якої він належить, симптомів та синдромів, що є провідними в нього, фази мієлопроліферативного неопластичного процесу, а також певних властивостей клону. АлоТСК на сьогодні залишається єдиним методом, який потенційно спроможний вилікувати ПМФ.

           Обґрунтування 

Основною метою терапії хворих на ПМФ є пролонгація їх життя та поліпшення його якості, а також, за можливості, виліковування, що на сьогодні здійснюється виключно проведенням алоТСК. У випадку неможливості збільшення виживаності та виліковування пацієнтів, обирається симптоморієнтований підхід щодо їх ведення та покращується якість життя хворих. 

Індукційна терапія з наступною консолідацією алоТСК є обґрунтованим лікувальним підходом щодо хворих (віком до 65-ти років), які належать до групи високого та проміжного 2 ризику за шкалою IPSS або DIPSS, або DIPSS-

Plus. 

Вибір медикаментозної терапії ґрунтується на клінічній картині, яка визначається у хворих на ПМФ, та спрямований на корекцію патологічних симптомів. 

Ініціація терапії анемії є раціональною за рівня гемоглобіну менше 100 г/л. Корекція анемії здійснюється за допомогою кортикостероїдів та еритропоезстимулюючіих агентів (еритропоетинів). Трансфузії еритроцитарної маси доцільні для симптоматичних щодо анемічного синдрому хворих на ПМФ. На поточний час не підтверджена доцільність проведення хелатування у хворих на ПМФ. 

Нещодавно отримані дані щодо користі пегильованого інтерферону альфа-2a у лікуванні анемії. Найкраща його ефективність проявляється в тому разі, якщо наявна незначна спленомегалія (менше ніж на 6 см нижче реберної дуги), тромбоцитемія, не виражена потреба в трансфузії еритроцитів та рання стадія фіброзу.

Препаратом вибору для лікування симптоматичної спленомегалії є гідроксикарбамід, що також використовується у випадках тромбоцитозу та/або лейкоцитозу. 

Терапія JAK2-інгібіторами, а саме руксолітинібом, є доцільною при спленомегалії та наявності симптомів, що пов’язані з нею, у хворих, які відносяться до групи високого та проміжного ризику 2 за шкалою IPSS або DIPSS, або DIPSS-Plus. У пацієнтів, які резистентні до гідроксикарбаміду, проте не є кандидатами для лікування JAK2-інгібіторами, альтернативними препаратами терапії симптоматичної спленомегалії з лейкоцитозом та/або тромбоцитозом є кладрибін, мелфалан та бусульфан. Зауважимо, що терапія  погано переноситься та має низьку ефективність, тому не рекомендована у хворих на ПМФ зі спленомегалією.

Спленектомія показана хворим на ПМФ зі симптоматичною портальною гіпертензією (кровотечі з розширених вен стравоходу, асцит), медикаментознорезистентною симптоматичною спленомегалією або, якщо вона асоціюється з кахексією, або із залежністю від трансфузій еритроцитарною масою.

Променева терапія полегшує біль у кістках та симптоми, які пов’язані з механічним дискомфортом від гепатоспленомегалії, проте, вона відзначається короткочасною терапевтичною відповіддю (середня тривалість, від 3 до 6 місяців). Тому, опромінення селезінки, в якості терапевтичної опції симптоматичної спленомегалії, обмежується хворими, які резистентні до медикаментозної терапії та не є кандидатами для проведення спленектомії та мають достатню кількість тромбоцитів >50×10⁹/л. Оптимальна доза і графік опромінювання не визначались, проте, слід проявляти обережність у пацієнтів з цитопенією та/або пацієнтів, яким проводилось активне попереднє лікування. У цих випадках рекомендується починати з низької дози (<50 сГр) один раз на тиждень, із проведенням аналізу крові двічі на тиждень, оскільки індивідуальна чутливість є змінною і не може бути передбачена.

Ще одним показом для застосування низьких доз (0,1-0,5 Гр в 5-10 фракціях) променевої терапії при ПМФ є ЕМГ та кістково-больовий синдром.

Конституційні симптоми є ключовими індикаторами для ініціації терапії ПМФ та зазвичай їх інтенсивність зменшується на терапії, що спрямована на лікування симптоматичної спленомегалії. Пацієнти з інтенсивними проявами конституційних симптомів зазвичай належать до групи високого та проміжного 2 ризику за шкалою IPSS або DIPSS, або DIPSS-Plus, тому їм рекомендовано призначення JAK2 інгібіторів – руксолітинібу.

Гідроксикарбамід є першим препаратом вибору з метою контролю гіпермієлопроліферативної маніфестації ПМФ. Анагрелід має застосовуватись з обережністю в пацієнтів із діагностованим ПМФ. Застосування ІНФ, в якості мієлосупресивної терапії є доцільним виключно у хворих на ПМФ віком понад 60 років у ранній стадії захворювання за відсутності вираженого ретикулінового фіброзу (префібротична стадія ПМФ). При застосуванні пегильованого ІНФ, рекомендованим засобом є пегильований ІНФ альфа-2α.

Хворим, яким верифіковано БФ (ГМЛ), якщо вони є підходящими кандидатами для алоТСК, рекомендовано пошук донора стовбурових клітин, проведення високодозової індукційної терапії з послідуючою негайною консолідацією алоТСК.

Протоколи терапії ГМЛ можуть бути використані для повернення БФ в хронічну, проте рівень відповіді на них при ПМФ набагато нижчий, ніж при ГМЛ, яка виникла вперше.

Отже, вибір ведення пацієнтів із ПМФ визначається його загальним станом, віком, симптомами та синдромами, що спостерігаються в нього, групою ризику, до якої відноситься хворий згідно з шкалою IPSS або DIPSS, або DIPSS-Plus, фазою мієлопроліферативного неопластичного процесу, а також додатковими даними – генетичними характеристиками клону.

           Необхідні дії лікаря

        3.1.Призначення спеціального лікування та обстеження в процесі лікування.

 3.2. Виявлення побічних ефектів спеціального протипухлинного лікування, симптоматичного лікування, лікування супутньої патології згідно з відповідними медико-технологічними документами.

 3.3. Моніторинг ефективності терапії за допомогою визначення рівня гематологічної, клінічної, а також гістоморфологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді (остання оцінюється виключно у пацієнтів, яким проведено алоТСК):  Обов’язкові

а)     Оцінка        інтенсивності       симптомів   за       формою         «Мієлопроліферативні неоплазми – загальна шкала симптомів» (MPN-SAF TSS) (див. пп. 4.1.7 п. 4.1 Розділу IV) за клінічною потребою (під час кожної госпіталізації).

б) Проведення розгорнутого загального аналізу крові один раз на 15 днів до досягнення значень показників периферичної крові, які відповідають таким, які є критерієм повної ремісії, у подальшому кожні 3 місяці.

           Бажані

в) Проведення трепанобіопсії рекомендовано у випадку наявності усіх нижченаведених критеріїв:

• відсутність симптомів, які зазначені у формі MPN-SAF TSS;
• відсутність негепатолієнального ЕМГ; 
• за результатами фізикального обстеження нормальний розмір печінки, селезінка не пальпується;
• показники периферичної крові відповідають таким, які зазначені для встановлення повної або часткової ремісії; – відсутність залежності від трансфузій.

г) Проведення КТ або МРТ органів черевної порожнини з обов’язковим визначенням розмірів селезінки та печінки за умови «відповіді селезінки» на терапію, яку визначено під час фізикального дослідження, та наявності критеріїв для встановлення повної або часткової відповіді.

д) Диференційне забарвлення хромосом метафаз клітини кісткового мозку (з аналізом принаймні 20-ти метафаз) може виконуватися за умови прогресування, або рецидиву ПМФ.

е) Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня алельного навантаження мутацією JAK2 V617 кожні 6 місяців виключно у JAK2 V617позитивних хворих, яким проведено алоТСК.

 3.4. Типування хворих за системою HLA та їх сиблінгів, за умови відсутності останніх або несумісності пошуку HLA-сумісного неспорідненого донора, якщо є показання для проведення алоТСК та за умови, що типування не проводилось раніше.

 Перелік критеріїв для віднесення пацієнта до кандидатів для проведення алоТСК (див. пп. 1.6 п. 3.3 Розділу ІІІ).

