ТЕЛА (тромбоэмболия легочной артерии)

ДЕРЖАВНИЙ ЕКСПЕРТНИЙ ЦЕНТР
МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ТРОМБОЕМБОЛІЯ ЛЕГЕНЕВОЇ АРТЕРІЇ
КЛІНІЧНА НАСТАНОВА,
ЗАСНОВАНА НА ДОКАЗАХ

2016
Склад
мультидисциплінарної робочої групи з опрацювання медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги на засадах доказової медицини пацієнтам з тромбоемболією легеновї артерії

Нетяженко Василь
Захарович
декан медичного факультету № 2, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, член-кор. НАМН України, д.мед.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі
спеціальності «Терапія»;

Ліщишина Олена Михайлівна директор Департаменту стандартизації медичних послуг Державного підприємства «Державний експертний центр Міністерства охорони здоров’я України», ст.н.с., к.м.н.;

Амосова Катерина Миколаївна ректор Національного медичного університету імені
О.О. Богомольця, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2, членкор. НАМН України, д.мед.н., професор;

Воронков Леонід Георгійович завідувач відділу серцевої недостатності Державної установи
«Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка
М.Д. Стражеска» НАМН України», д.м.н., професор;

Глумчер Фелікс Семенович завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, д.м.н., професор;

Дзяк Георгій Вікторович ректор Державного закладу «Дніпропетровська медична академія Міністерства охорони здоров’я України», академік НАМН України, д.м.н., професор;

Дзюблик Олександр
Ярославович завідувач відділення технологій лікування неспецифічних захворювань легень Державної установи «Національній інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського», д.м.н., професор;

Жарінов Олег Йосипович завідувач кафедри функціональної діагностики Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Функціональна діагностика»;

Жарінова Вікторія Юріївна науковий куратор кардіологічного відділення відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів ДУ «Інституту геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», д.м.н., професор;

Захараш Михайло Петрович професор кафедри хірургії № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, член-кор. НАМН України, д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Проктологія»;

Іркін Олег Ігоревич провідний науковий співробітник відділу реанімації та інтенсивної терапії Державної установи «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска»
НАМН України», д.м.н.;

Камінський
В’ячеслав
Володимирович завідувач кафедри акушерства, гінекології та репродуктології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, д.м.н., професор, головний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Акушерство і гінеколоія»,

Карпенко Юрій Іванович завідувач кафедри внутрішньої медицини №1 з курсом серцевосудинної патології Одеського національного медичного університету, керівник Одеського регіонального центру кардіохірургії, д.м.н., професор;

Коваленко Володимир
Миколайович директор Державної установи «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», завідувач кафедри терапії та ревматології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, член-кор. НАМН України, д.м.н., професор;

Кожухов Сергій Миколайович старший науковий співробітник відділу реанімації та інтенсивної терапії Державної установи «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска»
НАМН України», д.м.н.;

Кравченко
Анатолій
Миколайович завідувач наукового відділу внутрішньої медицини Наукової установи «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами, д.м.н.;

Лутай Ярослав Михайлович
старший науковий співробітник відділу реанімації та інтенсивної терапії Державної установи «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска»
НАМН України», к.м.н.;

Мальчевська
Тетяна Йосипівна професор кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, д.м.н., професор;

Матюха Лариса Федорівна завідувач кафедри сімейної медицини та амбулаторно-поліклінічної допомоги Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Загальна практика – сімейна медицина»;

Медведь Володимир Ісаакович керівник відділення внутрішньої патології вагітних Державної установи «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології Національної академії медичних наук України», член-кор. НАМН України, д.м.н., професор;

Мішалов Володимир
Григорович завідувач кафедри хірургії № 4 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, лауреат Державної премії України, заслужений лікар України, д.м.н., професор;

Мостовой Юрій Михайлович завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова, д.м.н., професор;

Ніконенко Олександр
Семенович ректор Державного закладу «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України», академік НАМН України, д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Трансплантологія»;

Нікульніков Павло Іванович завідувач відділу хірургії магістральних судин Державної установи «Національний Інститут хірургії та трансплантології імені О.О. Шалімова НАМН України», д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Судинна
хірургія»;

Пархоменко
Олександр
Миколайович
завідувач відділу реанімації та інтенсивної терапії Державної установи «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», член-кор.
НАМН України, д.м.н., професор;

Пастушина Анна Ігорівна асистент кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця;
Потаскалова
Вікторія Сергіївна доцент кафедри прпоедевтики внутрішньої медицини № 1
Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, к.м.н.;
Сивак Любов Андріївна завідувач відділення хіміотерапії солідних пухлин Національного інституту раку МОЗ України, д.м.н.;

Соколов Максим Юрійович старший науковий співробітник відділу інтервенційної кардіології Державної установи «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска НАМН України», членкор. НАМН України, д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Кардіологія»;

Соколов Юрій Миколайович завідувач відділу інтервенційної кардіології Державної установи «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка
М.Д. Стражеска НАМН України», д.м.н., професор;

Страфун Сергій Семенович заступник директора Інституту травматології та ортопедії НАМН України, д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Ортопедія і травматологія»;

Строкань Андрій Миколайович заступник головного лікаря з медичної частини Клінічної лікарні «Феофанія», к.м.н., доцент;
Татарчук Тетяна Феофанівна заступник директора з наукової роботи, завідувач відділення ендокринної гінекології Державної установи «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології Національної академії медичних наук України», член-кор. НАМН України, д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Дитяча гінекологія»;

Тащук Віктор Корнійович завідувач кафедри внутрішньої медицини, фізичної реабілітації, спортивної медицини та фізичного виховання Вищого державного навчального закладу України «Буковинський державний медичний університет», д.м.н., професор;

Тодуров Борис
Михайлович
директор Державної установи «Інститут серця МОЗ України», членкор. НАМН України, д.м.н., професор;
Федосюк Роман Миколайович завідувач відділення анестезіології та інтенсивної терапії Київської міської клінічної лікарні № 3, головний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Анестезіологія»;

Фещенко Юрій Іванович директор Державної установи «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського НАМН України», академік НАМН України, д.м.н., професор, головний позаштатний спеціаліст МОЗ України зі спеціальності «Фтизіатрія, Пульмонологія»;

Фомін Петро Дмитрович завідувач кафедри хірургії № 3 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, академік НАМН України та НАН України, д.м.н., професор;
Целуйко Віра Йосипівна завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти;

Чернуха Лариса Михайлівна провідний науковий співробітник Державної установи «Національний інститут хірургії та трансплантології імені О.О. Шалімова НАМН України», д.м.н.;

Чешук Валерій Євгенович професор кафедри онкології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, д.м.н.
Методичний супровід та інформаційне забезпечення
Горох Євгеній Леонідович начальник відділу якості медичної допомоги та інформаційних технологій Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України», к.т.н.;
Мельник Євгенія Олександрівна начальник відділу доказової медицини Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України»;
Нетяженко Нонна Василівна провідний фахівець відділу методичного забезпечення новітніх технологій у сфері охорони здоров’я Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України, д.м.н., доцент кафедри пропедевтики внутрішної медицини №1;
Шилкіна Олена начальник відділу методичного забезпечення новітніх технологій у
Олександрівна сфері охорони здоров’я Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України».

Державний експертний центр МОЗ України є членом
Guidelines International Network
(Міжнародна мережа настанов)
ADAPTE (Франція)
(Міжнародний проект з адаптації клінічних настанов)

Рецензенти:
Андрієвська Світлана Олексіївна головний лікар Одеського обласного кардіологічного диспансеру, д.м.н., професор;
Лизогуб Віктор Григорович завідувач кафедри внутрішньої медицини № 4 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, д.м.н., професор;
Ягенський Андрій Володимирович професор кафедри сімейної медицини факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (Луцька філія), керівник Волинського обласного центру кардіоваскулярної патології та тромболізису Комунального закладу «Луцька міська клінічна лікарня», д.м.н., професор.

Перегляд адаптованої клінічної настанови заплановано на 2019 рік

Зміст

Скорочення та абревіатури

1. Передмова
2. Вступ
   2.1 Епідеміологія
   2.2 Фактори схильності
   2.3 Природний перебіг захворювання
   2.4 Патофізіологія
   2.5 Клінічна класифікація тяжкості тромбоемболії легеневої артерії
3. Діагностика
   3.1 Клінічні прояви
   3.2 Оцінка клінічної вірогідності
   3.3 Тест на D-димери
   3.4 Комп’ютерна томографічна ангіографія легень
   3.5 Сцинтиграфія легень
   3.6 Ангіографія легень
   3.7 Магнітно-резонансна ангіографія
   3.8 Ехокардіографія
   3.9 Компресійна ультрасонографія вен
   3.10 Діагностичні стратегії
   3.10.1 Підозрювана тромбоемболія легеневої артерії, що супроводжується шоком або гіпотензією
   3.10.2 Підозрювана тромбоемболія легеневої артерії без шоку або гіпотензії
   3.11 Нез’ясовані питання
4. Прогностичний аналіз
   4.1 Клінічні параметри
   4.2 Візуалізація правого шлуночка на ехокардіографії або комп’ютерній томографічній ангіографії
   4.3 Лабораторні аналізи та біомаркери
   4.3.1 Маркери дисфункції правого шлуночка
   4.3.2 Маркери уражень міокарду
   4.3.3 Інші (некардіологічні) лабораторні біомаркери
   4.4 Комбіновані методи та показники
   4.5 Стратегія прогностичного аналізу
5. Лікування в гострій фазі
   5.1 Гемодинамічна та респіраторна підтримка
   5.2 Антикоагуляція
   5.2.1 Парентеральна антикоагуляція
   5.2.2 Антагоністи вітаміну К
   5.2.3 Нові пероральні антикоагулянти
   5.3 Тромболітична терапія
   5.4 Хірургічна емболектомія
   5.5 Лікування за допомогою черезшкірного катетеру
   5.6 Венозні фільтри
   5.7 Дострокова виписка та амбулаторне лікування

5.8 Терапевтичні стратегії
5.8.1 Тромбоемболія легеневої артерії, що супроводжується шоком або гіпотензією (тромбоемболія легеневої артерії з високим ступенем ризику)
5.8.2 Тромбоемболія легеневої артерії без шоку або гіпотензії (тромбоемболія легеневої артерії з середнім або низьким ступенем ризику) 5.9 Нез’ясовані питання

6. Тривалість антикоагуляції
   6.1 Нові пероральні антикоагулянти для тривалого лікування
7. Хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія
   7.1 Епідеміологія
   7.2 Патофізиологія
   7.3 Клінічні прояви та діагностика
   7.4 Лікування і прогноз
8. Специфічні проблеми
   8.1 Вагітність
   8.1.1 Діагностика тромбоемболії легеневої артерії під час вагітності
   8.1.2 Лікування тромбоемболії легеневої артерії під час вагітності
   8.2 Тромбоемболія легеневої артерії і злоякісні новоутворення
   8.2.1 Діагностика тромбоемболії легеневої артерії у хворих на злоякісні новоутворення
   8.2.2 Прогноз тромбоемболії легеневої артерії у хворих на злоякісні новоутворення
   8.2.3 Лікування тромбоемболії легеневої артерії у хворих на злоякісні новоутворення
   8.2.4 Безсимптомний рак, що проявляється як неспровокована тромбоемболія легеневої артерії
   8.3 Нетромботична легенева емболія
   8.3.1 Септична емболія
   8.3.2 Емболія легеневої артерії сторонніми тілами 8.3.3 Жирова емболія
   8.3.4 Повітряна емболія
   8.3.5 Емболія амніотичною рідиною
   8.3.6 Пухлинна емболія
9. Додаток Література

Список скорочень та абревіатур:
BNP натрійуретичний пептид головного мозку
ELISA ферментний імуносорбентний аналіз
ESC Європейське товариство кардіологів
H-FAАТ білки серцевого типу, що зв’язують жирні кислоти
HR відносний ризик
NT-proBNP N-термінальний фрагмент мозкового натрійуретичний пропептиду
PESI індекс тяжкості тромбоемболії легеневої артерії
PIOPED проспективне вивчення методів діагностики тромбоемболії легеневої артерії
RR відносний ризик
rtPA рекомбінантний активатор тканинного плазміногену
sPESI спрощений індекс тяжкості тромбоемболії легеневої артерії
Tc технецій
АВК антагоніст(и) вітаміну К
АТ артеріальний тиск крові
АЧТЧ активований частковий тромбопластиновий час
ВПС вентиляційно-перфузійна сцинтиграфія
ВТЕ венозна тромбоемболія
ГІТ гепарин-індукована тромбоцитопенія
ГКС гострий коронарний синдром
ДІ довірчий інтервал
ЕКГ електрокардіографія
Ехо-КГ ехокардіографія
КТ комп’ютерна томографія
КУСГ компресійна ультрасонографія вен
ЛАГ легенева артеріальна гіпертензія
ЛГ легенева гіпертензія
ЛШ лівий шлуночок
МДКТ мультидетекторна комп’ютерна томографія
МНВ міжнародне нормалізоване відношення
МО міжнародні одиниці
МРА магнітно-резонансна ангіографія
МСКТ мультиспіральна комп’ютерна томографія
НМГ низькомолекулярний гепарин
НПАК нові пероральні антикоагулянти, що не залежать від вітаміну К
НФГ нефракційований гепарин
СВ серцевий викид
СР співвідношення ризиків
ПШ правий шлуночок
ТГВ тромбоз глибоких вен
ТЕЛА тромбоемболія легеневої артерії
ТК трикуспідальний клапан
ХТЕЛГ хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія
ЦСА цифрова субтракційна ангіографія
ЧТД
час в терапевтичному діапазоні
СИНТЕЗ НАСТАНОВИ

За прототип адаптованої клінічної настанови «Тромбоемболія легеневої артерії» взято клінічну настанову «Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism», ESC, 2014.

1.  Передмова  

У цій настанові узагальнено та оцінено всі доступні (на час написання) фактичні дані щодо конкретної проблеми з метою надання допомоги фахівцям охорони здоров’я у виборі найефективнішої стратегії лікування кожного окремого пацієнта із захворюванням, що розглядається, зважаючи на вплив конкретного діагностичного або терапевтичного засобу на результати лікування, а також на співвідношення між можливим ризиком і користю від такого лікування. Настанови та рекомендації мають допомогти лікарям приймати рішення в їхній щоденній практиці. Проте, остаточне рішення в кожному окремому випадку приймає відповідальний фахівець/фахівці охорони здоров’я в ході консультацій з самим пацієнтом та особою, яка здійснює за ним догляд, залежно від обставин.
Протягом останніх років Європейське товариство кардіологів (ESC) та інші товариства й організації випустили значну кількість настанов та інструкцій. Зважаючи на їх вплив на клінічну практику, було визначено критерії якості для розробки згаданих рекомендацій, щоб зробити прийняття всіх рішень прозорим для користувачів. Рекомендації щодо підготовки й випуску настанов ESC розміщено на веб-сайті ESC (http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/about/Pages/rules-writing.aspx).
Настанови ESC відображають офіційну позицію ESC щодо відповідних питань і регулярно оновлюються.
Члени цієї Робочої групи були підібрані ESC таким чином, щоб представляти фахівців, задіяних в процесі медичного догляду за пацієнтами із зазначеною патологією. Обраними експертами в цій галузі було проведено всебічний огляд опублікованих даних щодо лікування (включаючи відомості про діагностику, терапію, профілактику та реабілітацію) зазначеного стану відповідно до основних принципів Комітету ESC з розробки практичних рекомендацій. Фахівці надали критичну оцінку процедурам діагностики та лікування, включаючи аналіз співвідношення можливих ризиків та очікуваної користі. За наявності відповідних даних було окреслено прогнозовані наслідки лікування більших груп пацієнтів. Рівні доказовості та суттєвість рекомендацій щодо конкретних варіантів лікування було зважено та класифіковано за попередньо визначеними шкалами оцінювання, представленими в Таблицях 1 і 2.