           4. Виписка з рекомендаціями після госпіталізації

           Положення протоколу

При виписуванні пацієнту надається виписка з медичної карти стаціонарного хворого встановленої форми, яка містить інформацію про отримане лікування, особливості перебігу захворювання, рекомендації щодо подальшого лікування та спостереження.

           Обґрунтування

           Виписка пацієнта планується відповідно до критеріїв:

1. Завершення запланованого об’єму терапії;
2. Відсутність ускладнень терапії, що потребують лікування в стаціонарі;  3. Неможливість продовження спеціальної терапії у зв’язку з розвитком протипоказань.

           Необхідні дії лікаря

           Обов’язкові

 4.1. Оформити Виписку із медичної карти амбулаторного (стаціонарного) хворого (форма № 027/о).

 4.2. Надати пацієнтам, які отримують терапію JAK2 інгібіторами (руксолітинібом), цитостатиками, еритропоетинами, глюкокортикоїдами та ін. препаратами, перенесли спленектомію, променеву терапії вогнищ ЕМГ, індукційну терапію з послідуючою консолідацією алоТСК, інформацію про можливі безпосередні і віддалені побічні ефекти лікування (див. Додаток 1), необхідність оцінки відповіді, яку здійснюють за допомогою загальноклінічного, гематологічного, та гістоморфологічного, цитогенетичного, молекулярно-генетичного дослідження, а також періодичне проведення інших досліджень відповідно до плану диспансеризації.

 4.3. Надати рекомендації щодо способу життя, режиму харчування та фізичних навантажень.

           5. Диспансерне спостереження

           Положення протоколу

У зв’язку з високою небезпекою прогресії клонального мієлопроліферативного неопластичного процесу, а саме розвитку БФ (ГМЛ), та іншої пухлин пацієнти з ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ підлягають диспансеризації на у лікаря-гематолога, або за місцем реєстрації.

           Обґрунтування

Пацієнти з ПМФ, пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ підлягають диспансерному спостереженню довічно. Обстеження відповідно плану диспансеризації сприяє ранньому виявленню прогресії клонального мієлопроліферативного неопластичного процесу, а саме розвитку БФ (ГМЛ) та/або іншої пухлин.  Необхідні дії лікаря

           Обов’язкові

 Забезпечити ведення Амбулаторної карти хворого (форма 027/о) та відображення в ній заходів із диспансеризації.

           План диспансеризації

           Обстеження, які виконуютьсядо появи ознак прогресії захворювання.

           Обов’язкові

 1.1. Опитування, в т.ч. спрямоване на оцінку інтенсивності симптомів за формою «Мієлопроліферативні неоплазми – загальна шкала симптомів» (MPNSAF TSS) та фізикальне обстеження, спрямоване на виявлення розмірів печінки, селезінки збільшених периферичних лімфатичних вузлів, виявлення вогнищ ЕМГ.

 1.2. Проведення розгорнутого загального аналізу крові один раз на 15 днів до досягнення значень показників периферичної крові, які відповідають таким, які є критерієм повної ремісії, у подальшому кожні 3 місяці;

                     1.3. Лабораторні дослідження біохімічних показників кожні 3 місяці

(лактатдегідрогеназа, загальний білок, креатинін, сечова кислота, білірубін, АлАТ, АсАТ, рівень глюкози, лужна фосфатаза, калію, кальцію, натрію);  1.4. Один раз на 6 місяців:

  1.4.1. УЗД черевної порожнини та заочеревенного простору, малого тазу – за показаннями;

           1.4.2. Електрокардіографія/ Ехокардіографія;

           1.4.3. Рентгенографія органів грудної клітки в 2-х проекціях.

           Бажані 

 1.5. Проведення трепанобіопсії у випадку наявності усіх нижченаведених критеріїв:

• відсутність симптомів, які зазначені у формі MPN-SAF TSS;
• відсутність негепатолієнального ЕМГ; 
• за результатами фізикального обстеження нормальний розмір печінки, селезінка не пальпується;
• показники периферичної крові відповідають таким, які зазначені для встановлення повної або часткової ремісії; – відсутність залежності від трансфузій.
  • Проведення комп’ютерної томографії або магнітнорезонансної томографії органів черевної порожнини з обов’язковим визначенням розмірів селезінки та печінки за умови «відповіді селезінки» на терапію, яку визначено під час фізикального дослідження, та наявності критеріїв для встановлення повної або часткової відповіді.
  • Диференційне забарвлення хромосом метафаз клітини кісткового мозку (з аналізом принаймні 20 метафаз) повинно виконуватися кожні 6 місяців у пацієнтів, у яких на момент верифікації визначені цитогенетичні аномалії або за умови прогресування, або рецидиву ПМФ. Як тільки досягається повна цитогенетична відповідь, може бути використаний метод FISH на клітинах крові для підтвердження відповіді на терапію. 
  • Кількісна ПЛР в реальному часі для визначення рівня алельного навантаження мутацією JAK2 V617 кожні 6 місяців виключно у JAK2 V617позитивних хворих, яким проведено алоТСК.
  • При підозрі на прогресію захворювання, появу іншої пухлини – див. пп. 2. п. 3.3 Розділу IIІ.

           Пацієнт перебуває на диспансерному обліку пожиттєво.

ІV. Опис етапів медичної допомоги

4.1. Діагностика

4.1.1. Симптоми, з якими необхідно направити пацієнта до лікарягематолога

28

Діагностичні критерії ПМФ * відповідно до рекомендацій ВООЗ 2008 року 

29

Діагностичні критерії пост-СП МФ та пост-ЕТ МФ (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasm Research and Treatment (IWG-MRТ)

33

Стадіювання МФ відповідно до Європейського консенсусу щодо градуювання мієлофіброзу та до Класичної шкали стадіювання мієлофіброзу, доповненої Bauermeister (Bauermeister, 1971; Bain et al, 2001)

34

4.1.5. Список захворювань, з якими проводиться диференційна діагностика ПМФ  

35

4.1.6. Розрахунок прогнозу перебігу ПМФ

*  – Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009;113(13):2895-2901.

** – Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWGMRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010; 115 (9): 1703-1708.

***  – Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS Plus: A refined dynamic international prognostic scoring system for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J. Clin. Oncol. 2011; 29 (4):392-397.

36

4.1.7. Форма для оцінки симптомів мієлопроліферативних неоплазм – загальна шкала симптомів (MPN-SAF TSS)

Форма для оцінки симптомів мієлопроліферативних неоплазм – загальна шкала симптомів (MPN-SAF TSS)
Симптоми	Інтенсивність симптомів
0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
Збільшена втомлюваність
Раннє насичення їжею
Дискомфорт        у       ділянці черевної порожнини
Знижена активність
Порушення концентрації
Нічна пітливість
Свербіж
Біль у кістках
Лихоманка
Втрата ваги
Загальне навантаження симптомами
Тяжкість симптомів оцінюється за шкалою від 0 (відсутній / настільки добре, як тільки це може бути) до 10 (найгірше відчуття / так погано, як тільки це може бути). Низька інтенсивність симптому < 4 з 10 (за шкалою від 0 до 10).

37

4.1.8. Оцінка стану пацієнта за шкалами Карновського та ECOG

38

         4.2. Лікування 

 4.2.^[1]. Алгоритм ведення хворих на ПМФ, пост-ЕТ та пост-СП МФ, хронічна фаза

Дослідження

Пояснення:  лікувальна терапія  паліативна терапія

39

4.2.2. Лікування ПМФ у хронічній фазі 

41

4.2.3. Критерії резистентності / непереносимості до терапії гідроксикарбамідом при ПМФ (The European

LeukemiaNet) 

       4.2.4. Терапія руксолітинібом

1. Стартова доза руксолітинібу залежно від кількості тромбоцитів

1. Терапія руксолітинібом переривається після зниження кількості тромбоцитів менше 50 × 10⁹/л та/або абсолютної кількості нейтрофілів 0,5 × 10⁹/л.
2. Після переривання терапії руксолітинібом, вона відновлюється при зростанні кількості тромбоцитів більше 50 × 10⁹/л та абсолютної кількості нейтрофілів 0,75 × 10⁹/л.