Таблиця 1. Класи рекомендацій
Класи рекомендацій Визначення Запропоноване формулювання
Клас І Наявність доказів та/або загальної згоди щодо доцільності, корисності та ефективності відповідного методу лікування чи процедури. Рекомендовано/
Показано до
застосування
Клас ІІ Суперечливі докази та/або розбіжність думок щодо користі/ефективності відповідного лікування чи процедури.
Клас ІІа Більшість доказів/думок схиляється в бік корисності/ефективності відповідного лікування чи процедури. Має бути розглянуте
Клас ІІb Докази/думки підтверджують користь/ефективність значно менш переконливо. Може бути розглянуте
Клас ІІІ Наявність доказів чи загальної згоди на користь того, що лікування
або процедура не є корисною/ефективною, а в деяких випадках може зашкодити Не рекомендується.

Для виявлення фактичних чи можливих джерел конфліктів інтересів фахівцями груп написання та перевірки настанов були заповнені бланки «Заяви про інтереси». Ці заповнені бланки було зібрано в окремий файл, з яким можна ознайомитись на веб-сайті ESC (http://www.escardio.org/guidelines). Інформація про будь-які зміни в «Заявах про інтереси», що виникають в процесі написання цих настанов, повинна повідомлятись до ESC, а самі заяви – оновлюватись. Робоча група одержала повну фінансову підтримку від ESC без залучення будь-яких коштів з галузі охорони здоров’я.
Комітет з розробки практичних рекомендацій ESC здійснює нагляд та координує підготовку нових настанов робочими групами, експертними групами або групами з узгодження. Комітет також несе відповідальність за затвердження цих настанов. Настанови ESC ретельно перевіряються Комітетом з розробки практичних рекомендацій і незалежними експертами. Після проведення належних перевірок вони затверджуються всіма фахівцями, які входять до складу Робочої групи. Комітет з розробки практичних рекомендацій затверджує остаточний документ для публікації в European Heart Journal («Європейський журнал серця»). Документ було розроблено після ретельного розгляду всіх наукових і медичних відомостей та фактичних даних, наявних на той момент.
Завдання з розробки настанов ESC полягає не тільки в узагальненні даних останніх досліджень, але й у створенні навчальних засобів і програм впровадження рекомендацій. Для поширення настанов пропонуються скорочені версії, узагальнюючі слайди, буклети з основними положеннями, інформаційні листівки для широкого загалу та електронні версії для цифрових пристроїв (смартфонів тощо). Такі варіанти настанов є скороченими, тому в разі необхідності слід обов’язково звертатись до повного тексту настанов, з яким можна безкоштовно ознайомитись на веб-сайті ESC. Національні товариства ESC заохочуються до затвердження, перекладу та впровадження настанов ESC. Оскільки суворе дотримання клінічних рекомендацій може сприятливим чином впливати на результати захворювання, також необхідними є програми втілення настанов.
Для перевірки втілення на практиці рекомендацій, наведених у настановах, необхідно здійснення відповідних оглядів та ведення реєстрів, щоб таким чином забезпечити цілісність та повну узгодженість між клінічними дослідженнями, написанням настанов, їх поширенням та впровадженням в клінічну практику.
Фахівцям охорони здоров’я рекомендується повною мірою враховувати настанови ESC в момент прийняття клінічних рішень, а також під час визначення та впровадження профілактичних, діагностичних або терапевтичних медичних стратегій. Проте, настанови ESC жодним чином не звільняють лікарів від відповідальності за прийняття правильних і виважених рішень з урахуванням стану здоров’я конкретного пацієнта після обговорення з самим пацієнтом та особою, яка здійснює за ним догляд, якщо це доцільно та/або необхідно. Фахівець з охорони здоров’я також відповідає за перевірку правил і положень, які застосовуються по відношенню до лікарських засобів і виробів медичного призначення на момент призначення таких засобів та виробів.

Таблиця 2. Рівні доказовості
Рівень доказовості А Дані, отримані з кількох рандомізованих клінічних досліджень чи мета-аналізів
Рівень доказовості В Дані, отримані з одного рандомізованого клінічного дослідження або масштабних нерандомізованих досліджень
Рівень доказовості С Узгоджена думка експертів та/або результати невеликих ретроспективних досліджень або відомості з реєстрів.
досліджень,

2. Вступ

Цей документ складено у відповідності з двома попередніми Настановами ESC, присвяченими питанням терапії тромбоемболії легеневої артерії, які були видані у 2000 і 2008 роках. Чинність багатьох положень зі згаданих Настанов не втратила дійсності або навіть отримала додаткове підтвердження, однак нові дані розширили та певним чином змінили наші знання, що стосуються оптимальної діагностики, оцінки й лікування пацієнтів з ТЕЛА. Якщо порівнювати з попередньою версією, опублікованою в 2008 р., до нових аспектів поточної версії від 2014 року, що мають найбільшу клінічну значимість, належать:
(1) Нещодавно виявлені фактори, що сприяють розвитку венозної тромбоемболії
(2) Спрощення правил складання клінічних прогнозів
(3) Стандартизовані за віком максимальні рівні D-димеру
(4) Субсегментарна тромбоемболія легеневої артерії
(5) Неочікувана, клінічно непередбачувана тромбоемболія легенеової артерії
(6) Попереднє виділення груп з середнім ступенем ризику розвитку тромбоемболії легеневої артерії
(7) Початок терапії антагоністами вітаміну К
(8) Лікування та профілактика рецидивів венозної тромбоемболії за допомогою нових прямих антикоагулянтів
(9) Ефективність та безпека реперфузійної терапії у пацієнтів, які входять до групи середнього ступеня ризику
(10) Дострокова виписка зі стаціонару та лікування тромбоемболії легеневої артерії в домашніх умовах (амбулаторне)
(11) Сучасні методи діагностики та лікування хронічної тромбоемболічної легеневої гіпертензії
(12) Офіційні рекомендації щодо лікування тромбоемболії легеневої артерії під час вагітності та у онкохворих.

Згадані нові аспекти було включені у вже існуючі знання з тим, щоб запропонувати оптимальні та, за можливості, об’єктивно перевірені стратегії лікування хворих з підозрюваною або підтвердженою тромбоемболією легеневої артерії.
З метою зменшення обсягу друкованого тексту, додаткова інформація, таблиці, рисунки та посилання викладені як веб-додаток на веб-сайті ESC (www.escardio.org).

2.1 Епідеміологія
Венозна тромбоемболія (ВТЕ) включає в себе два різних стани: тромбоз глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА). Венозна тромбоемболія є третім за поширеністю захворюванням серцево-судинної системи, що зустрічається із загальною частотою 100-200 випадків на 100 000 осіб населення на рік.1,2 ВТЕ в гострій фазі може закінчуватись летально або переходити в хронічну форму з втратою дієздатності3-6, але її також часто можна попередити.
Гостра ТЕЛА є найтяжчим проявом ВТЕ. Оскільки в більшості випадків ТЕЛА розвивається внаслідок ТГВ, переважна кількість існуючих даних щодо епідеміології цього захворювання, факторів ризику та природної динаміки були отримані в ході досліджень з вивчення ВТЕ загалом.
Важко визначити епідеміологію ТЕЛА, оскільки вона може протікати безсимптомно або бути виявлена випадково2, а іноді першим проявом ТЕЛА стає раптова смерть.7,8 Загалом, ТЕЛА є основною причиною смертності, поширеності захворювання та госпіталізації в Європі. Згідно з оцінками, складеними на базі епідеміологічної моделі, в 2004 році понад 317 000 летальних випадків в шести країнах Європейського Союзу (загальна кількість населення – 454,4 млн. чоловік) були пов’язані з ВТЕ. З них 34% становила раптова фатальна ТЕЛА, а 59% – смерті внаслідок недіагностованої раніше ТЕЛА. Правильний діагноз ТЕЛА при житті було поставлено тільки 7% пацієнтів, які передчасно померли. Оскільки пацієнти старше 40 років мають підвищений ризик розвитку ТЕЛА в порівнянні з молодшими особами і з кожним наступним десятиліттям цей ризик зростає майже вдвічі, очікується, що в майбутньому буде діагностовано ще більше випадків ТЕЛА (та, можливо, летальних випадків внаслідок ТЕЛА).9
За даними досліджень, частота розвитку ВТЕ у дітей становить від 53 до 57 випадків за рік на 100 000 госпіталізованих пацієнтів10,11 та від 1,4 до 4,9 випадків на 100 000 осіб населення.12,13

Коментар робочої групи:
На жаль, в Україні немає статистичних даних відносно кількості венозних тромботичних ускладнень різних захворювань, але якщо застосувати Європейську статистику, то слід очікувати до 100 тисяч хворих на рік тільки із тромбоемболією легеневої артерії. Важаючи на те, що більшість ТЕЛА мають прихований характер, маскуючись під різні захворювання, малосимптомні прояви на тлі важкої хвороби і низької обізнаності населення та медичних працівників у чинниках і проявах цього стану, вона залишається мало діагностованою. У даній настанові головним питанням є діагностика, лікування та вторинна профілактика ТЕЛА, але її неможливо роглядати без тромбозів глибоких вен – головного чинника емболічних ускладнень. Крім того, багато попередніх досліджень вивчало хворих з обома проявами тромботичних венозних ускладнень, коли досить важко розпізнати джерело емболізації. Тому у тексті часто зустрічаються посилиння на термін ВТЕ, яких поєднує ці близькі за патогенезом стани.
Поширеність ТГВ/ТЕЛА становить ≈1,5 випадки на 1000 осіб на рік; при цьому кількість випадків ТГВ приблизно в 2 рази перевершує число випадків ТЕЛА. Розвиток ТГВ/ТЕЛА можлива у будь-яких вікових групах, однак поширеність збільшується з віком. Вважають, що понад 50% всіх епізодів ТЕЛА виникає в осіб віком ≥ 65 років. ТЕЛА є однією з трьох найбільш поширених серцево–судинних причин смерті у світі (поряд з инфарк–те міокарда та мозковим інсультом). Смертність при ТЕЛА в цілому досягає 15%, перевершуючи таку при інфаркті міокарда. Згідно з епідеміологічними даними, загальна смертність при ТЕЛА протягом 30 днів у західних країнах становить 9-11%, протягом 3 місяців може досягати 17%. Сучасна антикоагулянтна профілактика і терапія здатні істотно поліпшити прогноз при ТГВ/ТЕЛА. Серйозною проблемою після ТГВ/ТЕЛА є висока частота рецидивів, в тому числі після завершення стандартного по тривалості курсу антикоагулянтної терапії (особливо якщо їх розвиток було пов’язано з транзиторними факторами ризику, наприклад, травмою або хірургічним втручанням). Особи, які вижили після ТЕЛА, нерідко мають знижене якість життя, що обумовлено розвитком хронічної тромбоемболічний легеневої гіпертензії та/або хронічної венозної недостатності нижніх кінцівок (також позначається як посттромбофлебітичний синдром).

2.2 Фактори ризику
Перелік факторів (ризику), що сприяють розвитку ВТЕ, представлено в Таблиці 1 вебдодатку. Виділено велику кількість зовнішніх та генетичних факторів схильності. Існує думка, що ВТЕ є результатом взаємодії між індивідуальними факторами ризику розвитку ВТЕ в окремого пацієнта (зазвичай постійного характеру) та факторами ризику, притаманними для групи пацієнтів (зазвичай тимчасового характеру). Вважається, що виникнення ВТЕ провокується наявністю протягом періоду від 6 тижнів до 3 місяців до діагностування14 тимчасових чи зворотніх факторів ризику (таких як хірургічні втручання, травми, іммобілізація, вагітність, прийом пероральних контрацептивів або застосування гормонозамісної терапії) і не провокується, якщо згадані фактори відсутні. Також можливий розвиток ТЕЛА за відсутності будь-яких відомих факторів ризику. Наявність стійких (на відміну від провідних, тимчасових) факторів ризику може впливати на прийняття рішення стосовно тривалості антикоагулянтної терапії після першого епізоду ТЕЛА.
Поширена травма, хірургічне втручання, переломи нижніх кінцівок, заміна суглобів та ушкодження спиного мозку є потужними провокуючими факторами розвитку ВТЕ.9,15 Онкологічні захворювання є широко відомим фактором схильності до виникнення ВТЕ. Ступінь ризику ВТЕ змінюється в залежності від типу раку;16,17 найвищий ризик характерний для пухлин системи крові, раку легень, пухлин ШКТ, раку підшлункової залози та мозку. Крім цього, онкологічні захворювання є потужним фактором ризику смертності з будь-яких причин після епізоду ВТЕ.20
Серед жінок репродуктивного віку найпоширенішим фактором схильності до розвитку ВТЕ є застосування пероральних засобів контрацепції.21,22 ВТЕ під час вагітності є основною причиною материнської смертності.23 Найвищий ризик спостерігається протягом третього триместру вагітності та впродовж 6 тижнів після пологів і є майже в 60 разів вищим через 3 місяці після пологів, ніж у невагітних жінок.23 Екстракорпоральне запліднення ще більше посилює ризик ВТЕ, асоційованої з вагітністю. В ході кроссекційного дослідження, дані щодо якого були отримані з реєстру Швеції, загальний ризик ТЕЛА (в порівнянні з ризиком у жінок відповідного віку, які народили свою першу дитину без застосування екстракорпорального запліднення) особливо збільшувався протягом першого триместру вагітності [відносний ризик (HR) 6,97; 95% довірчий інтервал (ДІ) 2,21-21,96]. Абсолютне число жінок, які страждали від ТЕЛА, було низьким в обох групах (3 і 0,4 випадки на 10 000 вагітностей в першому триместрі та 8,1 і 6,0 випадків на 10 000 вагітностей загалом).24 У жінок постклімактеричного періоду, що отримують гормонозамісну терапію, спостерігаються дуже різні ступені ризику ВТЕ, що залежать від застосовних препаратів.25
Встановлено, що інфекції є поширеним провокуючим фактором госпіталізації пацієнтів з приводу ВТЕ.15,26,27 Переливання крові та застосування стимуляторів еритропоезу також пов’язуються з підвищенням ризику розвитку ВТЕ.15,28
У дітей ТЕЛА зазвичай асоціюється з ТГВ та дуже рідко є неспровокованою. Ймовірними ініціюючими факторами ТЕЛА вважаються серйозні хронічні захворювання та центральні венозні катетери.29
Можна розглядати ВТЕ як складову широкого спектру серцево-судинних захворювань, при цьому такі поширені фактори ризику, як паління, надмірна вага, гіперхолестеринемія, гіпертензія та цукровий діабет,30-33 є спільними і для захворювань артерій, зокрема атеросклерозу.34-37 Однак, принаймні частково, тут може мати місце непрямий зв’язок, зумовлений впливом ішемічної хвороби серця та, у випадку паління, онкологічними захворюваннями.38,39 Інфаркт міокарда та серцева недостатність посилюють ризик ТЕЛА,40,41 і навпаки, пацієнти з ВТЕ мають підвищений ризик розвитку в подальшому інфаркту міокарда та інсульту.42