2. Максимальна доза руксолітинібу, яка призначається після переривання його застосування у зв’язку з розвитком тромбоцитопенії

3. Максимальна доза руксолітинібу, яка призначається після переривання його застосування у зв’язку з розвитком нейтропенії

Після зростання кількості нейтрофілів ˃ 0,75 × 10⁹/л, терапію руксолітинібом відновлюють з дози 5 мг 1 раз/доба або 5 мг 2 рази/доба, якщо вона нижча, ніж максимальна доза препарату, яку застосовували на останньому тижні перед перервою в терапії. 

Редукція дози руксолітинібу проводиться за умови зниження кількості тромбоцитів.

43

4. Редукція дози руксолітинібу за розвитку тромбоцитопенії у пацієнтів, яким ініційовано лікування на рівні тромбоцитів 100 × 10⁹/л та більше

5. Модифікація дози руксолітинібу при недостатній відповіді на терапію у пацієнтів, яким ініційовано лікування на рівні тромбоцитів 100 × 10⁹/л або більше

Якщо відповідь на терапію руксолітинібом є недостатньою, а кількість тромбоцитів та нейтрофілів адекватна дозі, остання може бути збільшена на 5 мг двічі на день, до максимальної дози, яка становить 25 мг двічі на день. Доза руксолітинібу не повинна збільшуватись протягом перших 4 тижнів терапії та частіше ніж кожні 2 тижні.

6. Редукція дози при розвитку гематологічної токсичності в пацієнтів, яким ініційовано лікування на рівні тромбоцитів від 50 × 10⁹/л до 100 × 10⁹/л

Зниження дози руксолітинібу за гематологічної токсичності у хворих, яким було розпочато лікування на рівні тромбоцитів від 50 × 10⁹/л до 100 × 10⁹/л відповідає такій, яка наведена вище для редукції дози руксолітинібу за розвитку тромбоцитопенії в пацієнтів, яким ініційовано лікування на рівні тромбоцитів 100 × 10⁹/л та більше.

1. У хворих, яким ініційована терапія руксолітинібомна рівні тромбоцитів від 50 × 10⁹/л до 100 × 10⁹/л переривається після зниження кількості тромбоцитів менше 25 × 10⁹/л та/або абсолютної кількості нейтрофілів 0,5 × 10⁹/л.
2. У хворих, яким ініційована терапія руксолітинібомна рівні тромбоцитів від 50 × 10⁹/л до 100 × 10⁹/л, після переривання терапії руксолітинібом, вона відновлюється при зростанні кількості тромбоцитів більше 35 × 10⁹/л та абсолютної кількості нейтрофілів 0,75 × 10⁹/л.
3. Терапію руксолітинібом відновлюють із дози 5 мг 1 раз/доба або 5 мг 2 рази/доба, якщо вона нижче, ніж максимальна доза препарату, яку застосовували на останньому тижні перед перервою в терапії.

7. Редукція дози руксолітинібу у випадку розвитку тромбоцитопенії в пацієнтів, яким ініційовано лікування на рівні тромбоцитів від 50 × 10⁹/л до 100 × 10⁹/л 

8. Модифікація дози руксолітинібу при недостатній відповіді на терапію у пацієнтів, якім ініційоване лікування на рівні тромбоцитів від 50 × 10⁹/л до 100 × 10⁹/л 

Доза руксолітинібу не повинна збільшуватись протягом перших 4-х тижнів терапії та частіше ніж кожні 2 тижні. Якщо відповідь на терапію руксолітинібом є недостатньою, а кількість тромбоцитів на поточний час дорівнює 100 × 10⁹/л або більше, доза може бути збільшена на 5 мг у день. Доза руксолітинібу може бути збільшена до максимальної, яка становить 10 мг / 2 рази на добу за зберігання всіх наведених нижче умови:

• кількість тромбоцитів залишається ≥40 × 10⁹/л;
• зниження кількості тромбоцитів протягом попередніх чотирьох тижнів відповідає менше ніж 20%;
• абсолютна кількість нейтрофілів ≥1,0 × 10⁹/л;
• доза руксолітинібу не була редукована або він не був відмінений в зв’язку із розвитком гематологічної токсичності впродовж останніх 4-х тижнів.

9. Модифікація дози руксолітинібу у випадку розвитку кровотечі

У випадку розвитку кровотечі переривається лікування руксолітинібом незалежно від поточної кількості тромбоцитів. Після того, як кровотеча була зупинена та основна її причиною знаходиться під контролем розглянути питання про поновлення лікування в раніше призначеній дозі. Якщо кровотеча зупинена, але основна її причина залишається неконтрольованою, розглянути питання про поновлення лікування руксолітинібом у більш низькій дозі.

10. Припинення терапії руксолітинібом

Лікування руксолітинібом більше ніж 6 місяців повинно бути продовжене у пацієнтів, у яких перевага терапії домінує над потенційними ризиками. 

Застосування руксолітинібом припиняють за відсутності відповіді на неї селезінки (зменшення об’єму селезінки ≥ 35%, яке визначено під час проведення магнітнорезонансної або комп’ютерної томографії) або зменшення інтенсивності симптомів через 6 місяців терапії.

11. Доза руксолітинібу при нирковій недостатності

За помірної (кліренс креатиніну 30-59 мл/хв) та важкої (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) ниркової недостатності у пацієнтів із кількістю тромбоцитів > 100 × 10⁹/л ≤ 150 × 10⁹/л рекомендована стартова доза руксолітинібу становить 10 мг / 2 рази на добу. За вкрай важкої (кліренс креатиніну ≤ 15 мл/хв) ниркової недостатності у хворих, які перебувають на гемодіалізі із кількістю тромбоцитів > 100 × 10⁹/л ≤ 200 × 10⁹/л рекомендована стартова доза руксолітинібу становить 15 мг / 2 рази на добу, а із кількістю тромбоцитів > 200 × 10⁹/л – 20 мг / 2 рази на добу. Модифікацію дози проводять під суворим контролем.

Руксолітиніб протипоказано пацієнтам із вкрай важкою (кліренс креатиніну ≤ 15 мл/хв) нирковою недостатністю, які не перебувають на гемодіалізі або, в яких кількість тромбоцитів складає ≤ 100 × 10⁹/л.

12. Доза руксолітинібу при печінковій недостатності

За печінкової недостатності у пацієнтів із кількістю тромбоцитів ˃100 × 10⁹/л ≤ 150 × 10⁹/л рекомендована стартова доза руксолітинібу становить 10 мг / 2 рази на добу. Модифікацію дози проводять під суворим контролем.

Руксолітиніб протипоказано пацієнтам із печінкової недостатністю, в яких кількість тромбоцитів складає ≤ 100 × 10⁹/л.

          4.2.6. Лікування ПМФ у БФ (ГМЛ)

Пацієнтам, яким верифіковано БФ (ГМЛ), якщо вони є підходящими кандидатами для алоТСК, рекомендовано пошук донора стовбурових клітин, проведення індукційної мієлоаблятивної терапії з наступною негайною консолідацією алоТСК.

Протоколи терапії ГМЛ можуть бути використані для повернення БФ до хронічної фази, проте рівень відповіді на них при ПМФ набагато нижчий, ніж при ГМЛ, яка виникла вперше.

Із паліативною метою, а також для пролонгації життя хворих у БФ ПМФ, які не є кандидатами для алоТСК, призначають низькі дози цитарабіну 10 мг/м² × 2 р/добу 10 днів у режимі монотерапії.

4.2.7.Трансплантація стовбурових клітин

1. Аутологічна трансплантація стовбурових клітин

Застосування аутологічної трансплантації стовбурових клітин (аутоТСК) при ПМФ обмежується недостатністю терапевтичного ефекту. Пацієнтам з ПМФ не рекомендовано проведення аутологічної трансплантації стовбурових клітин.

2. Алогенна трансплантація стовбурових клітин

Єдиним методом терапії, який потенційно спроможний вилікувати хворих на ПМФ є алоТСК, проте вона сполучається з високим рівнем смертності та захворюваності. Зважаючи на це, проведення алоТСК вважається доцільним виключно у випадку тривалості життя хворого, яка очікується, менше 5 років. До факторів, які спроможні знизити після алоТСК виживаність відноситься: високе алельне навантаження мутацією JAK2 V617F, пост-СП МФ або пост-ЕТ МФ, залежність від трансфузій еритроцитарної маси, похилий вік, спленектомія, часткова HLA сумісність трансплантату.