Коментар робочої групи:
В якості сильних факторів ризиків вперше вказуються госпіталізація з приводу декомпенсації СН і фібриляція/тріпотіння передсердь, гострий інфаркт міокарда впродовж останніх 3 місяців, наявність в анамнезі ВТЕ також визначається як сильний ФР (в попередніх рекомендаціях розглядався як помірний). Виявлений ряд нових факторів помірного ризику: аутоімунні захворювання, переливання крові, застосування еритропоетинів, операція екстракорпорального запліднення, інфекційні захворювання (пневмонія, інфекція сечових шляхів, ВІЛ), запальні захворювання кишківника, тромбох поверїневих вен. Окрім того ідентифіковані нові фактори низького ризитку: ЦД, АГ, передпологовий період. Традиційні фактори ризику ССЗ ЦД і АГ відповідальні за ризик розвитку СС ускладнень, повʼязаних з атеротромбозом, вказують на наявність патогенетичного схожесті ВТЕ та атеротромбозу.
Провідні модифіковані фактори ризику ТГВ/ТЕЛА включають ожиріння (підвищує ризик у 2,3 рази), артеріальну гіпертензію (підвищує ризик на 50%), цукровий діабет (на 40%), куріння (на 20%), гіперліпідемію (на 20%), а також вживання «нездорової їжі» (з низьким вмістом свіжих фруктів і овочів) і персистуючий емоційний стрес. Як видно, це ті ж фактори, які підвищують ризик розвитку інших серцево-судинних уражень, включаючи інфаркти міокарда та інсульти. Таким чином, даючи хворому ради щодо зміни способу життя з корекцією перерахованих вище факторів, лікар може сподіватися на одночасне зниження ризику ішемічної хвороби серця, інсультів, і ТГВ/ТЕЛА. Значна частина серед факторів ризику ТГВ/ТЕЛА відноситься до немодифікованих. Більш детально фактори ризику ТГВ/ТЕЛА представлені нижче. Ці фактори можуть бути постійними і транзиторними. Зв’язок ТГВ/ТЕЛА з транзиторними факторами ризику (такими як хірургічне втручання, травма, іммобілізація, прийом контрацептивів або эстрогензамещающей терапії) експерти рекомендують розглядати як встановлену, якщо дія цих факторів припадало на період часу в межах 6 тижнів до 3 місяців до виникнення симптоматики ТГВ/ТЕЛА. Ризик ТГВ у пацієнтів, які піддавалися ортопедичним хірургічним втручанням, зазвичай вище, ніж після неортопедических операцій. Ймовірність виникнення ТГВ/ТЕЛА найбільш висока протягом перших 2 тижнів після втручання; ризик також вважається підвищеним ще протягом 2-3 місяців після операції. Антитромботическая профілактика значно зменшує ризик періопераційних ТГВ/ТЕЛА. Частота ТГВ/ТЕЛА знижується із збільшенням тривалості тромбопрофілактики після великих ортопедичних втручань, а також (але в меншій мірі) онкологічних операцій. Така асоціація не продемонстрована для загально-хірургічних втручань. У більшості хворих з клінічними проявами ТГВ є проксимально розташовані тромби, які можуть ускладнюватися ТЕЛА (нерідко — безсимптомною) в 40-50% випадків. Розвитку ТГВ/ТЕЛА можуть сприяти гострі інфекції сечового і респіраторного тракту. У хворих з онкологічними захворюваннями ризик розвитку ТГВ/ТЕЛА приблизно в 2 рази вище, ніж у осіб без таких захворювань. Цей ризик зростає в міру збільшення терміну життя онкологічних хворих. Ризик ТЕЛА підвищений не тільки у пацієнтів з пухлинами підшлункової залози, шлунка, легенів, стравоходу, передміхурової залози, кишечника, але і в осіб з мієло– та лімфопроліферативними пухлинами. В осіб з неспровокованим ТГВ/ТЕЛА підвищений ризик виявлення онкологічних захворювань de novo (він становить близько 1-2% в рік). Останнім часом у західних країнах відзначається збільшення частоти розвитку ТГВ верхніх кінцівок (внаслідок більш частого імплантації штучних водіїв ритму, кардіовертерів–дефібриляторів, катетерів для хіміотерапії та парентерального харчування). Цей варіант ТГВ також може бути асоційований з розвитком ТЕЛА (хоча і значно рідше, ніж ТГВ нижніх кінцівок); крім того, він може поєднуватися з розвитком синдрому верхньої порожнистої вени.

2.3 Природний перебіг захворювання
Перші дослідження з вивчення перебігу ВТЕ проводились в 1960-х роках на базі відділень ортопедичної хірургії.43 Свідчення, зібрані з моменту складання цього першого звіту, показують, що частота розвитку ТГВ є нижчою при неортопедичних хірургічних втручаннях. Найбільший ризик ВTE спостерігається протягом перших двох-трьох тижнів після операції і залишається високим впродовж двох-трьох місяців. Профілактичне застосування антитромботичних засобів значно знижує ризик розвитку ВTE в периопераційному періоді. Частота ВTE знижується при подовженні тривалості профілактики тромбозу після радикальних ортопедичних операцій та (меншою мірою) після операцій з приводу онкологічного захворювання, при цьому для загальної хірургії не відмічено цього взаємозв’язку.44,45 У більшості пацієнтів з симптомним ТГВ спостерігається проксимальний тромбоз, ускладнений в 40-50% випадків ТЕЛА, часто без клінічних проявів.44,45
За даними з реєстрів та виписок у невідібраних пацієнтів з ТЕЛА або ВTE показники 30-денної смертності з усіх причин становили від 9% до 11%, а показники смертності протягом трьох місяців – від 8,6% до 17%.46-48 Після гострого епізоду ТЕЛА часто спостерігається неповне розчинення тромбів в легенях, про що свідчать дефекти перфузії легень. В одному дослідженні перфузійна сцинтиграфія легень показала наявність аномалій у 35% пацієнтів через рік після гострого епізоду ТЕЛА, незважаючи на те, що в 90% випадків ступінь обструкції судин легень становив < 15%.49 В двох поріняно недавніх когортних дослідженнях за участі 173 і 254 пацієнтів показник частоти становив майже 30%.50,51 За сучасними оцінками, частота випадків підтвердженої хронічної тромбоемболічної легеневої гіпертензії (CTEPH – ХТЕЛГ) після неспровокованого виникнення ТЕЛА становить близько 1,5% (з широким діапазоном значень, отриманим
переважно в дослідженнях на невеликих групах), при цьому більшість випадків трапляються протягом 24 місяців після індексного епізоду.52,53
Ризик рецидивів ВТЕ розглядався більш детально.54-56 Згідно з накопиченими даними, загальна частка пацієнтів з ранніми рецидивами ВТЕ (що отримують терапію антикоагулянтами) становить 2,0% через 2 тижні, 6,4% через 3 місяці і 8% через 6 місяців. Дані останніх рандомізованих досліджень із застосуванням антикоагулянтів (що обговорюються в пункті про лікування в гострій фазі) вказують, що протягом останнього часу частота рецидивів, можливо, суттєво зменшилась. Найвища частота розвитку рецидивів спостерігається впродовж перших двох-трьох тижнів і в подальшому поступово знижується. Під час раннього періоду такі окремі фактори, як наявність онкологічного захворювання в активній стадії та неспроможність швидко досягти терапевтичних рівнів антикоагуляції, зумовлюють підвищення ризику виникнення рецидивів.56,57
Згідно з повідомленнями, загальна частка пацієнтів з пізніми рецидивами ВТЕ (через шість місяців і в більшості випадків після припинення антикоагулянтної терапії) досягала 13% через 1 рік, 23% через 5 років і 30% через 10 років.56 Загалом, здається, що частота рецидивів не залежить від клінічних проявів (ТГВ або ТЕЛА) першого епізоду, але рецидиви ВТЕ вірогідно виникають в тій самій клінічній формі, що й індексний епізод (тобто, якщо спостерігається рецидив ВТЕ після ТЕЛА, ймовірніше за все відбудеться новий епізод саме ТЕЛА). Рецидиви виникають частіше після множинних епізодів ВТЕ, ніж після одиночного, та після неспровокованої ВТЕ, ніж при тимчасових факторах ризику, зокрема хірургічних втручаннях.58 Частота рецидивів також вища у жінок, які продовжують приймати гормони після епізоду ВТЕ, та у хворих, які мали ТЕЛА або тромбоз проксимальних вен, а не дистальних (вени гомілки). З іншого боку, існують фактори, зв’язок яких з розвитком пізніх рецидивів остаточно не встановлено, що включають вік, чоловіча стать,59,60 сімейний анамнез ВТЕ та збільшення індексу маси тіла.54,56 Підвищення рівня D-димеру під час антикоагуляційної терапії або після її припинення вказує на підвищений ризик розвитку рецидиву;61-63 з іншого боку, поодинокі тромбофілічні дефекти мають низьку прогностичну цінність, а антикоагуляційна терапія, яка проводиться виходячи з даних тестів на тромбофілію, як показує практика, не зменшує частоту рецидивів ВТЕ.64,65

Коментар робочої групи:

1. Слід прокоментувати тривалість профілактики тромбозів після ортопедичних втручань, у загальній хірургії, у хворих з онкологією.
2. Які є дані відносно ризику ТЕЛА у хворих із тромбозом суперфіціальних вен і необхідність тромбопрофілактики для попередження її виникнення.
3. Чи є різниця у ризику виявлення епізодів ВТЕ за статтю?
4. Чи є доцільним додати у цей розділ матеріал відносно оцінки ризику ВТЕ як у хірургічних, так і терапевтичних хворих, в інтенсивній терапії, акушерстві, педіатрії для обґрунтування необхідності проведення первинниї профілактики у обох категорій хворих (це шкали, біомаркери)? Вони мають бути застосовані у інших фахових рекомендаціях і потребують посилання на літературне джерело.

2.4 Патофізіологія
Гостра ТЕЛА впливає як на кровообіг, так і на процес газообміну. Правошлуночкова (ПШ) недостатність внаслідок перевантаження тиском вважається основною причиною смерті при тяжкій ТЕЛА.
Підвищення тиску в легеневій артерії відбувається тільки, якщо тромбоемболами закупорено більше 30-50% загальної площі поперечного перетину русла легеневої артерії.66 Індуковане ТЕЛА звуження судин, яке зумовлюється вивільненням тромбоксану А2 та серотоніну, сприяє первинному збільшенню легеневого судинного опору після ТЕЛА,67 яке можна ліквідувати за допомогою судинорозширюючих засобів.68,69 Анатомічна обструкція та вазоконстрикція приводять до підвищення легеневого судинного опору та пропорційного зниження піддатливості артерій.70
Різке зростання легеневого судинного опору викликає розширення ПШ, внаслідок чого змінюються скорочувальні властивості міокарду правого шлуночка згідно з законом Франка-Старлінга. Збільшення тиску та об’єму в правому шлуночку приводить до посилення напруження в його стінках та розтягування міоцитів. Подовжується час скорочення ПШ, а нейрогуморальна активація викликає стимуляцію інотропної та хронотропної функцій. Разом з системною вазоконстрикцією згадані компенсаторні механізми збільшують тиск в легеневій артерії, поліпшуючи кровоток через заблоковане легеневе судинне русло і у такий спосіб забезпечується тимчасова стабілізація системного тиску крові (АТ).71 Негайна адаптація можлива в обмеженому обсязі, оскільки не призначений для цього правий шлуночок (ПШ) з тонкими стінками може створювати середній тиск в легеневій артерії не вище 40 мм рт.ст.
Внаслідок подовження часу скорочення ПШ до етапу ранньої діастоли в лівому шлуночку, міжшлуночкова перетинка відхиляється вліво.72 Десинхронізація шлуночків може посилюватись виникненням блокади правої ніжки пучка Гіса. В результаті цього ускладнюється наповнення лівого шлуночка (ЛШ) на етапі ранньої діастоли, що може привести до зниження серцевого викиду та сприяти розвитку системної гіпотензії й гемодинамічної нестабільності. 73
Як зазначено вище, надмірна нейрогуморальна активація при ТЕЛА може бути наслідком як аномального напруження в стінках ПШ, так і циркуляторного шоку. Виявлення масивних інфільтратів в міокарді ПШ у пацієнтів, які померли на протязі 48 годин після гострої ТЕЛА можна пояснити високим рівнем епінефрину, що виділяється при індукованому ТЕЛА «запаленні міокарду».74 Така запальна реакція може зумовлювати вторинну гемодинамічну дестабілізацію, що іноді виникає через 24-48 годин після гострої ТЕЛА, хоча в деяких випадках як альтернативне пояснення може також застосовуватись ранній рецидив ТЕЛА.75
На додаток до цього, зв’язок між підвищеним рівнем циркулюючих біомаркерів ураження міокарда та раннім несприятливим результатом хвороби свідчить, що ішемія ПШ відіграє важливу патофізиологічну роль під час гострої фази ТЕЛА.76-78 Хоча інфаркт ПШ після ТЕЛА зустрічається рідко, ймовірно, що дисбаланс між обсягом надходження кисню та потребою в ньому може викликати ураження кардіоміоцитів та ще більше знизити скорочувальну здатність.
Узагальнені дані щодо шкідливого впливу гострої ТЕЛА на міокард правого шлуночка та кровообіг представлено на Рис. 1.

Рис. 1 Ключові фактори, що сприяють розвитку гемодинамічного колапсу при гострій тромбоемболії легеневої артерії

Дихальна недостатність при ТЕЛА є переважно наслідком гемодинамічних розладів.79 В результаті низького серцевого викиду відбувається зменшення насичення змішаної венозної крові киснем. Крім цього, ділянки зниженого кровотоку в закупорених судинах разом з ділянками надмірного кровотоку в капілярному руслі, що забезпечується неушкодженими судинами, приводять до вентиляційно-перфузійного дисбалансу, який сприяє розвитку гіпоксемії. У майже третини пацієнтів на ехокардіографії (Ехо-КГ) виявляють скидання крові справа наліво через відкрите овальне вікно. Причиною цього явища є інверсний перепад тиску між правим і лівим передсердями, що може викликати тяжку гіпоксемію й збільшувати ризик пародоксальної емболії та інсульту.80 Крім цього, навіть якщо вони не впливають на гемодинаміку, невеликі дистальні емболи можуть утворювати ділянки внутрішньоальвеолярної кровотечі і приводити до кровохаркання, плевриту та плеврального випоту, зазвичай слабкого ступеню. Такі клінічні прояви називають «інфарктом легені». Вплив цього розладу на процес газообміну є зазвичай незначним, за винятком пацієнтів з попередньо існуючими захворюваннями серця і органів дихання.

Коментар робочої групи:

1. Вважаємо за доцільне розділ патофізіологічних зрушень під час емболізації легеневої артерії розпочати з патофізіології венозного тромбозу як чинника ТЕЛА:
   2.14.1 Патофізіологія венозного тромбоутворення
   Ще 150 років тому Рудольф Вірхов дав характеристику стану з підвищенм ризиком тромбоутворення – порушення цілостності (структури) стінки судини та плину крові у судині (найчастіше це стаз крові), підвищена готовність крові до згортання (Reitsma PH, Versteeg HH, Middeldorp S. Mechanistic view of risk factors for venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:563–568.). На той час ще не було термінів тромб, ембол (він ввів їх у клінічну практику), не були відомі і фактори згортання крові (це вже 20-те сторіччя). Проте, сучасне уявлення про тромбоутворення у венозних судинах мало чим відрізняється від епохі Р.Вірхова. Стаз крові (зменьшення швидкості плину крові, поява турбулентних потоків) викликає розтягнення стінки судини, появу елементів локальної гіпоксії, стимулює прооксидантний стресс і нейроендокринну систему, що призводить до активації клітин ендотелію судини. Ця активація характерізується експресією молекул адгезії – селектинів і зниженням продукції оксиду азота, який має антитромботичні властивості (Lowe GD. Virchow’s triad revisited: abnormal flow. Pathophysiol Haemost Thromb 2003;33:455–7.; Kroegel C, Reissig A. Principle mechanisms underlying venous thromboembolism; epidemiology, risk factors, pathophysiology and pathogenesis. Respiration 2003;70:7–30.). Саме через цей механізм реалізуються процеси активації клітинних елементів крові, – тромбоцитів, нейтрофілів, моноцитів, – та створення іх комплексів. Слід зазначити, що активавані клітини ендотелію судини, моноцити крові вивільняють мікрочастинки (так звані мікропартікли), багаті на тканинний тромбопластин. Ці мікрочастинки приєнуються до молекул адгезії на ушкодженій поверхні судини та ініціюють каскад згортання крові у ціому місті з продукуванням багатого на фібрин тромба (Chirinos JA, Heresi GA, Velasquez H, et al. Elevation of endothelial microparticles, platelets, and leukocyte activation in patients with venous thromboembolism. J Am Coll Cardiol 2005;45:1467–71). Крім того, стаз крові призводить до зменьшення виведення активованих факторів згортання крові (Mackman
   N. New insights into the mechanisms of venous thrombosis. J Clin Invest 2012;122:2331–6.)
   Слід відзначити, що зазначені процеси більше активовані у хворих із порушеннями периферичного кровотоку та набряковим синдромом (іммобілізація при переломах та накладанні гіпсу на тлі набряку кінцівки, набряки ніг на тлі СН із зниженним серцевим викидом, сдавлення венозних судин у вагітних та ін.), станів із активацією системного запального процесу (до нього зараз відносять не тільки інфекційні процеси у легенях і суглобах, але й наявність цукрового діабету, артеріальної гіпертензії) з підвищеним вивільненням тканинного тромбопластину, порушенням функції ендотелію судин, зменьшенням фібринолітичного потенціалу крові. У хворих з підвищеним ризиком розвитку тромбозів відносят хворих з високим рівнем фібриногену, фактору Фон Віллебранта, який пов’язують як з активацією прозапальних процесів, так і протромботичним станом внаслідок участі у процесі згортання крові і тромбоутворення. Найчастішими локалізаціями тромбоутворення у хворих на ТЕЛА є глибокі судини нижніх кінцівок та судини тазу, які у більшості випадків з летальними наслідками мали асимптомний характер (Sandler DA, Martin JF. Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients: are we detecting enough deep vein thrombosis? J R Soc Med 1989; 82(4):203-205). Проте, емболізація легеневої артерії має місце не у всіх випадках ТГВ – біля 20% тромбів вен гомілки здатні розповсюджуватись до вен стегна, а 50% від них здатні здійснювати емболізацію легеневої артерії (Alpert JS, Dalen JE. Epidemiology and natural history of venous thromboembolism. Prog Cardiovasc Dis 1994; 36(6):417-422).
2. З клінічної точки зору слід пам’ятати про минущість проявів перевантаження правого шлуночка на тлі гострої емболізації легеневої артерії. Навіть після важкого клінічного стану (обструктивний кардіогенний шок, епізод миготливої аритмії, фібриляція шлуночків із успішною реанімацією) почуття хворого і основні показники гемодиниміки та газообміну можуть покращуватись внаслідок зменшення тиску у легеневій артерії.
3. Розвиток гострого набряку легень у хворого на ТЕЛА теж може відбуватися внаслідок збільшення проникливості альвеоло-капілярного барьеру? На тлі нейрогуморальної активації.
4. Слід усвідомлювати, що підвищення кардіоспеціфічних маркерів ушкодження серця у хворих на ТЕЛА може бути пов’язане не тільки із перевантаженням правого шлуночка, але і з погіршення коронарного кровотоку у хворих на ІХС із гемодинамічно значущими стенозами коронарних артерій серця.

2.5 Клінічна класифікація тяжкості тромбоемболії легеневої артерії
Клінічна класифікація тяжкості епізоду гострої ТЕЛА складена на базі оцінки ризику ранньої смертності, пов’язаної з ТЕЛА, що визначається як госпітальна смертність або смертність впродовж 30 днів (Рис. 2). Представлена стратифікація, що має важливе значення як для діагностичних, так і для терапевтичних стратегій, запропонованих в цих настановах, виходить з даних клінічного стану пацієнта на момент оцінки, при цьому ТЕЛА високого ступеню ризику підозрюється чи підтверджується за наявності шоку чи стійкої артеріальної гіпотензії, а ТЕЛА невисокого ступеню ризику – за відсутності згаданих факторів.

Коментар робочої групи:
Тріада Вірхова включає: 1) локальну травматизацію судинної стінки; 2) гиперкоагуляцию; 3) стаз крові.
У розвитку ТГВ/ТЕЛА важливу роль відводять комбінації дії перерахованих вище факторів ризику, можливо також у поєднанні з вродженою чи набутою схильністю до гіперкоагуляції (іноді використовується термін «тромбофілія»).
Гіперкоагуляція. Серед вроджених тромбофілії з ТЕЛА найбільш часто асоціаціюцііровани мутації генів фактора V Лейдена і протромбіну, рідше – стану з вродженим дефіцитом антитромбіну, а також протеїнів С і S. Клінічна значущість тестування цих факторів коагуляції у осіб з ТЕЛА поки не доведена. Серед придбаних тромбофілії найбільш частою є антифосфоліпідний синдром (характеризується венозними та/або артеріальними тромбозами, повторними перериваннями вагітності, виявленням в крові антифосфоліпідних аутоантитіл).
Зв’язок ТГВ нижніх кінцівок і ТЕЛА. Вже згадувалося про дуже тісного зв’язку між ТГВ нижніх кінцівок і ТЕЛА. Тромб, що сформувався локально в системі глибоких вен ніг, може відділятися від місця свого утворення і переноситися потоком крові спочатку в нижню порожнисту вену, потім у праве передсердя, ПШ і, нарешті, обтуріровать структури пульмонального артеріального русла. Тромб дуже великого розміру може викликати емболізацію в області загального стовбура або біфуркації легеневої артерії; проте частіше розвивається емболія менш великих її гілок. Відсутність ультразвукових даних про ТГВ у значної частини пацієнтів з ТЕЛА може бути пов’язано з тим, що сам тромб в місці свого первісного знаходження вже відсутня, а локальні зміни стінки вени просто не вдається візуалізувати.
Дисфункція правого шлуночка (рис. 1). Найбільш важливими факторами, що визначають розвиток дисфункції правого шлуночка в осіб з ТЕЛА, є ступінь вираженості обструкції пульмонального судинного русла, а також наявність предсуществующих серцево-судинних і респіраторних захворювань. Зі збільшенням тяжкості обструкції в системі легеневої артерії тиск у ній зростає; його подальшому зростанню можуть також сприяти секреція вазоактивних медіаторів, таких як серотонін, рефлекторна пульмональная вазоконстрикція і гіпоксемія. Все це сприяє розвитку гострої (а в подальшому, можливо, і хронічної) перевантаження правого шлуночка тиском, збільшення напруги його стінок і порушення скоротливості.

Міжшлуночковий взаємодія, коронарна перфузія. При ТЕЛА внаслідок гострої дилатації правого шлуночка відбувається зміщення міжшлуночкової перегородки в бік лівого шлуночка, що може сприяти порушенню його діастолічного наповнення. У свою чергу, це сприяє зниженню серцевого викиду і рівня артеріального тиску, а також зменшенню коронарної перфузії та розвитку ішемії міокарда. Підвищена напруга правого шлуночка при масивній ТЕЛА, з одного боку, істотно зменшує кровотік в басейні правої коронарної артерії, а з іншого боку, збільшує потребу міокарда правого шлуночка у кровопостачанні. Поєднання цих механізмів створює передумови для розвитку ішемії в цій зоні міокарда. Персистенція такого стану потенційно загрожує розвитком циркуляторного колапсу і летального результату.
Деякі інші патофізіологічні ефекти ТЕЛА:
• підвищення судинного опору в системі легеневої артерії через-судинної обструкції, гіперпродукції нейрогуморальних факторів і активації судинних барорецепторів;
• порушення газообміну внаслідок збільшення альвеолярного «мертвого простору» через судинної обструкції;
• гіпоксемія, пов’язана з альвеолярної гіповентиляції;
• вентиляційно-перфузійні порушення;
• дефекти транспорту СО через зменшення площі поверхні газообміну;
• бронхоконстрикция;
• набряк легенів, легеневі геморагії, порушення утворення сурфактанту.

Зважаючи на те, що одним із основних чинників, що визначають прогноз ТЕЛА, є швидкість надання медичної допомоги, важливе місце в алгоритмі діагностики та лікування ТЕЛА має до госпітальний етап. Догоспітальний етап включає надання медичної допомоги хворим з гострими порушеннями мозкового кровообігу з моменту звернення хворого (або його представників) за медичною допомогою до моменту госпіталізації. В трата часу на етапах розпізнавання перших клінічних ознак захворювання, виклика швидкої допомоги, очікування та транспортування до стаціонару, несвоєчасний початок надання допомоги лікарями швидкої допомоги, можуть мати фатальні наслідки для хворого. Тому вкрай важливу роль відіграє відповідна підготовка персоналу швидкої допомоги, а також складання інформаційних листів для хворих з підвищеним ризиком ТЕЛА та їх оточуючих з метою своєчасного розпізнавання перших симптомів ТЕЛА в разі неважкого перебігу захворювання та негайного прийняття правильних рішень в разі дестабілізації гемодинаміки.
У момент виникнення перших клінічних ознак ТЕЛА, пацієнт або його родичі повинні звернутися за медичною допомогу до СШМД. Швидке звернення до СШМД зменшує проміжок часу від появи симптомів хвороби до госпіталізації в лікарню. Оцінка стану пацієнта з ТЕЛА починається диспетчером СШМД, який спілкується з пацієнтом (або його представником) по телефону. При підозрі на ТЕЛА диспетчер СШМД забезпечує негайне спрямування бригади екстреної медичної допомоги (БЕМД) до хворого.
Медична допомога на догоспітальному етапі повинна бути надана хворим з ТЕЛА з початку розвитку перших ознак захворювання. БЕМД виконує протокол надання екстреної медичної допомоги хворим з підозрою на ТЕЛА, у випадку колаптоїдного стану або шоку забезпечує прохідність дихальних шляхів, стабілізацію кровообігу, проводить введення тромболітичних препаратів, запобігає розвитку гіпоксемії,, а потім негайно транспортує пацієнта у найближчу, найбільш відповідну для пацієнта, установу. Попереднє повідомлення приймаючого ВНД про майбутнє прибуття потенційного хворого, разом з інформацією про супутні захворювання і приблизний час появи симптомів хвороби, прискорить подальшу оцінку стану хворого..
Для швидкої діагностики ТЕЛА та оцінки стану у хворого із стабільною гемодинамікою слід використовувати шкали PESI або sPESI, також хворому на догостітальному етапі повинна бути проведена ЕКГ та визначений рівень Д-димерів.
Пацієнти з симптомами ТЕЛА повинні бути без зволікання доставлені в найближче стаціонарне (реанімаційне) відділення, в якому є можливість уточнення діагнозу та надання спеціалізованої допомоги.. На шляху до стаціонару слід моніторувати основні життєві показники (АТ, ЕКГ) та забезпечити венозний доступ.
Алгоритм надання медичної допомоги на догоспітальному етапі сприяє ухваленню рішення і наданню допомоги при ТЕЛА. Очевидно, що система надання медичної допомоги при використанні послідовних протоколів з можливістю невідкладного лікування; транспортні протоколи; зв’язок між лікарнями та екстреною медичною допомогою, стандартні протоколи лікування і механізми транспортування пацієнта з віддалених/сільських районів впливають на смертність від ТЕЛА.
Для підвищення ефективності та етапності обстеження та лікування хворих з ТЕЛА доцільно створення спеціалізованого транспортного протоколу.

Рис. 2 Первинна стратифікація ризиків при гострій ТЕЛА

Коментар робочої групи:
Наведений у даних рекомендаціях ризик оцінювали на основі можливості розвитку смерті хворого на протязі перших 30 діб захворювання. Проте, слід пам’ятати, що довготривалий прогноз погіршен у хворих із збереженим високим тиском у легеневій артерії, що пов’язано з гемодинамічними і протромботичними чинниками. Тому, в подальшому приділяється увага не тільки гострої нестабільності гемодинаміки, яка є загрозою для життя і свідчить про дуже великий емболізації і необхідність термінової реваскуляризації, але і питанням субмасивної емболізації із ознаками перевантаження та/або дисфукції правого шлуночка. Саме ця група хворих, яка за загальними критеріями є гемодинимічно стабільною, формує майбутню когорту хворих з високим ризиком ускладнень. Тому автори рекомендацій ввели новий щабель ризику (проміжний) із виділенням хворих з рекомендованою тромболітичною терапією. 3. Діагностика

В цій Настанові з метою клінічного застосування використовується термін «підтверджена ТЕЛА», який означає, що вірогідність виникнення ТЕЛА є досить високою й вимагає призначення специфічного лікування, а термін «виключена ТЕЛА» означає, що вірогідність розвитку ТЕЛА є настільки малою, що виправдовує утримання від специфічного лікування з прийнятно низьким ступенем ризику.