1. Вибір індукційної терапії з наступною консолідацією алоТСК є обґрунтованим лікувальним підходом виключно щодо хворих, які належать до групи високого та проміжного 2 ризику за шкалою IPSS або DIPSS, або DIPSS-Plus. 
2. Пацієнтам віком до 45 років, які є кандидатами для алоТСК, рекомендовано проведення мієлоаблятивних режимів кондиціювання. 
3. Пацієнтам віком від 45 до 65 років або пацієнтам до 45 років з індексом коморбідності 3 або більше (шкала HCT-CI) (http://www.hctci.org/), які є кандидатами для алоТСК, рекомендовано проведення кондиціювання редукованої інтенсивності доз.
4. На сьогодні відсутні дані, які б підтверджували більшу ефективність, безпечність певних мієлоаблятивнних протоколів кондиціювання та певних протоколів кондиціювання редукованої інтенсивності над іншими. Хоча, кондиціювання бусульфаном із циклофосфамідом, флударабіном із бусульфаном та антилімфоцитарним      глобуліном має    добрий рівень ефективності.
5. Пероральне введення бусульфану має супроводжуватись цільовим дозуванням відповідно до рівнів плазми. Крім того, можливе

внутрішньовенне введення бусульфану в залежності від рівнів плазми

• Проведення алоТСК хворим, рекомендовано до досягнення ними кількості трансфузійних одиниць еритроцитарної маси 20 і більше.
• Пацієнтам, які є кандидатами для алоТСК проведення спленектомії не рекомендовано, у зв’язку як із високим ризиком операційної смертності, так і зі збільшенням ймовірності посттрансплантаційного рецидиву.
• Після алоТСК JAK2 V617F-позитивних хворим проводиться моніторування рівня алельного навантаження мутацією V617F гена JAK2 ПЛР в реальному часі (кількісний аналіз) та визначення рівня відповіді на терапію. Пацієнтам, в яких не досягається молекулярна ПВ (або відбувається рецидив), можуть проводитись вливання донорських лімфоцитів за відсутності реакції «трансплантат проти господаря». Роль кількісної ПЛР при інших мутаціях після алоТСК не встановлена.

4.2.8. Ведення вагітних та породіль з ПМФ

Вагітних та породіль з ПМФ стратифікують на групи високого і низького ризику.

1. До групи високого ризику належать вагітні та породіллі:

1. із наявністю в анамнезі тромбозів вен або артерій, які виникли впродовж вагітності або до неї;
2. із наявністю в анамнезі геморагічних ускладнень, що асоційовані з мілопроліферативним неопластичним процесом, які виникли протягом вагітності або до неї; 
3. із наявністю ускладнень під час поточної вагітності або попередніх вагітностей, що можуть бути викликані мієлопроліферативним неопластичним процесом, а саме:

а) зі спонтанними рецидивуючими викиднями в першому триместрі

(три і більше самовільних викиднів у першому триместрі); 

б) із внутрішньоутробною затримкою росту плода (низька вага при

народженні);

в) із внутрішньоутробною загибеллю плода або мертвонародженням (без очевидної причини, окрім мієлопроліферативного неопластичного процесу, без доказів плацентарної дисфункції та без порушень росту плода);

                г)     із     важкою     прееклампсією,     що     потребує     передчасного

родорозрішення (< 34 тижнів вагітності); 

• із відшаруванням плаценти; 
• із значною анте- або післяпологовою кровотечею; 6) із стійким зростанням тромбоцитів ˃ 1500 × 10⁹/л.

2. До групи низького ризику належать вагітні та породіллі без наведених вище ускладнень. 

Вагітним групи низького ризику рекомендовано призначення ацетилсаліцилової кислоти, а в післяпологовий період, протягом наступних 6-ти тижнів після пологів застосовують профілактичні дози низькомолекулярних гепаринів.

Вагітним групи високого ризику: 

1. із тромбозами в анамнезі рекомендовано призначення ацетилсаліцилової кислоти (за наявності у вагітних із тромбозами в анамнезі епізодів геморагічних ускладнень призначення ацетилсаліцилової кислоти не рекомендовано) та профілактичних доз низькомолекулярних гепаринів, терапія якими продовжується і протягом 6 тижнів після пологів;
2. із кількістю тромбоцитів ≥ 1500 × 10⁹/л рекомендовано застосування IНФ альфа. Та профілактичних доз низькомолекулярних гепаринів, терапія якими продовжується і протягом 6 тижнів після пологів;
3. із геморагічними ускладненнями в анамнезі аспірин не призначають, рекомендовано застосування IНФ альфа, а в післяпологовий період, протягом наступних 6 тижнів після пологів застосовують профілактичні дози низькомолекулярних гепаринів.

4.3. Моніторинг та оцінка відповіді на лікування

4.3.1. Визначення відповіді на лікування ПМФ  

терапії та триває не менше 12-ти тижнів. Збільшення важкості тромбоцитопенії або нейтропенія визначається як 2-х ступеневе зниження від вихідного рівня, що визначено до початку терапії, числа тромбоцитів або абсолютного числа нейтрофілів, відповідно до загальних критеріїв побічних ефектів лікування (CTCAE) версії 4.0. Крім того, визначення КП вимагає кількості тромбоцитів ≥ 25× 10⁹ /л та абсолютної кількості нейтрофілів у розмірі ≥ 0,5 × 10⁹ /л.

^{| |} – Застосовується тільки для хворих з вихідним рівнем гемоглобіну < 100 г/л. У пацієнтів, які не відповідають суворим критеріям трансфузійної залежності на момент аналізу (див. нижче) але отримували переливання протягом попереднього місяця, передтрансфузійний рівень гемоглобіну повинен використовуватися в якості базового. 

Трансфузійна залежність визначається як переливання не менше 6-ти одиниць еритроцитарної маси, протягом 12-ти тижнів до початку терапії, для рівня гемоглобіну < 85 г/л, при відсутності кровотечі або викликаної лікуванням анемії. Крім того, найближчий епізод переливання повинен був відбутися за 28 днів до початку терапії. Відповідь у трансфузійно-залежних пацієнтів потребує відсутності переливання еритроцитарної маси протягом 12-ти тижневого інтервалу на лікуванні, наявності рівня гемоглобіну ≥ 85 г /л.

# У спленектомованих пацієнтів оцінка гепатомегалії та наступна відповідь на терапію проводиться за тією ж стратегією вимірювання, що і для спленомегалії.

** – Відповідь селезінки або печінки повинна бути підтверджена методами візуалізації зі зменшенням об’єму органу ≥ 35%, а саме за допомогою МРТ або КТ. Крім того, зменшення об’єму селезінки або печінки ≥ 35%, що визначено за допомогою МРТ або КТ, є відповіддю на терапію незалежно від результатів фізикального обстеження.

• ^† – Симптоми оцінюються відповідно до MPN-SAF TSS. Форма MPN-SAF TSS заповнюється самим пацієнтом та включає в себе втому, концентрацію, раннє насичення їжею, зниження активності, нічну пітливість, свербіж, біль у кістках, дискомфорт у животі, втрату ваги та лихоманку. Тяжкість симптомів оцінюється за шкалою від 0 (відсутній / настільки добре, як тільки це може бути) до 10 (найгірше відчуття / так погано, як тільки це може бути). Бали в формі MPN-SAF TSS сумуються в індивідуальну шкалу (0-100 шкала). Симптоматична відповідь вимагає зниження ≥ 50 % інтенсивності симптомів, які визначено за формою MPN-SAF TSS.
• ^‡ – Прогресія захворювання для спленомегалії вимагає її підтвердження за допомогою МРТ або КТ, з виявленням збільшення обсягу селезінки на 25% в порівнянні з вихідним.

4.3.2. Моніторинг відповіді на терапію при ПМФ

         4.4. Реабілітація 

Реабілітація пацієнтів, які отримують лікування з приводу ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ, направлена на позбавлення медичних, соціальних, трудових проблем. Важливою є психосоціальна та трудова реабілітація, яка може бути реалізована як індивідуальна робота с психологом, так і шляхом участі пацієнтів в діяльності волонтерських організацій.