3.1 Клінічні прояви
Клінічні ознаки та симптоми ТЕЛА не є специфічними (Таблиця 3), внаслідок чого своєчасна діагностика цього захворювання часто не здійснюється. Якщо в окремого пацієнта, клінічні прояви викликають підозри щодо розвитку ТЕЛА, необхідно оперативно провести додаткове об’єктивне обстеження. У більшості пацієнтів підозри щодо ТЕЛА виникають за наявності задишки, болю у грудях, передсинкопального чи синкопального стану та/або кровохаркання.81 –83.
Артеріальна гіпотензія й шок виникають рідко, проте є важливими клінічними проявами, оскільки можуть свідчити про ТЕЛА центральних судин та/або суттєве зменшення гемодинамічного резерву. Непритомність виникає не часто, проте може розвиватись незалежно від наявності гемодинамічної нестабільності.84 Зрештою, ТЕЛА може протікати повністю безсимптомно та виявлятись випадково під час проведення обстеження з метою діагностики іншого захворювання або під час розтину.
Біль у грудях є частим симптомом ТЕЛА, що зазвичай виникає внаслідок подразнення плеври через інфаркт легенів, спричинений емболією периферичних судин.85 При ТЕЛА центральних судин біль у грудях може мати типовий для стенокардії характер, що також може свідчити про ішемію ПШ та вимагає проведення диференційованої діагностики на наявність гострого коронарного синдрому (ГКС) або розшарування аорти. В разі центральної форми ТЕЛА може спостерігатись гостра і тяжка задишка, тоді як при невеликій периферичній ТЕЛА задишка часто є незначною й може мати тимчасовий характер. У пацієнтів з існуючою серцевою недостатністю або захворюваннями легенів прогресування задишки може бути єдиним симптомом ТЕЛА.

Таблиця 3. Клінічні характеристики пацієнтів з підозрою на ТЕЛА у відділенні інтенсивної терапії (за матеріалами Поллака та інших (Pollack et al.) 2011 рік).82

Ознака ТЕЛА підтверджено (n=1880) ТЕЛА не підтверджено (n=528)
Задишка 50% 51%
Плевральний біль 39% 28%
Кашель 23% 23%
Загрудинний біль 15% 17%
Жар 10% 10%
Кровохаркання 8% 4%
Непритомність 6% 6%
Біль в одній нижній кінцівці 6% 5%
Ознаки ТГВ (припухлість
однієї кінцівки) 24% 18%
ТГВ – тромбоз глибоких вен

Відомості про фактори схильності до розвитку ВТЕ дуже важливі для визначення вірогідності виникнення ТЕЛА, рівень якої підвищується разом зі збільшенням їх кількості, однак у 30% пацієнтів з ТЕЛА будь-які провокуючі фактори не виявляються.86 Гіпоксемія вважається типовою ознакою гострої ТЕЛА, що визначається під час проведення аналізу на гази крові, проте до 40% пацієнтів мають нормальний рівень насичення артеріальної крові киснем, а 20% – нормальний альвеолярно-артеріальний градієнт за киснем.87,88 Наявність гіпокапнії також є досить частою ознакою захворювання. На рентгенограмі грудної клітини часто виявляють відхилення від норми, проте, незважаючи на переважно неспецифічний характер цього дослідження щодо діагностики ТЕЛА, його проведення може бути корисним для виключення інших причин задишки або болю у грудях.89 Зміни на електрокардіограмі свідчать про напруження ПШ, зокрема інверсія зубця T у відведеннях V1-V4, комплекс QR в V1, класичний тип S1Q3T3 та неповна чи повна блокада правої ніжки пучка Гіса можуть допомогти у постановці діагнозу. Проте, такі зміни на електрокардіограмі, зазвичай, характері для важких випадків ТЕЛА;90 при менш серйозних формах єдиним відхиленням від норми може бути синусова тахікардія, що спостерігається у 40% пацієнтів. Зрештою, гостра ТЕЛА може протікати з передсердною аритмією, найчастіше фібриляцією передсердь.

Коментар робочої групи:
Для клінічної діагностики ТЕЛА треба мати постійну настороженість відносно розвитку цього ускладнення та робити клінічні висновки на основі констеляції послідовності і вираженості різних клінічних ознак і симптомів. У хворих на гостру ТЕЛА біль у грудях спочатку має центральний характер і потребує диференційної діагностики із ГКС, спонтанним пневмотораксом (його кількість у забрудненому навколишньому повітрі збільшилась), розшаровуючою аневризмою аорти. Для всіх цих станів є свої методи оцінки, але може бути і поєднання двох станів, коли у хворого на хронічну ІХС і розвиток ТЕЛА, може виникнути гострий інфаркт міокарда лівого шлуночка. Зміни ЕКГ, які свідчать про перевантаження правого шлуночка, теж можуть мати минущий характер внаслідок зменшення тиску у легеневій артерії і стабілізації гемодинаміки. Одним із найбільш характерних ознак субмасивної емболії, крім задишки (у спокої або під час невеликого навантаження), є стійка синусова тахікардія.

3.2 Оцінка клінічної вірогідності
Незважаючи на те, що окремі симптоми, ознаки й результати традиційних тестів не мають достатньої чутливості та специфічності, клінічна оцінка їх сукупності або застосування правил складання прогнозів дозволяють розподілити пацієнтів з підозрами на ТЕЛА на окремі категорії з клінічною або передтестовою вірогідністю, що відповідає збільшенню фактичної поширеності підтвердженої ТЕЛА. Оскільки показник післятестової вірогідності ТЕЛА (що, зокрема, виявляється за результатами комп’ютерної томографії) залежить не тільки від характеристик самого діагностичного обстеження, але й від ступеня передтестової вірогідності, цей показник став ключовим елементом усіх алгоритмів діагностичних обстежень на наявність ТЕЛА.
Вагомість клінічної оцінки було підтверджено результатами кількох розширених досліджень,91–93 включаючи «Проспективне дослідження методів діагностики тромбоемболії легеневої артерії» (PIOPED).94 Слід зауважити, що клінічна оцінка, зазвичай, включає проведення типових досліджень, зокрема, рентгенографії грудної клітини та електрокардіограми, з метою диференціальної діагностики. Однак клінічним оцінкам бракує стандартизації, у зв’язку з чим було розроблено кілька детальних правил складання клінічних прогнозів. Одним з найчастіше застосовуваних прогностичних правил є правило, запропоноване Уеллсом та співавторами (Wells et al.) (Таблиця 4).95 Це правило пройшло розширену валідацію з використанням як триступеневої класифікації (низька, середня та висока вірогідність ТЕЛА), так і двоступеневої класифікації (ймовірна наявність ТЕЛА чи відсутня ймовірність наявності ТЕЛА).96–100 Правило є простим і ґрунтується на інформації, яку можна легко отримати; з іншого боку, вагомість одного суб’єктивного фактора («альтернативний діагноз є менш вірогідним, ніж ТЕЛА») може
зменшити рівень відтворюваності правила Уеллса різними дослідниками.101–103
Переглянута Женевська шкала також є простим і стандартизованим методом (Таблиця 4).93 Обидва правила пройшли належну валідацію.104–106
Нещодавно згадані дві шкали – Уеллса і Женевська – були спрощені з метою поширення їх застосування в клінічній практиці (Таблиця 4)107,108 й пройшли зовнішню валідацію.105,109 Незалежно від того, яка шкала застосовується, пропорція пацієнтів з підтвердженою ТЕЛА орієнтовно становить 10% у категорії з низьким рівнем вірогідності, 30% – у категорії із середнім рівнем вірогідності та 65% – у категорії з високим клінічним рівнем вірогідності при використанні трирівневої класифікації.104 У разі використання дворівневої класифікації відсоток пацієнтів з підтвердженою ТЕЛА, які належать до категорії з ймовірною відсутністю ТЕЛА, орієнтовно становить 12%.104

Таблиця 4. Правила клінічного прогнозування ТЕЛА
Параметри Бали для прийняття клінічних рішень
Шкала Уеллса Оригінальна версія 95 Спрощена версія 107
Попередні випадки ТЕЛА або ТГВ 1,5 1
Частота серцевих скорочень  100 уд/хвил. 1,5 1
Хірургічне втручання чи іммобілізація протягом останніх чотирьох тижнів 1,5 1
Кровохаркання 1 1
Злоякісна пухлина, що активно розвивається 1 1
Клінічні ознаки ТГВ 3 1
Альтеративний діагноз є менш вірогідним ніж ТЕЛА 3 1
Клінічна вірогідність
Трирівнева шкала
Низька 0-1 Відомості відсутні
Середня 2-6 Відомості відсутні
Висока 7 Відомості відсутні
Дворівнева шкала
Відсутня ймовірність наявності ТЕЛА 0-4 0-1
Ймовірна наявність ТЕЛА 5 2
Переглянута Женевська шкала Оригінальна версія 93 Спрощена версія 108
Попередні випадки ТЕЛА або ТГВ 3 1
Частота серцевих скорочень 75-94 уд/хвил  95 уд/хвил.
3
5
1
2
Хірургічне втручання чи переломи протягом останнього місяця 2 1
Кровохаркання 2 1
Злоякісна пухлина, що активно розвивається 2 1
Біль в одній нижній кінцівці 3 1
Біль при пальпації глибоких вен нижньої кінцівки та набряки однієї нижньої кінцівки 4 1
Вік  65 років 1 1
Клінічна вірогідність
Трирівнева шкала
Низька 0-3 0-1
Середня 4-10 2-4
Висока 11 5
Дворівнева шкала
Відсутня ймовірність наявності ТЕЛА 0-5 0-2
Ймовірна наявність ТЕЛА 6 3
уд/хвил. – ударів на хвилину, ТГВ – тромбоз глибоких вен, ТЕЛА – тромбоемболія легеневої артерії

Коментар робочої групи:
У хворих на ТЕЛА немає патогномонічних симптомів. Однак ТЕЛА має характерний симптомокомплекс, особливо якщо є підтвердження перевантаження ПШ, виявленої за допомогою інструментальних методів дослідження.
Велику увагу заслуговує шкала оцінки ризику ВТЕ Caprini (2010). Безперечною її перевагою перед переглянутими Женевської і WЕLLS шкалами є те, що крім більш детальної оцінки ризику вона дає конкретні рекомендації щодо профілактики тромбоемболічних ускладнень (Г.В. Дзяк, 2014).
Оцінка ризику та рекомендації по профілактиці ВТЕ (Caprini.Bahl V. Et al. ANNSurg 2010; 251 (2):
344-355)
Оцінка балів Рівень ризику Частота ВТЕ, % Рекомендації по профілактиці ВТЕ

• 0-1 Низький ˂10 Специфічні заходи не потребуються; рання активність хворого
• 2 Помірний 10-20 Низькі дози НФГ (кожні 12 годин), НМГ (≤3400 МО/добу); чулки з розподілом тиску або ППК
• 3-4 Високий 20-40 НФГ (кожні 8 годин) або НМГ (˃3400 МЩ/добу) або ППК
• 5 та
  більше Дуже високий 40-80 НМГ (˃3400 МО/добу), фондапарінукс, варфарин (МНО 2-3, тольки в ортопедії) або ППК/чулки з розподілом тиску + НФГ/НМГ
  Примітка:
  ППК – переміжна пневматична компресія

Ехо-КГ дані у хворих з легеневою емболією (S.Z. Goldhaber, 2002)
Дилятація та гіпокінезія ПШ Зміщення МШП вліво; відношення площі ПШ/ЛШ˃0,6; дилятація правого передсердя; ТК регургітація; спадіння нижньої порожнистої вени на вдосі ˂50%
Уплощення та
парадоксальний рух МШП Скоротливість ПШ продовжується навіть після початку розслаблення ЛШ в кінці систоли; МШП випинає в бік ЛШ
Ослаблення скорочення ПШ з малою різницею його плоші в систолу та діастолу у порівнянні із ЛШ, що вказує на низький серцевий викид Через зміщення вліво МШП та зменшення розтягнення ЛШ в діастолу трансмітральний ток крові характеризується домінуючою хвилею А, яка стає більше за хвилю Е у звʼязку із
підвищенням долі лівого передсердя у наповненні ЛШ
Пряма візуалізація ембола в легеневій артерії Лише у випадку великого та центрального положення ембола в легеневій артерії; частіше ембол візуалізується при черезстравохідну Ехо-КГ
Легенева артеріальна гіпертензія може бути визначена по току крові на рівні пульмонального клапану або виносного тракту ПШ Характерне скорочення часу пришвидшення току крові із зміщенням піка до початку викиду ПШ; може реєструватись двофазна крива вигнання із середньо систолічним зменшенням швидкості потоку
Гіпертрофія ПШ Може бути помірне потовщення вільної стінки ПШ до 6 мм (норма до 4 мм); чітко візуалізується трабекуляція порожнини правого шлуночка
Відкрите овальне вікно При тиску у правому передсерді, що перевищеє тиск у лівому передсерді, може відкриватись овальне вікно, що зумовлює
наростання гіпоксемії емболічного інсульту або виникнення парадоксального

3.3 Тест на D-димери
При гострому тромбозі спостерігається зростання концентрації D-димеру в плазмі внаслідок одночасної активації процесів коагуляції та фібринолізу. Розвиток ТЕЛА або ТГВ у пацієнтів з нормальним рівнем D-димеру є малоймовірним, що свідчить про високу негативну прогностичну значимість D-димеру. З іншого боку, фібрин також виробляється при різних станах, таких як рак, запалення, кровотеча, травма, хірургічне втручання та некроз. Відповідно позитивна прогностична значимість підвищеного рівня D-димеру є низькою і тести на D-димери не підходять для підтвердження ТЕЛА.
При гострому тромбозі в плазмі підвищуються рівні D- димеру внаслідок одночасної активації процесів згортання та фібринолізу. Розвиток ТЕЛА або ТГВ у пацієнтів з нормальним рівнем D-димеру малоймовірний. З іншого боку, фібрин утворюється при ряді інших станів, включаючи рак, запалення, кровотечу, травму, оперативні втручання та некроз. Відповідно, прогностична роль підвищенного D- димеру низька і його визначення не доцільно для підтвердження ТЕЛА.
Існують численні методи визначення рівня D-димеру.110,111 Діагностична чутливість кількісного ферментного імуносорбентного аналізу (ELISA) та аналізів на базі ELISA становить 95% і більше і відповідно ці дослідження можуть застосовуватись для виключення ТЕЛА у пацієнтів з низькою або помірною вірогідністю, визначеною до проведення тесту. У відділенні невідкладної допомоги негативні результати тесту ELISA на D-димери в комбінації з даними клінічної вірогідності можуть виключити наявність захворювання без подальшого проведення аналізів у близько 30% пацієнтів з підозрою на ТЕЛА.100,112,113 Дослідження наслідків захворювання показали, що у пацієнтів, які не проходили лікування, виходячи з негативних показників тесту, ризик розвитку тромбоемболії протягом 3 місяців становив < 1% (Таблиця 5),99,112-116 що підтверджується даними мета-аналізу.117
Кількісні методи, що базуються на латексній аглютинації або аглютинації еритроцитів в цільній крові, мають діагностичну чутливість < 95% і тому їх часто відносять до помірно-чутливих методів діагностики. В дослідженнях з вивчення наслідків захворювання визнано доцільним застосування згаданих аналізів для виключення ТЕЛА у пацієнтів з низькою ймовірністю захворювання та у хворих з низькою клінічною вірогідністю.99,100,105 Достовірність цих аналізів для виключення ТЕЛА в групі пацієнтів з середньою клінічною вірогідністю не встановлена. Тести, що проводяться за місцем лікування, мають помірну чутливість, при цьому спостерігається брак даних досліджень з вивчення наслідків ТЕЛА, крім нещодавно проведеного дослідження з надання первинної допомоги, в якому застосовувалась D-димер технологія Simplify118, де показники тримісячного ризику тромбоемболії становили 1,5% в групі пацієнтів з низькою ймовірністю ТЕЛА та негативними результатами тесту на D-димер.
Специфічність D-димеру при підозрі на ТЕЛА постійно знижується з віком і у хворих старше 80 років становить близько 10%.119 Новітні дані вказують на необхідність застосування скоригованих за віком межових значень показника з метою поліпшення достовірності тесту на D-димер у осіб літнього віку.120,121 В ході нещодавнього метааналізу стандартизовані за віком межові значення (вік х 10 мкг/л для осіб старше 50 років) дозволили підвищити специфічність з 34 до 46% зі збереженням чутливості на рівні понад 97%.122 В багатоцентровому перспективному дослідженні з вивчення питань лікування було проведено оцінку згаданого скоригованого за віком значення в групі пацієнтів, які налічувала 3346 осіб. Пацієнти з нормальними стандартизованими за віком значеннями Dдимеру не отримували лікування, а проходили лише формальний нагляд протягом тримісячного періоду. З 766 пацієнтів віком 75 років і старше 673 належали до групи з невисокою клінічною вірогідністю. Результати тесту на D-димер з використанням скоригованого за віком межового рівня (замість «стандартного» – 500 мкг/л) дозволили збільшити кількість пацієнтів, у яких можна було виключити наявність ТЕЛА, з 43% (6,4%; 95% ДІ 4,8-8,5%) до 200 (29,7%; 95% ДІ 26,4-33,3%), без будь-яких інших хибнонегативних результатів.123 Рівень D-димеру також часто підвищується у онкохворих,124,125 госпіталізованих пацієнтів105,126 та під час вагітності.127,128 Відповідно кількість пацієнтів, у яких має бути перевірено рівень D-димеру для виключення одного випадка ТЕЛА (кількість перевірених хворих на одного діагностованого) коливається в діапазоні від 3 для відділення невідкладної допомоги до ≥ 10 в особливих ситуаціях, зазначених вище. Негативна прогностична значимість (негативного) результату тесту на D-димер залишається високою в цих випадках.

Таблиця 5. Діагностичні результати застосування різних методів визначення Dдимеру для виключення гострої ТЕЛА (за даними відповідних досліджень)
Дослідження Тест на D-димери Пацієнти
n Поширеність
ТЕЛА
% Випадки виключення
ТЕЛА за результатами тесту на D-димери та
клінічна вірогідністьа
n (%) Тримісячний ризик
тромбоемболії
% (95% ДІ)
Carrier, 2009
(мета-аналіз)117 Vidas exclusion 5622 22 2246 (40) 0,1 (0,0-0,4)
Kearon, 2006; Wells,
200197,100 SimpliRed 2056 12 797 (39) 0,0 (0,0-0,5)
Leclercq, 2003; ten
Wolde, 2004; van
Belle, 200699,129,130 Tinaquant 3508 21 1123 (32) 0,4 (0,0-1,0)
ДІ = довірчий інтервал; ТЕЛА = тромбоемболія легеневої артерії аНизька або середня клінічна вірогідність, чи мала ймовірністьь ТЕЛА, в залежності від досліджень.

Коментар робочої групи:
Вперше враховується віковий аспект в інтерпретації даних оцінки D-димеру.
Цей скринінговий тест заснований на принципі виявлення ознак ендогенного фібринолізу, ступінь вираженості якого не дозволяє запобігти розвитку тромбозу / емболізації, але достатня для розщеплення частини міститься в тромбі фібрину на Dдимери.
Підвищення вмісту D-димеру в плазмі є чутливим, але малоспецифичними тестом при ТЕЛА. Значення цього показника зазвичай підвищені протягом не менше тижня після оперативного втручання, а також у хворих з гострим інфарктом міокарда, сепсисом, онкологічними захворюваннями, при ряді інших хронічних захворювань, а також у вагітних. Зважаючи на це скринінгове дослідження рівня Д-димеру зазвичай підходить для тих осіб з передбачуваною ТЕЛА, які не мають серйозних захворювань у стадії загострення / декомпенсації (так як у них вони і без ТЕЛА будуть підвищені).
Негативні результати дослідження вмісту D-димеру мають досить високу інформативність для пацієнтів з невисокою клінічної ймовірністю ТЕЛА.
Цей метод знаходить застосування головним чином в осіб з невисокою клінічною ймовірністю ТЕЛА; при його негативному результаті, зазвичай, не вважають за необхідне проводити додаткові дослідження і діагноз ТЕЛА виключають. При позитивному результаті потрібне підтвердження діагнозу за допомогою томографічних методів. У осіб з високою клінічною вірогідністю ТЕЛА дослідження рівнів Д-димеру не вважають інформативним, оскільки його негативний результат не дозволяє виключити наявність ТЕЛА.
Дослідження D-димеру неінформативно для виключення діагнозу ТЕЛА у вагітних
Досить низька чутливість визначення Д-димеру у діагностиці ТЕЛА пов’язана з тим, що він виникає внаслідок розчинення фібрину і фібриногена при активації системи фібринолізу – протеолізу. Підвищення рівнів фібриногену/фібрину частіше має місце у хворих на запальні процеси, при хірургічних втручаннях, тому збільшення одного із продуктів його деградації (Д-димера) може не свідчити про активне тромбоутворення.
Інша ситуація з ростом Д-димера може бути у хворих на сепсис, з важкою серцевою недостатністю, після пологів, коли спостерігається так званий синдром дисемінованого згортання крові, супроводжуючийся активацією фібриноліза. Тому слід обережно оцінювати підвищення рівня Д-димера у хірургічних хворих і хворих у важкому стані.
Збільшення діагностичного значення рівня Д-димера у хворих похилого віку залежить ще і від дисфункції нирок.
Проте, динамічне спостереження за змінами його рівня у крові може дати цінну інформацію відносно стабілізації процесу і ефективності протитромботичної терапії.

3.4 Комп’ютерна томографічна ангіографія легень
Після впровадження в медичну практику мультидетекторної комп’ютерної томографічної ангіографії (МДКТ), що вирізняється високими характеристиками просторової та часової розподільчої здатності та якістю артеріального контрастування, комп’ютерна томографічна (CT – КТ) ангіографія стала найпоширенішим методом дослідження судин легенів у пацієнтів з підозрюваною ТЕЛА. Вона дозволяє отримати належну візуалізацію легеневих артерій щонайменше до сегментарного рівня.131-133 В дослідженні PIOPED II чутливість МДКТ становила 83%, а специфічність – 96% (переважно для чотирьохдетекторного обстеження).134 В PIOPED II також було виділено вплив клінічної вірогідності розвитку захворювання на діагностичну значимість МДКТ. У хворих з низькою чи середньою клінічною вірогідністю виникнення ТЕЛА за шкалою Уеллса негативні дані КТ мали високу негативну прогностичну значимість щодо наявності ТЕЛА (відповідно, 96% і 89%), тоді як у хворих з високою передтестовою вірогідністю розвитку захворювання цей показник становив лише 60%.
І навпаки, показник позитивної прогностичної значимості виявився високим (92-96%) у пацієнтів з середньою чи високою клінічною вірогідністю розвитку ТЕЛА в поєднанні з позитивними результатами КТ, і значно нижчим (58%) у хворих з низькою передтестовою ймовірністю ТЕЛА. Таким чином, лікарям слід виявляти особливу обережність у випадках, коли виникає невідповідність між клінічною оцінкою та результатом МДКТ.
Дані проведених чотирьох досліджень свідчать на користь застосування комп’ютерної томографії як самостійного методу діагностичної візуалізації з метою виключення наявності ТЕЛА. В одному з проспективних досліджень за участі 756 пацієнтів, які один за одним були госпіталізовані до відділення невідкладної допомоги з клінічною підозрою на ТЕЛА, всі хворі з високою або невисокою клінічною вірогідністю захворювання та позитивними результатами ELISA D-димер тесту пройшли як ультрасонографію судин нижніх кінцівок, так і МДКT.113 Частка пацієнтів, у яких, незважаючи на негативні дані МДКТ, під час ультразвукового дослідження було виявлено проксимальний ТГВ, складала 0,9% (95% ДІ 0,3-2,7).113 В іншому дослідженні99 всі пацієнти, віднесені за дворівневою шкалою Уеллса до категорії хворих з ймовірною наявністю ТЕЛА або такі, що мали позитивні результати тесту на D-димер, пройшли MДКT грудної клітини. Ризик ТЕЛА протягом 3 місяців серед пацієнтів, які не отримували лікування з огляду на негативні результати КТ, виявився низьким (1,1%; 95% ДІ 0,6-1,9).99 Аналогічні висновки були отримані в ході двох рандомізованих контрольованих досліджень. У канадському дослідженні, де порівнювались вентиляційно-перфузійна сцинтиграфія (ВПС) та КТ (переважно MДКT), тільки у семи з 531 пацієнта (1,3%) з негативними результатами КТ було виявлено ТГВ і лише у одного хворого розвилась тромбоемболія протягом періоду спостереження.135 Відповідно, якби для діагностики застосовувалась тільки КТ, ризик розвитку тромбоемболії впродовж трьох місяців становив би 1,5% (95% ДІ 0,8-2,9).135 В Європейському дослідженні проводилось порівняння двох діагностичних стратегій, що включали D-димер та MДКT, на додаток до чого в одній з них застосовувалась компресійна ультрасонографія вен нижніх кінцівок.116 У групах D-димеру та MДКT ризик розвитку тромбоемболії протягом 3 місяців становив 0,3% (95% ДІ 0,1-1,2) за даними для 627 пацієнтів, які не отримували лікування, виходячи з негативних результатів D-димер тесту або MДКT.
Узагальнені дані свідчать, що негативний результат MДКT є досить надійним критерієм виключення наявності ТЕЛА у пацієнтів, які мають невисоку клінічну вірогідність розвитку ТЕЛА. Питання щодо необхідності проведення додаткового обстеження пацієнтів з негативними результатами КТ та високою клінічною вірогідністю ТЕЛА, залишається суперечливим. Дані MДКT з ознаками ТЕЛА на сегментарному або більш проксимальному рівні у пацієнтів з не низькою клінічною вірогідністю розвитку захворювання є достатнім критерієм для підтвердження ТЕЛА, однак, враховуючи невисоку позитивну прогностичну значимість MДКT у пацієнтів з низькою клінічною вірогідністю розвитку ТЕЛА, слід розглянути можливість проведення додаткових обстежень, особливо у випадках, коли локалізація тромбів обмежується сегментарними чи субсегментарними артеріями.
Клінічна значимість ізольованої субсегментарної ТЕЛА за результатами КТ ангіографії залишається спірною. Згадане явище спостерігалось у 4,7% (2,5-7,6%) пацієнтів з ТЕЛА за даними однодетекторної КТ-ангіографії та у 9,4% (5,5-14,2%) хворих, направлених на MДКT.136 Позитивна прогностична значимість таких результатів є невеликою і єдність думок дослідників залишається незадовільною щодо цього дистального рівня.137 В таких ситуаціях доцільним є застосування компресійної ультрасонографії вен (КУСГ), щоб переконатись у відсутності у пацієнта ТГВ, який потребує лікування. У хворих з ізольованою субсегментарною ТЕЛА та відсутністю проксимального ТГВ рішення щодо проведення лікування приймається в індивідуальному порядку з урахуванням клінічної вірогідності та ризику розвитку кровотеч.
Широко обгрунтовується використання КТ флебографії як простого методу діагностики ТГВ у пацієнтів з підозрюваною ТЕЛА, оскільки цей метод може проводитись одночасно з КТ-ангіографією грудної клітини з введенням однієї внутрішньовенної ін’єкції контрастної речовини. За даними дослідження PIOPED II, при застосуванні комбінації КТ-флебографії та КТ-ангіографії відмічено збільшення чутливості щодо ТЕЛА з 83% до 90% зі збереженням показника специфічності (близько 95%),134,138 однак відповідне збільшення негативної прогностичної значимості не має клінічного значення. КТ-флебографія суттєво підвищує дозу опромінення пацієнта, що може бути небезпечним, особливо у молодих жінок.139 Враховуючи той факт, що результати КТ-флебографії та КУСГ у пацієнтів з дослідження PIOPED ІІ138, які мали ознаки або симптоми ТГВ, виявились аналогічними, за наявності показань слід застосовувати ультрасонографію, а не КТ-флебографію (див. п. 3.10).
Проблема випадкового виявлення безсимптомної ТЕЛА під час КТ набуває дедалі більшого поширення й зустрічається при проведенні торакальних КТ-обстежень з частотою 1-2%, більш за все серед хворих на рак, але також у осіб з пароксизмальною фібриляцією передсердь чи серцевою недостатністю й фібриляцією передсердь в анамнезі.140-143 Обґрунтовані дані, виходячи з яких можна було б скласти рекомендації щодо лікування непідозрюваної ТЕЛА за допомогою антикоагулянтів, відсутні, однак більшість експертів дотримуються думки, що у онкохворих та пацієнтів з наявністю тромбів в дольових чи більш проксимальних ділянках, слід проводити терапію антикоагулянтами.144

Коментар робочої групи.:
Як наведено в тексті рекомендацій, значення негативного тесту під час КТангіографії відносно наявності ТЕЛА субсегментарних судин досі не визначений. Проте, клінічна практика свідчить, що навіть при наявності підвищеного рівня Д-дімеру ці хворі не відносяться до групи високого ризику і часто можуть лікуватися в амбулаторних умовах із застосуванням пероральних антикоагулянтів. Клінічно виправданою є оцінка у цих хворих також наявності ТГВ із використанням ультрасонографії.