         V. Ресурсне забезпечення виконання протоколу

На момент затвердження цього уніфікованого клінічного протоколу засоби матеріально-технічного забезпечення дозволені до застосування в Україні. При розробці та застосуванні локальних клінічних протоколів медичної допомоги (клінічних маршрутів пацієнтів) (далі – ЛКПМД (КМП)) перевірити реєстрацію в Україні засобів матеріально-технічного забезпечення, які включаються до ЛКПМД (КМП).

5.1. Первинна медична допомога

5.1.1. Кадрові ресурси

Лікарі загальної практики – сімейні лікарі, лікарі-терапевти дільничні. В сільській місцевості допомога може надаватись фельдшерами (сестрами медичними загальної практики – сімейної медицини).

5.1.2. Матеріально-технічне забезпечення

Оснащення. Відповідно до Табеля оснащення. 

5.2. Вторинна (спеціалізована) медична допомога

5.2.1. Кадрові ресурси

Лікар-гематолог. Сестри медичні (фельдшери). Для повного обстеження пацієнтів необхідна участь лікаря з функціональної діагностики, лікаря з ультразвукової діагностики, лікаря-рентгенолога, лікаря-лаборанта.

5.2.2. Матеріально-технічне забезпечення

Оснащення. Рентгенодіагностичне обладнання, ультразвуковий діагностичний апарат, електрокардіограф, лабораторне обладнання, загально клінічне обладнання та інше відповідно до Табеля оснащення.

5.3. Третинна (високоспеціалізована) медична допомога

5.3.1. Кадрові ресурси

Лікар-гематолог. Для повного обстеження пацієнтів необхідна участь лікарів інших спеціальностей: лікаря з функціональної діагностики, лікаря з ультразвукової діагностики, лікар-радіолог, лікар-рентгенолог, лікарендоскопіст, лікар-анестезіолог, лікар-лаборант, лікар-патологоанатом.

5.3.2. Матеріально-технічне забезпечення

Оснащення. Відповідно до Табеля оснащення.

Лікарські засоби (нумерація не визначає порядок призначення)

1. Антинеопластичні засоби: Гідроксикарбамід, Руксолітиніб, Анагрелід, Кладрибін, Мелфалан, Бусульфан, Цитарабін.
2. Інтерферони: Інтерферон альфа-2а.
3. Глюкокортикоїди: Преднізолон, Дексаметазон
4. Стимулятори еритропоезу: Еритропоетин, Дарбепоетин.
   

         VІ. Індикатори якості медичної допомоги

 Форма 025/о – Медична карта амбулаторного хворого (Форма 025/о), затверджена наказом Міністерства охорони здоров’я України від 14 лютого 2012 року № 110 «Про затвердження форм первинної облікової документації та інструкцій щодо їх заповнення, що використовуються у закладах охорони здоров’я незалежно від форми власності та підпорядкування», зареєстрованим в Міністерстві юстиції України 28 квітня 2012 року за № 669/20982.

 Форма 003/о – Медична карта стаціонарного хворого (форма 003/о), затверджена наказом МОЗ України від 14 лютого 2012 року № 110 «Про затвердження форм первинної облікової документації та інструкцій щодо їх заповнення, що використовуються у закладах охорони здоров’я незалежно від форми власності та підпорядкування», зареєстрованим в Міністерстві юстиції України 28 квітня 2012 р. за № 662/20975.

 Форма 027/о – Виписка із медичної карти стаціонарного хворого (форма 027/о), затверджена наказом МОЗ України від 14 лютого 2012 року № 110 «Про затвердження форм первинної облікової документації та інструкцій щодо їх заповнення, що використовуються у закладах охорони здоров’я незалежно від форми власності та підпорядкування», зареєстровано в Міністерстві юстиції України 28 квітня 2012 р. за № 682/20995.

 Форма 030/о – Контрольна карта диспансерного нагляду (Форма 030/о), затверджена наказом МОЗ України від 14 лютого 2012 року № 110 «Про затвердження форм первинної облікової документації та інструкцій щодо їх заповнення, що використовуються у закладах охорони здоров’я незалежно від форми власності та підпорядкування», зареєстрований в Міністерстві юстиції України 28 квітня 2012 р. за № 671/20984.

         Перелік індикаторів 

 6.1.Наявність у лікуючого лікаря, який надає первинну медичну допомогу, локального протоколу ведення пацієнта з ПМФ, пост-СП МФ, постЕТ МФ.

 6.2. Наявність у лікуючого лікаря, який надає вторинну (спеціалізовану) та третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу, локального протоколу ведення пацієнта з ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ.

 6.3. Відсоток пацієнтів, для яких отримано інформацію про медичний стан протягом звітного періоду.

 6.4. Відсоток випадків ПМФ, виявлених протягом звітного періоду, для яких діагноз підтверджено морфологічно.

         6.5. Виживаність пацієнтів із ПМФ.

6.2. Паспорти індикаторів якості медичної допомоги

6.2.1. А) Наявність у лікуючого лікаря, який надає первинну медичну допомогу, локального протоколу ведення пацієнта з ПМФ, пост-

СП МФ, пост-ЕТ МФ

Б) Зв’язок індикатора із затвердженими настановами, стандартами та протоколами медичної допомоги

Індикатор ґрунтується на положеннях Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Первинний, постполіцитемічний та посттромбоцитемічний мієлофіброз».

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора

Даний індикатор характеризує організаційний аспект запровадження сучасних медико-технологічних документів (ЛПМД) в регіоні. Якість медичної допомоги пацієнтам, відповідність надання медичної допомоги вимогам ЛПМД, відповідність ЛПМД чинному УКПМД даним індикатором висвітлюватися не може, але для аналізу цих аспектів необхідне обов’язкове запровадження ЛПМД в ЗОЗ.

Бажаний рівень значення індикатора: 2016 рік – 90%

2017 рік та подальший період – 100%. Г) Інструкція з обчислення індикатора

а) Організація (ЗОЗ), яка має обчислювати індикатор: ЗОЗ, структурні

підрозділи з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.

б) Дані надаються лікуючими лікарями, які надають первинну медичну допомогу, розташованими на території обслуговування, до структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.

в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.

г) Метод обчислення індикатора: підрахунок шляхом ручної або автоматизованої обробки. Індикатор обчислюється структурними підрозділами з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій після надходження інформації від всіх лікуючих лікарів, які надають первинну медичну допомогу, зареєстрованих на території обслуговування. Значення індикатора обчислюється як відношення чисельника до знаменника.

ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість лікуючих лікарів, які надають первинну медичну допомогу, зареєстрованих на території обслуговування. Джерелом інформації є звіт структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій, який містить інформацію про кількість лікуючих лікарів, які надають первинну медичну допомогу, зареєстрованих на території обслуговування.

д) Чисельник індикатора складає загальна кількість лікуючих лікарів,

які надають первинну медичну допомогу, зареєстрованих на території обслуговування, для яких задокументований факт наявності локального протоколу ведення пацієнта з ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ (наданий екземпляр ЛПМД). Джерелом інформації є ЛПМД, наданий лікуючим лікарем, який надає первинну медичну допомогу.

е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

6.2.2. А) Наявність у лікуючого лікаря, який надає вторинну (спеціалізовану) та третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу, локального протоколу ведення пацієнта з ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ

МФ 

Б) Зв’язок індикатора із затвердженими настановами, стандартами та протоколами медичної допомоги

Індикатор ґрунтується на положеннях Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Первинний, постполіцитемічний та посттромбоцитемічний мієлофіброз».

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора

Даний індикатор характеризує організаційний аспект запровадження сучасних медико-технологічних документів (ЛПМД) в регіоні. Якість медичної допомоги пацієнтам, відповідність надання медичної допомоги вимогам ЛПМД, відповідність ЛПМД чинному УКПМД даним індикатором висвітлюватися не може, але для аналізу цих аспектів необхідне обов’язкове запровадження ЛПМД в ЗОЗ.

Бажаний рівень значення індикатора: 2016 рік – 90%

2017 рік та подальший період – 100%. Г) Інструкція з обчислення індикатора

а) Організація (ЗОЗ), яка має обчислювати індикатор: ЗОЗ, структурні

підрозділи з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.

б) Дані надаються лікарями-гематологами, зареєстрованими на території обслуговування, до структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій.

в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.

г) Метод обчислення індикатора: підрахунок шляхом ручної або автоматизованої обробки. Індикатор обчислюється структурними підрозділами з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій після надходження інформації від всіх лікарів-гематологів, зареєстрованих на території обслуговування. Значення індикатора обчислюється як відношення чисельника до знаменника.

ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість лікарів-гематологів,

зареєстрованих в районі обслуговування, для яких задокументований факт наявності локального протоколу медичної допомоги пацієнтам з ПМФ, постСП МФ, пост-ЕТ МФ  (наданий екземпляр ЛПМД). Джерелом інформації є звіт структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій, який містить інформацію про кількість лікарів-гематологів, зареєстрованих в районі обслуговування.

д) Чисельник індикатора складає загальна кількість лікарів-гематологів,

зареєстрованих на території обслуговування, для яких задокументований факт наявності локального протоколу ведення пацієнта з ПМФ, пост-СП МФ, постЕТ МФ (наданий екземпляр ЛПМД). Джерелом інформації є ЛПМД, наданий закладом охорони здоров’я, що надає спеціалізовану медичну допомогу.

е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

6.2.3. А) Відсоток пацієнтів, для яких отримано інформацію про медичний стан впродовж звітного періоду

Б) Зв’язок індикатора із затвердженими настановами, стандартами та протоколами медичної допомоги

Індикатор ґрунтується на положеннях Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Первинний, постполіцитемічний та посттромбоцитемічний мієлофіброз».

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора 

Доцільно обраховувати індикатор окремо для лікарів, які надають первинну медичну допомогу, та для лікарів-гематологів

При аналізі індикатора слід враховувати неприпустимість формального та необґрунтованого віднесення до чисельника індикатора тих пацієнтів, для яких не проводилося медичного огляду лікарем протягом звітного періоду. В первинній медичній документації мають бути задокументовані факти медичного огляду пацієнта, а також наявність або відсутність повторних проявів захворювання.  Пацієнти, для яких такі записи в медичній документації відсутні, не включаються до чисельника індикатора, навіть у випадку, якщо лікар має достовірну інформацію про те, що пацієнт живий та перебуває на території обслуговування (за відсутності даних медичного огляду).

Цільовий (бажаний) рівень значення індикатора на етапі запровадження УКПМД не визначається заради запобігання викривленню реальної ситуації внаслідок адміністративного тиску.

Г) Інструкція з обчислення індикатора

а) Організація (заклад охорони здоров’я), яка має обчислювати індикатор:

лікарі, які надають первинну медичну допомогу. Структурні підрозділи з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій. Інформаційноаналітичні відділи спеціалізованих закладів, розташованих на території обслуговування.

б) Дані надаються лікарями, які надають первинну медичну допомогу,

розташованими в районі обслуговування, до структурних підрозділів з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій. Дані надаються лікарямигематологами до спеціалізованого закладу, розташованого в районі обслуговування.

в) Дані надаються поштою, в тому числі електронною поштою.

г) Метод обчислення індикатора: Автоматизована обробка даних

місцевих реєстрів хворих із діагнозом ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ.

Індикатор обчислюється структурними підрозділами з питань охорони здоров’я місцевих державних адміністрацій після надходження від всіх лікарів, які надають первинну медичну допомогу, центрів первинної медико-санітарної допомоги), зареєстрованих в регіоні обслуговування, інформації щодо загальної кількості пацієнтів лікарів, які надають первинну медичну допомогу, з діагнозом ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ, а також тих з них, для яких наведена інформація про медичний стан пацієнта протягом звітного періоду.

Індикатор обчислюється спеціалізованим закладом за даними реєстру хворих з діагнозом ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ.

ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість пацієнтів з діагнозом ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ, які перебувають під диспансерним наглядом у лікаря, який надає первинну медичну допомогу, лікаря-гематолога. Джерелом інформації є: 

Медична карта амбулаторного хворого (Форма 025/о) або Контрольна карта диспансерного нагляду (Форма 030/о).

д) Чисельник індикатора складає загальна кількість пацієнтів з діагнозом ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ, які перебувають під диспансерним наглядом у лікаря, який надає первинну медичну допомогу, лікаря-гематолога, для яких наведена інформація про медичний стан пацієнта із зазначенням відсутності або наявності рецидивів захворювання або проявів його прогресування. Джерелом інформації є:

Медична карта амбулаторного хворого (Форма 025/о) або Контрольна карта диспансерного нагляду (Форма 030/о).

е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

6.2.4. А) Відсоток випадків ПМФ, виявлених протягом звітного періоду, для яких діагноз підтверджено морфологічно

Б) Зв’язок індикатора із затвердженими настановами, стандартами та протоколами медичної допомоги

Індикатор ґрунтується на положеннях Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Первинний, постполіцитемічний та посттромбоцитемічний мієлофіброз».

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора 

Цільовий (бажаний) рівень значення індикатора на етапі запровадження УКПМД не визначається заради запобігання викривленню реальної ситуації внаслідок адміністративного тиску.

Г) Інструкція з обчислення індикатора

а) Організація (заклад охорони здоров’я), яка має обчислювати індикатор: Інформаційно-аналітичні відділи спеціалізованих закладів, розташованих на території обслуговування.

б) Організація (заклад охорони здоров’я), яка надає дані: лікарі-

гематологи, спеціалізованих закладів, розташованих на території обслуговування. Інформаційно-аналітичні відділи спеціалізованих закладів, розташованих на території обслуговування. 

в) Дані надаються відповідно до вимог технології ведення реєстрів.

г) Метод обчислення індикатора: ручна або, за наявності, автоматизована

обробка даних хворих з діагнозом ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ.

Індикатор обчислюється спеціалізованим закладом за даними хворих з діагнозом ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ.

ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість випадків ПМФ, постСП МФ, пост-ЕТ МФ зареєстрованих протягом звітного періоду на території обслуговування. Джерелом інформації є: 

Медична карта амбулаторного хворого (форма 025/0) або Контрольна карта диспансерного нагляду (форма 030/о), або Виписка із медичної карти стаціонарного хворого (форма 027/о), або Медична карта стаціонарного хворого (форма 003/о).

д) Чисельник індикатора складає загальна кількість випадків ПМФ, постСП МФ, пост-ЕТ МФ зареєстрованих протягом звітного періоду на території обслуговування, для яких задокументований факт морфологічного підтвердження діагнозу.

Джерелом інформації є: 

Медична карта амбулаторного хворого (форма 025/0) або Контрольна карта диспансерного нагляду (форма 030/о), або Виписка із медичної карти стаціонарного хворого (форма 027/о), або Медична карта стаціонарного хворого (форма 003/о).

е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

6.2.5. А) Виживаність пацієнтів з ПМФ

Б) Зв’язок індикатора із затвердженими настановами, стандартами та протоколами медичної допомоги

Індикатор ґрунтується на положеннях Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Первинний, постполіцитемічний та посттромбоцитемічний мієлофіброз».

В) Зауваження щодо інтерпретації та аналізу індикатора 

Показник відносної виживаності має розраховуватися за допомогою уніфікованого програмного забезпечення, в якому реалізована відповідна методологія. Доцільне обчислення показника 1-річної, 2-річної, 3-річної, 4річної, 5-річної відносної виживаності в розрізах за статтю та стадією хворих. Неприпустимі прямі порівняння показника відносної виживаності з аналогічними показниками, обчисленими за іншою методологією (1-річна летальність; відсоток хворих, які не прожили року з моменту встановлення діагнозу; відсоток хворих, що перебувають на обліку 5 років і більше тощо). На валідність показника відносної виживаності впливає повнота даних про життєвий стан хворих, що перебувають на обліку. При значній (більше 5%) кількості випадків, цензурованих через відсутність достовірної інформації про життєвий стан хворих, можлива систематична помилка при порівняннях. Міжрегіональні порівняння показника відносної виживаності мають проводитися з урахуванням статистичної похибки, слід зважати на загалом недостатню кількість хворих для проведення щорічних міжрегіональних порівнянь. Цільовий (бажаний) рівень значення індикатора на етапі запровадження УКПМД не визначається заради запобігання викривленню реальної ситуації внаслідок адміністративного тиску.