3.5 Сцинтиграфія легень
(ВПС є традиційним засобом діагностики, що застосовується при підозрі на ТЕЛА. Цей метод є досить безпечним, оскільки зареєстровано лише декілька алергічних реакцій. Обстеження здійснюється з використанням внутрішньовенного введення макроагрегатів альбуміну, міченого технецієм (Тс-99m), які блокують невелику частину легеневих капілярів і у такий спосіб дозволяють здійснити сцинтиграфічну оцінку легеневої перфузії. Перфузійне сканування доповнюється вентиляційним компонентом, в якому можуть застосовуватись різні індикатори, такі як ксенон-133, аерозолі, марковані Тс-99m або мікрочастки вуглецю (Technegas). Метою вентиляційного сканування є підвищення специфічності: при гострій формі ТЕЛА очікуються нормальні показники вентиляції в сегментах з гіпоперфузією (невідповідність).145,146 За даними Міжнародної комісії з радіологічного захисту (ICRP), радіаційне навантаження при обстеженні легенів у середнього дорослого пацієнта із застосуванням макроагрегатів альбуміну, міченого Тс99m, в дозі 100 МБк становить 1,1 мЗв, що значно менше, ніж при КТ-ангіографії (2-6 мЗв).147,148
Як процедура з щадящим застосуванням радіаційного навантаження та контрастного засобу ВПС підходить переважно для використання в амбулаторних умовах серед пацієнтів з низькою клінічною вірогідністю та нормальними результатами рентгенографії грудної клітини у осіб молодого віку (зокрема жінок), при вагітності, у пацієнтів з анафілактичними реакціями в анамнезі на тлі контрастних речовин та випадками розвитку серйозної алергії, при важкій нирковій недостатності, а також у хворих з мієломною хворобою та парапротеїнемією.149
Результати сцинтиграфії легень часто класифікують за критеріями, розробленими в дослідженні PIOPED: нормальна чи близька до нормальної, низька, середня (недіагностична) і висока вірогідність розвитку ТЕЛА.94 Ці критерії були предметом неодноразового обговорення та доопрацювання.150,151 Для полегшення інформаційної взаємодії з лікарями, бажано застосовувати трирівневу класифікацію, за якою результати сканування можуть бути: нормальні (виключають наявність ТЕЛА), високого ступеню вірогідності (розглядається діагностування ТЕЛА у більшості пацієнтів) та недіагностичні.135,152,153 Результати проспективних досліджень з вивчення клінічних наслідків свідчать про безпеку утримання від антикоагулянтної терапії у пацієнтів з нормальними результатами перфузійної сцинтиграфії. Це також було нещодавно засвідчено даними рандомізованого дослідження, в якому порівнювалось застосування ВПС та КТ.135 Аналіз останнього дослідження PIOPED II підтверджує ефективність ВПС для діагностики ТЕЛА: висока вірогідність ТЕЛА, встановлена під час сцинтиграфії, дозволяє підтвердити ТЕЛА, а нормальний результат сцинтиграфії – виключити її наявність.154 Виконання тільки перфузійного сканування прийнятне для пацієнтів з нормальними показниками рентгенографії легень; в цьому випадку будь-який виявлений перфузійний дефект може вважатись таким, що не відповідає вентиляції.155 Недіагностична середня вірогідність ТЕЛА зустрічається досить часто і викликає серйозну критику, оскільки передбачує потребу в проведенні додаткових діагностичних обстежень. Було розроблено різні стратегії для вирішення цієї проблеми, серед яких
виділяється метод об’єднання клінічних вірогідностей.91,156,157
Згідно з результатами останніх досліджень, отримання даних за допомогою однофотонної емісійної комп’ютерної томографії разом з низькодозованою КТ чи без неї, може знизити частоту недіагностичних результатів.152,158-161 Технологія однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (ОФЕКТ) також дозволяє використовувати автоматизовані алгоритми пошуку ТЕЛА.162 Для валідації цих нових підходів мають бути проведені масштабні проспективні дослідження.

Коментар робочої групи:
Хоча метод сцинтиграфії має високу чутливість і специфічність у діагностиці вентиляційно-перфузійних порушень у легенях, його застосування у клінічній практиці вкрай обмежене.

3.6 Ангіографія легень
Ангіографія легень протягом десятиліть залишається «золотим стандартом» для діагностики або виключення ТЕЛА, проте сьогодні застосовується рідко, оскільки менш інвазійна КТ-ангіографія забезпечує таку саму діагностичну точність.163 Ангіографія легень частіше використовується для здійснення контролю під час проведення черезшкірної терапії за допомогою катетера у разі гострої ТЕЛА. Цифрова субтракційна ангіографія (ЦСА) вимагає введення меншої кількості контрастної речовини, ніж традиційна ангіографія, та має відмінну якість візуалізації периферичних легеневих судин у пацієнтів, які можуть затримувати дихання під час дослідження; вона є менш корисною для візуалізації основних легеневих артерій через артефакти серцевого руху.
Діагностика гострої ТЕЛА ґрунтується на прямих ознаках наявності тромбу в двох проекціях, що проявляється як дефект наповнення або як «ампутація» гілки легеневої артерії.94 ЦСА дозволяє візуалізувати в субсегментарних артеріях навіть невеликі тромби, розмір яких не перевищує 1–2 мм, однак у різних дослідженнях спостерігається значна варіабельність результатів діагностики на цьому рівні.164,165 Значимість непрямих ознак ТЕЛА, зокрема повільного руху контрастної речовини у судинах, локальної гіперперфузії та затримки чи обмеження відтоку з легеневих вен, не було підтверджено, у зв’язку з чим такі ознаки не можна вважати діагностичними. Для кількісного визначення ступеня обструкції просвіту судин може використовуватися шкала Міллера (Miller).166
Процедура ангіографії легень не позбавлена ризиків. Під час дослідження за участі 1111 пацієнтів рівень смертності хворих, пов’язаний з проведенням цієї процедури, становив 0,5%, показник серйозних нефатальних ускладнень – 1% та незначних ускладнень – 5%.167 Більшість смертей зареєстровано серед пацієнтів з порушеннями гемодинаміки або дихальною недостатністю. Ризик виникнення контактної кровотечі під час діагностики збільшується при спробі здійснення тромболізису у пацієнтів з ТЕЛА, що була діагностована за допомогою ангіографії легень.168
Гемодинамічні показники в обов’язковому порядку реєструються під час проведення ангіографії легенів з метою оцінки тяжкості ТЕЛА, а також у зв’язку з тим, що вони можуть свідчити про інші серцево-легеневі розлади. У пацієнтів з порушенням гемодинаміки розмір контрастної речовини має бути зменшено, а виконання невибіркових ін’єкцій у таких хворих забороняється.169

Коментар робочої групи:
Колись «золотий стандарт» діагностики ТЕЛА зараз дійсно поступився методу мультиспіральної комп’ютерної томографії (МСКТ) із контрастуванням судинного русла. Але ангіографія легень має переваги не для діагностики прогностично безпечних емболізацій субсегментарних артерій, а у хворих з масивною ТЕЛА, які потребують локального введення тромболітика і інвазивного контролю за рівнем тиску у легеневій артерії (частіше це хворі з обструктивним кардіогенним шоком), або при неефективності фібринолітічної терапії для вирішення питання про проведення тромбектомії.

3.7 Магнітно-резонансна ангіографія
Ефективність застосування магнітно-резонансної ангіографії (МРА) при виникненні підозри на розвиток ТЕЛА вивчалась протягом декількох років, проте результати розширених досліджень були опубліковані лише нещодавно.170,171 Дані досліджень вказують, що цей метод, незважаючи на його перспективність, ще не впроваджений для застосування в клінічній практиці через його низьку чутливість, значний відсоток недоказових МРА обстежень та низький рівень доступності у більшості невідкладних ситуацій. Проводиться багатоцентрове дослідження (ClinicalTrials.gov NCT 02059551), спрямоване на перевірку гіпотези стосовно того, що негативні дані МРА в сукупності з відсутністю проксимального ТГВ за результатами КУСГ можуть бути надійними підставами для виключення клінічно значимої ТЕЛА.

Коментар робочої групи:
Внаслідок швидкого розвитку технології МРА і появою нових моделей апаратів дослідження у галузі діагностики ТЕЛА цим методом ще не пройшли достатню валідизацію і потребують подальшого аналізу. Проте, цей метод може мати переваги перед КТ у окремих груп пацієнтів – вагітних жінок, у хворих, які не переносять рентгенконтрастні речовини.

3.8 Ехокардіографія
Гостра ТЕЛА здатна спричиняти підвищення тиску та дисфункцію в ПШ, що може бути виявлено за допомогою Ехо-КГ. Враховуючи особливі анатомічні розміри ПШ, не існує окремого ехокардіографічного параметру, який дозволяє швидко одержати надійну інформацію про розмір чи функцію ПШ. У зв’язку з цим, ехокардіографічні критерії для діагностики ТЕЛА під час проведення різних досліджень можуть варіювати. Через заявлену негативну прогностичну цінність на рівні 40–50%, негативний результат не може виключати ТЕЛА.157,172,173 З іншого боку, ознаки перевантаження чи дисфункції ПШ також можуть бути виявлені за відсутності гострої ТЕЛА і бути ознаками супутніх захворювань серця або легенів.174
Розширення ПШ спостерігається щонайменше у 25% пацієнтів з ТЕЛА, а його виявлення за допомогою Ехо-КГ або КТ є корисним для стратифікації ризиків розвитку захворювання. Ехо-КГ дані, що свідчать про порушення фракції викиду ПШ (так звана «ознака 60/60») або зниження скоротливої здатності вільної стінки ПШ порівняно з верхнім сегментом ПШ («ознака МакКоннела» (McConnell) мають високу прогностичну цінність для діагностики ТЕЛА, навіть за наявності кардіореспіраторного захворювання.175 Додаткові ехокардіографічні ознаки підвищення тиску можуть бути необхідні для уникнення недостовірної діагностики гострої ТЕЛА у пацієнтів з гіпокінезією вільної стінки ПШ або акінезією внаслідок інфаркту ПШ, що є компонентами ознаки «Мак-Коннела».176 Оцінка систолічного зміщення трикуспідального кільця (TAPSE) також може бут корисною.177 Повідомлялось про вплив гострої ТЕЛА на нові ехокардіографічні параметри функції ПШ, одержані за результатами тканинної доплерівської візуалізації, та оцінку напруження стінки, проте ці параметри не є специфічними і можуть не відхилятися від норми у пацієнтів з ТЕЛА та нормальною гемодинамікою.178–181
Не рекомендується застосовувати ехокардіографічне дослідження при діагностичному обстеженні пацієнтів зі стабільною гемодинамікою та нормальним артеріальним тиском, у яких підозрюється ТЕЛА (невисокого ризику).157 І навпаки, при підозрюваній ТЕЛА високого ступеню ризику відсутність ехокардіографічних ознак перевантаження чи дисфункції ПШ виключає ТЕЛА як причину гемодинамічної нестабільності. В останньому випадку Ехо-КГ може також допомоги у разі диференційованої діагностики причин шоку шляхом виявлення тампонади перикарду, гострої дисфункції клапанів, серйозної генералізованої чи місцевої дисфункції ЛШ, розшарування аорти чи гіповолемії. На відміну від зазначеного, у пацієнтів з порушеною гемодинамікою та підозрою на ТЕЛА, явні ознаки підвищення тиску і дисфункції ПШ є підставою для застосування невідкладної реперфузійної терапії з приводу ТЕЛА, якщо негайне проведення КТангіографії не є доцільним.182
Мобільні тромби в правій частині серця під час проведення трансторакальної чи черезстравохідної Ехо-КГ (чи КТ-ангіографії) було виявлено менше ніж у 4% пацієнтів з ТЕЛА,183-185 проте, цей показник може сягати 18% в умовах інтенсивної терапії.185 Мобільні тромби у правих відділах серця фактично підтверджують діагноз ТЕЛА, а їх наявність супроводжується дисфункцією ПШ і високим рівнем ранньої смертності.184,186,187 Відповідно, черезстравохідна Ехо-КГ може проводитися для виявлення емболів в основних легеневих артеріях в особливих клінічних умовах188,189 та може мати діагностичну цінність для пацієнтів з нестабільної гемодинамікою через високий рівень поширеності двосторонньої центральної емболії легеневих судин у більшості таких випадків.190
В окремих пацієнтів з підозрами на гостру ТЕЛА Ехо-КГ дозволяє виявити збільшення товщини стінки ПШ та/або скорочення періоду викиду через трикуспідальну недостатність понад рівні, що є характерними у разі гострого підвищення тиску в ПШ. У таких випадках диференційна діагностика має включати виявлення хронічної легеневої гіпертензії, зокрема ХТЕЛГ.

Коментар робочої групи:
Ехо-КГ повинна виконуватися у всіх хворих з підозрою на ТЕЛА у зв’язку з простотою методики, діагностичною цінністю та технічним оснащенням.

3.9 Компресійна ультрасонографія вен
У більшості випадків ТЕЛА виникає внаслідок ТГВ нижньої кінцівки. Під час проведення досліджень з використанням флебографії ТГВ було виявлено у 70% пацієнтів з підтвердженою ТЕЛА.191 Сьогодні КУСГ майже повністю замінила флебографію при діагностиці ТГВ. Чутливість КУСГ становить 90%, в специфічність – орієнтовно 95% щодо симптомного ТГВ.192,193 КУСГ дозволяє виявляти ТГВ у 30-50% пацієнтів з ТЕЛА,116,192,193 а діагностування проксимального ТГВ у пацієнтів з підозрою на ТЕЛА вважається достатнім для призначення антикоагулянтної терапії без проведення додаткового обстеження.194
У разі підозри на ТЕЛА, проведення КУСГ може обмежуватись простим дослідженням в чотирьох проекціях (у паховій області та в підколінній ямці). Неповна компресія вени, що свідчить про наявність тромбу, є єдиним достовірним діагностичним критерієм ТГВ, тоді як показники кровотоку є ненадійними. Діагностична ефективність КУСГ при підозрі на ТЕЛА може бути підвищена шляхом проведення повної ультрасонографії, включаючи дистальні вени. Під час двох останніх досліджень було визначено кількість пацієнтів з підозрами на ТЕЛА та позитивними результатами D-димер тесту, у яких можна було виявити ТГВ за допомогою повної КУСГ.195,196 Діагностична ефективність повної КУСГ майже вдвічі перевищувала проксимальну КУСГ, проте у значного відсотка (26-36%) пацієнтів з дистальним ТГВ за результатами проведення торакальної МДКТ ТЕЛА не було виявлено. Для порівняння, позитивний результат проксимальної КУСГ має високе прогностичне значення для виявлення ТЕЛА, що підтверджується даними розширеного проспективного дослідження, під час якого 524 пацієнтам було проведено МДКТ і КУСГ. Чутливість КУСГ для виявлення ТЕЛА під час проведення МДКТ становила 39%, а специфічність – 99%194. Позитивний результат проксимальної КУСГ у пацієнтів з підозрою на ТЕЛА є більш ймовірним серед хворих, які мають ознаки та симптоми ураження вен нижніх кінцівок, ніж при безсимптомному перебігу захворювання.192,193