Г) Інструкція з обчислення індикатора

а) Організація (заклад охорони здоров’я), яка має обчислювати індикатор.

б) Організація (заклад охорони здоров’я), який надає дані: Інформаційно-

аналітичні відділи спеціалізованих закладів, розташованих на території обслуговування.

в) Дані надаються відповідно до вимог необхідних для розрахунку

показників виживанності.

г) Метод обчислення індикатора: автоматизована обробка даних

технологіями ЗОЗ, в якій обробляються формалізовані дані щодо виживаності.

При обчисленні враховуються вікові показники очікуваної смертності загальної популяції. Пацієнти з діагнозом ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ, які вибули з під диспансерного нагляду (відсутні відомості про життєвий стан хворого менш ніж через 5 років після встановлення діагнозу), цензоруються.

ґ) Знаменник індикатора складає загальна кількість хворих на ПМФ, постСП МФ, пост-ЕТ МФ зареєстрованих протягом звітного періоду на території обслуговування. Зі знаменника виключаються хворі, які мають більше одного злоякісного діагнозу (множинні раки). 

Джерелом інформації є: 

Медична карта амбулаторного хворого (форма 025/0) або Контрольна карта диспансерного нагляду (форма 030/о), або Виписка із медичної карти стаціонарного хворого (форма 027/о), або Медична карта стаціонарного хворого (форма 003/о).

д) Чисельник індикатора складає загальна кількість хворих на ПМФ, пост-СП МФ, пост-ЕТ МФ зареєстрованих протягом звітного періоду на території обслуговування, які прожили 5 років і більше з моменту встановлення діагнозу.

Джерелом інформації є: 

Медична карта амбулаторного хворого (форма 025/0) або Контрольна карта диспансерного нагляду (форма 030/о), або Виписка із медичної карти стаціонарного хворого (форма 027/о), або Медична карта стаціонарного хворого (форма 003/о).

е) Значення індикатора наводиться у відсотках.

Директор Медичного департаменту     В. Кравченко VІІ. Перелік літературних джерел, використаних при розробці уніфікованого клінічного протоколу

1. Електронний документ «Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах. Діагностика та лікування первинного, постполіцитемічного та посттромбоцитемічного мієлофіброзу», 2016.
2. Наказ МОЗ України від 23.02.2000 № 33 «Про штатні нормативи та типові штати закладів охорони здоров’я».
3. Наказ МОЗ України від 28.11.1997 № 340 «Про удосконалення організації служби променевої діагностики та променевої терапії».
4. Наказ МОЗ України від 14.02.2012 № 110  «Про затвердження форм первинної облікової документації та інструкцій щодо їх заповнення, що використовуються у закладах охорони здоров’я незалежно від форми власності та підпорядкування», зареєстрований в Міністерстві юстиції 28.04.2012 за № 661/20974.
5. Наказ МОЗ України від 17.07.1996 № 214 «Про заходи щодо поліпшення організації та підвищення якості гематологічної допомоги населенню України».
6. Наказ МОЗ України від 21.12.2009 № 954 «Про затвердження Примірного табеля оснащення основним медичним обладнанням та виробами медичного призначення лікувально-профілактичних закладів охорони здоров’я, що надають медичну допомогу онкологічним хворим».
7. Наказ МОЗ України від 09.03.2010 № 211 «Про затвердження Порядку контролю за дотриманням показників безпеки та якості донорської крові та її компонентів», зареєстрований в Міністерстві юстиції України         08.06.2010 за № 368/17663.
8. Наказ МОЗ України від 27.12.2013 р. № 1150 «Про затвердження Примірного табеля матеріально-технічного оснащення Центру первинної медичної (медико-санітарної) допомоги та його підрозділів».
9. Наказ МОЗ України від 14.03.2016 № 183 «Про затвердження восьмого випуску Державного формуляра лікарських засобів та забезпечення його доступності».
10. Наказ МОЗ України від 02.03.2011 № 127 «Про затвердження примірних табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення центральної районної (районної) та центральної міської (міської) лікарень».
11. Наказ МОЗ України від 31.10.2011 № 734 «Про затвердження табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення структурних підрозділів лікарні планового лікування».
12. Наказ МОЗ України від 31.10.2011 № 735 «Про затвердження табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення структурних підрозділів лікарні інтенсивного лікування».
13. Наказ МОЗ України № від 31.10.2011 739 «Про затвердження табелів оснащення медичною технікою та виробами медичного призначення структурних підрозділів консультативно-діагностичного центру».
14. Наказ МОЗ України від 28.09.2012 № 751 «Про створення та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги в системі Міністерства охорони здоров’я України», зареєстрований в Міністерстві юстиції 29.11.2012 за № 2001/22313.

                                                                                       Додаток 1

до уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної

допомоги «первинний, постполіцитемічний та

посттромбоцитемічний мієлофіброз»

ПАМ’ЯТКА ДЛЯ ПАЦІЄНТА ІЗ ПЕРВИННИМ, ПОСТПОЛІЦИТЕМІЧНИМ ТА ПОСТТРОМБОЦИТЕМІЧНИМ МІЄЛОФІБРОЗОМ

 Діагноз ПМФ встановлюється на підставі гістоморфологічного, молекулярно-генетичного та клініко-гематологічного підтвердження наявності новоутворення, що походить із мієлоїдної тканини.

Мета лікування – отримання максимального ефекту від терапії при мінімумі побічних явищ та збереженні високої якості життя пацієнтів. 

Необхідно пам’ятати, що план лікування визначає Ваш лікар з урахуванням групи ризику і загального стану!

Що повинен знати пацієнт, який отримує спеціалізовану терапію з приводу ПМФ, пост-ЕТ МФ та пост-СП МФ

Що таке хіміотерапія, яка застосовується у бластній фазі ПМФ, постЕТ МФ та пост-СП МФ?

Хіміотерапія – лікування лікарськими засобами, які мають протипухлинну дію, з метою знищення злоякісних пухлинних клітин в організмі. Хіміотерапевтичні препарати впливають на різні фази клітинного циклу, що призводить до загибелі клітини новоутворення. Але, одночасно токсична дія хіміопрепаратів негативно впливає і на здорові органи і тканини організму

Які ускладнення можуть виникнути під час проведення терапії?

Нудота і блювання – найбільш часті ускладнення, що обумовлені поєднанням дій пухлинної інтоксикації та хіміопрепарату на блювотний центр в головному мозку, а також безпосередньою дією на слизову оболонку шлунку. Ступінь прояву залежить від препарату, який застосовується, індивідуальної реакції пацієнта і коливається від незначної, тимчасової до постійної нудоти з частим блюванням.

Оскільки всі клітини організму, які швидко діляться, особливо клітини слизової оболонки ротової порожнини, уразливі до дії хіміопрепаратів, проведення хіміотерапії може призвести до розвитку локальної інфекції, утворення ерозій і виразок у ротовій порожнині.

В основі розвитку кишкової дисфункції лежить той же механізм ураження слизової оболонки. Клінічними ознаками кишкової дисфункції є біль в животі, який значно посилюється після прийому їжі, часті рідкі випорожненняз домішками слизу, у важких випадках – з кров’ю. Про появу всіх небажаних явищ необхідно повідомити Вашого лікуючого лікаря, який призначить терапію з метою запобігання або значного зменшення побічної дії хіміотерапевтичних препаратів.

Особливості харчування під час проведення протипухлинного лікування:

1. Під час кожного прийому їжі намагайтеся їсти поволі, щоб не виникало відчуття переповнення шлунку, їжте помалу протягом всього дня.
2. Намагайтеся їсти тільки м’яку їжу, бажано кімнатної температури.
3. Надавайте перевагу термічно обробленій їжі.
4. Уникайте солодкої, жирної, гострої або дуже солоної їжі.
5. Ретельно пережовуйте їжу для поліпшення травлення.
6. Випивайте не менше 2 літрів рідини на день (негазована вода, морси, узвари, компоти), рідину пийте невеликими ковтками.
7. Ретельно дотримуйтесь гігієни ротової порожнини (проводьте обробку ротової порожнини розчином харчової соди або розчином хлоргексидину після прийому їжі).
8. Зубна щітка має бути м’якою, при тяжкому ураженні слизової оболонки рота використовувати зубну щітку не рекомендується, щоб уникнути додаткового травмування слизової оболонки.
9. Якщо вранці Вас турбує нудота, ще до того, як встати з ліжка, слід з’їсти трохи печива або шматочок хліба.
10. При сильній нудоті зробіть декілька глибоких вдихів, дихайте поволі, можна випити прохолодний освітлений несолодкий фруктовий сік або негазовану воду, в період найбільш сильної нудоти намагайтесь заснути.
11. Після їжі не лягайте одразу в ліжко, а посидьте в кріслі не менше двох годин.
12. Намагайтесь відволікатися від неприємних відчуттів, спілкуйтесь з друзями, слухайте музику, дивіться телевізор, читайте.
13. Протягом 1-2 годин до і після введення протипухлинних ліків уникайте прийому їжі та рідини.
14. При виникненні нудоти або блювання, особливо протягом 24–48 годин після чергового введення протипухлинних препаратів, повідомляйте про це лікуючого лікаря і виконуйте дані ним рекомендації.

Алопеція (облисіння) – часта побічна дія протипухлинної терапії. В деяких випадках може зменшитися тільки щільність волосяного покриву, в інших відбувається повна втрата волосся. Проте, після закінчення хіміотерапії через деякий час волосся повністю відновлюється. Під час проведення протипухлинного лікування рекомендується:

1. Користуватися шампунями для сухого і пошкодженого волосся.
2. Розчісуватись м’якою щіткою.
3. Коротко стригтися.
4. Носити головні убори.

Слабкість і анемія. Зменшення кількості еритроцитів в крові під час лікування обумовлене ураженням кісткового мозку патологічними клітинами та токсичною дією хіміопрепаратів. Це призводить до зниження рівня гемоглобіну в крові, розвивається анемія. Вона супроводжується загальною слабкістю, підвищеною втомлюваністю, запамороченням, частим серцебиттям і диханням. Крім того, причиною слабкості може бути масивний розпад пухлинних клітин на фоні хіміотерапії. Обов’язково повідомляйте лікуючого лікаря про розвиток зазначених явищ.

Інфекції. В результаті побічної дії хіміопрепаратів підвищується сприйнятливість організму до інфекцій. Причиною більшості інфекційних ускладнень при хіміотерапії можуть стати бактерії, які знаходяться на шкірі, в ротовій порожнині, в шлунково-кишковому тракті, в області статевих органів та зазвичай нешкідливі для організму. Іноді інфекційні ускладнення можуть виникнути навіть при ретельному дотриманні особистої гігієни. Про всі випадки підвищення температури, навіть незначного, необхідно повідомляти Вашого лікаря, оскільки може виникнути необхідність призначення антибактеріальної терапії.

Геморагічні ускладнення і кровоточивість. Зниження кількості тромбоцитів підвищує ризик кровоточивості, навіть при незначній травмі виникає рясна кровотеча, спонтанно з’являються крововиливи на шкірі та слизових оболонках, іноді носова або кровотеча з ясен. При появі кровохаркання, блювоти «кавовою гущею» і випорожнень чорного кольору необхідно терміново повідомити Вашого лікаря.

Пригнічення кровотворення. Найчастіше пригнічення кровотворення спостерігається через 7–14 днів після закінчення курсу хіміотерапії. В цей час необхідно дотримуватись ізольованого режиму, не контактувати з особами, які мають ознаки інфекції, харчуватися тільки термічно обробленою їжею.

Вплив на статеву систему. Хіміотерапія може мати негативний вплив на статеві органи і їх функцію як у чоловіків, так і у жінок. Вірогідність безпліддя слід обговорити з лікуючим лікарем ще до початку лікування. Термін відновлення репродуктивної функції залежить від виду хіміопрепаратів, їх дозування, кількості курсів хіміотерапії, а також віку пацієнта та його загального стану.

У чоловіків в результаті хіміотерапії може зменшитися кількість статевих клітин (сперматозоїдів), знизитися їх рухливість, що може стати причиною тимчасового або тривалого безпліддя. Чоловіки, яким проводиться хіміотерапія, повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами, оскільки деякі протипухлинні препарати викликають генетичні порушення в зародкових клітинах. Обговоріть з лікарем, коли після завершення лікування можна припинити застосовувати контрацептиви.

У жінок протипухлинні лікарські препарати можуть викликати порушення функції яєчників і призвести до гормональної перебудови організму. В результаті у багатьох жінок виникають порушення менструального циклу, іноді менструації взагалі припиняються, можуть з’явитись симптоми, схожі на прояви клімаксу: «припливи», відчуття жару, свербіння і сухість в області статевих органів. Для запобігання таких ускладнень застосовують спеціальні лікарські засоби. Рекомендується носити тільки бавовняну білизну, яка не перешкоджає вільній циркуляції повітря, та не носити тісну білизну або брюки. Порушення функції яєчників, викликане побічною дією хіміотерапії, може призвести до тимчасового безпліддя, тривалість якого залежить від виду хіміопрепаратів, їх дозування, а також віку жінки. Оскільки хіміопрепарати можуть викликати розвиток вроджених вад плоду, під час хіміотерапії небажане настання вагітності, жінкам дітородного віку необхідно застосовувати ефективні контрацептивні засоби. Якщо вагітність наступила ще до встановлення діагнозу, в деяких випадках початок лікування відкладають до пологів. При необхідності проведення хіміотерапії в період вагітності, лікування починають, як правило, після 12-го тижня вагітності, коли ризик розвитку вроджених вад у плода знижується. Іноді необхідне штучне переривання вагітності.

Вплив на статеве життя. У багатьох пацієнтів зміни в цій сфері незначні або відсутні. Деякі пацієнти відзначають зниження статевого потягу внаслідок ряду психологічних, емоційних і фізичних чинників, які супроводжують хіміотерапію. Тому дуже важливо зберегти взаєморозуміння між подружжям (статевими партнерами) з цього делікатного питання. Хіміотерапія лише тимчасово впливає на статевий потяг і звичний характер статевого життя.

Грипоподібний синдром характерний при застосуванні моноклональних антитіл. Проявляється підвищенням температури, ознобом, головним болем, ломотою у всьому тілі. При появі будь-яких з вищевказаних симптомів під час проведення лікування повідомляйте про це Вашого лікаря. Пам’ятайте:грипоподібний синдром зустрічається, як правило, тільки при перших введеннях хіміопрепарату, при наступних введеннях більшість пацієнтів переносять лікування добре.

Пам’ятайте, що Ви отримуєте ефективне лікування, здатне повністю знищити пухлинні клітини, а ускладнення, пов’язані з лікуванням, тимчасові. Сучасна медицина досягла значних успіхів в профілактиці і лікуванні більшості важких ускладнень, пов’язаних з небажаною побічною дією протипухлинних лікарських препаратів.

Про всі небажані прояви обов’язково повідомляйте Вашого лікаря!

Додаток 2

до уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної

допомоги «первинний, постполіцитемічний та

посттромбоцитемічний мієлофіброз»

Алогенна трансплантація стовбурових клітин

На сьогодні єдиним методом терапії, який потенційно спроможний вилікувати хворих на ПМФ є алоТСК, проте вона пов’язана з високим рівнем смертності та захворюваності. Зважаючи на це, проведення алоТСК вважається доцільним виключно у випадку тривалості життя хворого, яка очікується, менше 5 років. До факторів, які спроможні знизити після алоТСК виживаність відноситься: високе алельне навантаження мутацією JAK2 V617F, пост-СП МФ або пост-ЕТ МФ, залежність від трансфузій еритроцитарною масою, похилий вік, спленектомія, часткова HLA сумісність трансплантату. Отже, вибір індукційної терапії з послідуючою консолідацією алоТСК є обґрунтованим лікувальним підходом виключно щодо хворих, які належать до групи високого та проміжного 2 ризику за шкалою IPSS або DIPSS, або DIPSS-Plus.

                                                                                      Додаток 3

до уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «первинний, постполіцитемічний та

посттромбоцитемічний мієлофіброз»

Схеми терапії

                                                                                       Додаток 4

до уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «первинний, постполіцитемічний та

посттромбоцитемічний мієлофіброз»

Загальні критерії оцінки побічних ефектів лікування (CTCAE)

.