Коментар робочої групи:
МСКТ – метод вибору для візуалізації системи легеневої артерії. Методика забезпечує візуалізацію тромбів в системі легеневої артерії, що підтверджує діагноз. У пацієнтів із нестабільною гемодинамікою наявність тромбу у гілках легеневої артерії до сегментарного рівня підтверджує ТЕЛА з вірогідністю 95%. Негативний результат МСКТ при нестабільній гемодинаміці виключає діагноз ТЕЛА у 60% випадках. В рекомендаціях ESC 2014 р. визначено значення субсегментарної ТЕЛА та ТЕЛА як випадкова знахідка при МСКТ.
Субсегментарну ТЕЛА виявляють у 9% пацієнтів при МСКТ. Прогностична значущість накої знахідки для клінічного значення ТЕЛА низька. Для подальшого уточнення діагнозу необхідно провести УЗД вен нижніх кінцівок. При негативному результаті УЗД рішення про початок лікування базується на оцінці клінічної вирогідності та ризику виникнення кровотечі.
Випадково ТЕЛА виявляється в 1-2% випадків при проведенні МСКТ грудної клітини. Антигоагулянти призначають при наявності онкопатології, а також при виявленні дольових та більш проксимальних тромбів.
Чрезстравохідну Ехо-КГ виконують, якщо стан пацієнта дозволяє відкласти проведення ТЛТ на деякий час. Тромби в правих камерах серця, стволі та головних гілках легеневої артерії знаходять у 4-18% пацієнтів з ТЕЛА. Наявність тромбу в правих камерах серця подвоює ризик госпітальної смерті і є показом до хірургічної емболектомії або при її неможливості – ТЛТ.
По діагностичній цінності пульмонографія поступається МСКТ. Її проведення не бажане у пацієнтів групи високого ризику, яким планується проведення ТЛТ через вірогідність кровотечі, ось чому це дослідження використовується у пацієнтів із нестабільною гемодинамікою в деяких випадках при запланованій інтервенційній/хірургічній реваскуляризації, а токож якщо не доступно виконання КТангіографії. Пульмонографію можна поєднати із внутрішньо серцевою манометрією, що дозволяє безпосередньо оцінити тиск в правих камерах і легеневій артерії, а також з каваграфією.
У пацієнтів із нестабільною гемодинамікою при підтвердженні перевантаження правих камер серця при проведенні Ехо-КГ та якщо неможливе проведення МСКТ може бути проведено додаткові методи обстеження. Компресійна ехографія вен нижніх кінцівок в екстреній ситуації виконується в паховій ділянці та підколінній ямці на обох кінцівках. Чутливість компресійної ехографії у пацієнтів з високою клінічною ймовірністю складає 40%. Специфічність компресійної ехографії – 65-75% для дистальних вен та 99% для проксимальних. Тобто, виявлення у нестабільного хворого проксимального ТГВ підтверджує наявність ТЕЛА.
При стабільній гемодинаміці ризик первинно визначається як невисокий. Відповідно до оновленого стандарту додатково здійснюється стратифікація ризику із врахуванням індексу важкості ТЕЛА по оригінальній шкалі (PESI) або спрощеній версії (sPESI) і залежно від результатів змінюється лікувальна тактика. Якщо індекс PESI≥85 балів (ІІІV класи ризику) або індекс sPESI≥1, пацієнта відносять до проміжного ризику і йому слід здійснити дослідження функції правого шлуночку і біомаркерів пошкодження міокарда. В протилежному випадку ризик пацієнта низький і він не потребує медикаментозної терапії ТЕЛА. В ході діагностичного пошуку ТЕЛА проведені дослідження функції ПШ і біомаркерів залежно від їх результатів поділяють пацієнтів з проміжним ризиком на проміжний високий і проміжний низький. Підвищення рівня біомаркерів в поєднанні із дисфункцією ПШ означає проміжний високий ризик і таким пацієнтам при появі ознак декомпенсації гемодинаміки показаний тромболізис.Якщо виявляється тільки дисфункція ПШ або лише підвищення біомаркерів, або якщо два параметри також від’ємні, то ризик проміжний низький і пацієнт потребує анти коагуляції. Цей підхід в рекомендаціях з’являється вперше і перевагою його є виділення серед пацієнтів із стабільною гемодинамікою осіб із найбільш високим ризиком, яким може бути корисною ТЛТ.

Основні маркери, які використовують для подальшого обстеження осіб з проміжним ризиком
Маркери дисфункції правого шлуночка -Дилятація, гіпокінезія, перевантаження
ПШ тиском при Ехо-КГ
-Дилятація ПШ при МСКТ-ангіо
-Підвищення BNP/NT-proBNP
-підвищеня тиску в ПШ при катетеризації
Маркери пошкодження міокарда Підвищення TnT/TnI
Примітка: BNP˃100 пг/мл; NT-proBNP ˃ 600 пг/мл

3.10 Діагностичні стратегії
Частота підтверджених випадків ТЕЛА у пацієнтів, які проходять діагностичне обстеження з приводу підозри на захворювання, за результатами крупних досліджень99,100,113,116,197 залишається досить низькою (10-35%). Зважаючи на це, доцільно користуватись діагностичними алгоритмами. Також пропонується застосовувати оцінку ризику, визначення D-димеру та процедури медичної візуалізації, що пройшли валідацію. Згадані методи перевірялись у пацієнтів з підозрюваною ТЕЛА у відділенні невідкладної допомоги,99,113,114,116,197 у хворих, які лікуються в стаціонарі та раніше в умовах відділення з надання першої допомоги.118,126
Недотримання науково-обґрунтованих діагностичних стратегій, зокрема відмова від проведення антикоагулянтної терапії, пов’язувалось з суттєвим збільшенням кількості епізодів ВТЕ та випадків раптової смерті протягом трьох місяців подальшого спостереження.198 Найбільш вичерпний алгоритм обстеження з приводу підозри на ТЕЛА, що супроводжується шоком і гіпотонією та не супроводжується цими явищами, представлено, відопідно, на Рис. 3 і 4. Однак слід зазначити, що діагностичні підходи у випадку підозри на ТЕЛА можуть відрізнятись в залежності від наявності в лікарнях та клінічних ситуаціях специфічних методів та спеціалістів, які мають досвід роботи з такими методами. Відповідно, в Таблиці 6 наведено необхідні дані щодо альтернативних науково-обґрунтованих алгоритмів діагностики.
Питання діагностичної стратегії у випадку підозри на гостру ТЕЛА під час вагітності обговорюється в п. 8.1.

3.10.1 Підозрювана тромбоемболія легеневої артерії, що супроводжується шоком або гіпотензією
Запропонована стратегія представлена на Рис. 3. Підозрювана ТЕЛА з високим ступенем ризику – це стан, що характеризується прямою загрозою для життя пацієнта, і хворі з такими симптомами, як шок або гіпотензія, представляють реальну клінічну проблему. Зазвичай клінічна вірогідність ТЕЛА в таких випадках є високою, а перелік станів для диференційної діагностики включає гострі клапанні дисфункції, тампонаду, ГКС та розшаровуючи аневризму аорти з розрашуванням. Найбільш доцільним методом первинної діагностики в такій ситуації є приліжкова трансторакальна Ехо-КГ, яка дозволяє виявити ознаки гострої легеневої гіпертензії та дисфункцію ПШ, якщо внаслідок гострої ТЕЛА у пацієнта розвивається гемодинамічна декомпенсація. У хворих з дуже нестабільним станом ознаки дисфункції ПШ за даними Ехо-КГ є достатньою підставою для проведення негайної реперфузії без подальших обстежень. На користь цього рішення може свідчити виявлення (в поодиноких випадках) тромбу в правих відділах серця.184,199,200 Додаткові приліжкові процедури діагностичної візуалізації включають черезстравохідну Ехо-КГ, яка, при можливості її виконання, дозволяє візуалізувати тромб безпосередньо в легеневій артерії та її основних гілках,188,190,201 та КУСГ, за допомогою якої можна виявити проксимальний ТГВ. Одразу після стабілізації стану пацієнта внаслідок підтримуючого лікування необхідно остаточно підтвердити діагноз з використанням КТ-ангіографії.
У пацієнтів з нестабільним станом, які одразу були направлені до лабораторії катетеризації з підозрами на ГКС, після виключення наявності ГКС можна розглянути питання про проведення ангіопульмонографії, за умови, що ТЕЛА вважається вірогідним альтернативним діагнозом і якщо лікування з використанням черезшкірного катетеру є одним з можливих методів терапії.

Рис. 3 Запропонований алгоритм обстеження пацієнтів з приводу підозри на ТЕЛА високого ступеню ризику, що супроводжується шоком або гіпотензією
аВключає всі випадки, коли пацієнт знаходиться в такому критичному стані, що можливим є проведення тільки приліжкових обстежень.
bКрім виявленої дисфункції ПШ в деяких випадках приліжкова трансторакальна Ехо-КГ може безпосередньо підтвердити наявність ТЕЛА при візуалізації рухомих тромбів в правих відділах серця. Додаткові приліжкові процедури діагностичної візуалізації включають черезстравохідну Ехо-КГ, яка дозволяє виявити емболи в легеневій артерії та її основних гілках, та двосторонню компресійну венозну ультрасонографію вен, що може підтвердити тромбоз глибоких вен і в такий спосіб сприяти прийняттю рішень щодо лікування в невідкладних ситуаціях. сТромболізис або, як варіант, хірургічна емболектомія чи лікування за допомогою катетера (п.5)

3.10.2 Підозрювана тромбоемболія легеневої артерії, що не супроводжується шоком або гіпотензією
Стратегії, що виходять із застосування методу комп’ютерної томографічної ангіографії (Рис. 4)

Рис. 4 Запропонований алгоритм обстеження пацієнтів з підозрою на тромбоемболію легеневої артерії невисокого ступеню ризику
КТ = компютерна томографія; ТЕЛА = тромбоемболія легеневої артерії. аДля оцінки клінічної вірогідності можуть застосовуватись дві альтернативні схеми: трирівнева (низька, середня чи висока клінічна
вірогідність діагнозу) або дворівнева (малоймовірна чи ймовірна ТЕЛА). При застосуванні помірно-чутливих аналізів, D-димер тест може проводитись тільки у пацієнтів з низькою клінічною вірогідністю захворювання або й малоймовірною ТЕЛА, тоді як високочутливі технології можуть також використовуватись у пацієнтів з середньою клінічною вірогідністю ТЕЛА. Слід враховувати обмежене застосування D-димер тесту при підозрі на ТЕЛА у госпіталізованих пацієнтів.
bПід лікуванням мається на увазі антикоагулянтна терапія з приводу ТЕЛА.
сКТ-ангіограма вважається такою, що підтверджує діагноз ТЕЛА, якщо захворювання виявляється на сегментарному чи більш
проксимальному рівні.
dПри негативних результатах КТ-ангіограми у пацієнтів з високою клінічною вірогідністю слід розглянути можливість проведення
додаткових обстежень до того, як відмовитись від спеціалізованого лікування ТЕЛА.

Комп’ютерна томографічна ангіографія стала основним методом торакальної діагностичної візуалізації з приводу підозрюваної ТЕЛА, однак, враховуючи той факт, що у більшості пацієнтів з підозрами на ТЕЛА наявність захворювання не підтверджується, не слід застосовувати КТ як першочерговий діагностичний тест.
У пацієнтів, які потрапили до відділення невідкладної допомоги, необхідно визначити рівень D-димера плазми та оцінити клінічну вірогідність захворювання, що є першим логічним кроком діагностики і дозволяє виключити ТЕЛА у близько 30% випадків, при цьому ризик розвитку тромбоемболії протягом 3-х наступних місяців у таких хворих, які не отримували лікування, становить <1%. У пацієнтів з високою клінічною вірогідністю ТЕЛА недоцільно застосовувати D-димер тест через його низьку негативну прогностичну значимість в цій групі хворих.200 Також недостатньо обґрунтованим є використання згаданого тесту у госпіталізованих пацієнтів, оскільки кількість осіб, які мають бути перевірені для отримання клінічно значимого негативного результату, є досить високою.
В більшості клінік МДКТ ангіографія застосовується як метод другого ряду діагностики пацієнтів з підвищеним рівнем D-димера та як першочерговий тест у хворих з високою клінічною вірогідністю захворювання. Підтвердження ТЕЛА за результатами КТ-ангіографії можливе при виявленні тромба принаймні на сегментарному рівні артеріального дерева легень. У пацієнтів з високою клінічною вірогідністю ТЕЛА повідомлялось про отримання хибних негативних результатів МДКТ,134 однак подібні випадки зустрічаються не часто і супроводжуються низьким тримісячним ризиком розвитку тромбоемболії.99 Таким чином, залишаються спірними питання як щодо необхідності в проведенні подальших обстежень, так і стосовно характеру цих обстежень у згаданих пацієнтів.
Роль компресійної ультрасонографії нижніх кінцівок
В певних умовах можливе застосування КУСГ для проведення діагностики з приводу підозрюваної ТЕЛА. У 30-50% пацієнтів з ТЕЛА під час КУСГ виявляється ТГВ,116,192,193 а проксимальний ТГВ у хворих з підозрою на ТЕЛА є достатнім приводом для призначення антикоагулянтної терапії без додаткового обстеження.194 Таким чином, проведення КУСГ до КТ може бути доцільним у пацієнтів з відносними протипоказаннями до КТ, як ниркова недостатність, алергія на контрастні речовини чи вагітність.195,196
Роль вентиляційно-перфузійної сцинтиграфії
В клініках, що мають можливість проведення вентиляційно-перфузійної сцинтиграції легень, цей метод обстеження є допустимим варіантом для пацієнтів з підвищеним рівнем D-димеру та протипоказаннями до проведення КТ. Крім цього, застосування ВПС має ще одну перевагу, яка полягає в уникненні непотрібного опромінення, зокрема у молоді та жінок, оскільки проведення торакального КТ може наражати їх на довічний ризик розвитку раку молочних залоз.139 У хворих, які надходять до відділення невідкладної допомоги з підозрою на ТЕЛА, діагноз підтверджується за допомогою ВПС легень у 3050% випадків з нормальними або високими показниками вірогідності.83,94,135,203 Кількість підтверджених діагнозів за допомогою ВПС є вищою серед пацієнтів з нормальними результатами рентгенографії грудної клітини, що підтверджує рекомендацію про застосування ВПС, як першочергової процедури візуалізації ТЕЛА, у молодих пацієнтів.204

Коментар робочої групи:
Пропонуємо внести корективи в алгоритм діагностики ТЕЛА у пацієнтів зі стабільною гемодинамікою (ТЕЛА невисокого ризику). У зв’язку з недостатньою доступністю МСКТ у всіх центрах, які займаються веденням пацієнтів з ТЕЛА в Україні, а також більш широким використанням методів ультразвукової діагностики, пропонуємо додати в алгоритм діагностики проведення компресійної сонографії вен нижніх кінцівок і трансторакальної (в деяких випадках черезстравохідної) Ехо-КГ. Виявлення тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок під час проведення ультразвукового дослідження при наявності клінічної симптоматики ТЕЛА (від 30 до 50% всіх пацієнтів) є достатнім для постановки відповідного діагнозу (ВТЕ) і початку специфічної (антикоагулянтної) терапії. Ехо-КГ дозволяє провести диференціальну діагностику синдрому задишки – виявити ознаки гострого перевантаження правих відділів серця, характерні для ТЕЛА, або інші можливі причини розвитку задишки (порушення сегментарної скоротливості при ОКС або зниження глобальної скоротливості ЛШ / виражена діастолічна дисфункція / клапанні ураження серця при декомпенсації серцевої недостатності). Підтвердження гострого перевантаження правих відділів серця при Ехо-КГ (особливо у пацієнтів проміжного ризику – субмасивна ТЕЛА) має значення як для діагностики, так і для визначення прогнозу у цій категорії пацієнтів. Цінність Ехо-КГ полягає в її доступності, неінвазивності і відсутності променевого навантаження, що дозволяє не тільки діагностувати ТЕЛА, але й оцінювати ефективність проведеної терапії в динаміці.
Запропонований алгоритм діагностики:

Число пацієнтів з неоднозначними результатами обстеження можна також обмежити шляхом врахування клінічної вірогідності.94 Так, наприклад, у пацієнтів з недіагностованою сцинтиграфією легень та низькою клінічною вірогідністю ТЕЛА відмічається менше випадків підтвердження діагнозу ТЕЛА.94,157,203 Негативна прогностична цінність цієї комбінації ще більше підвищується, якщо КУСГ нижніх кінцівок не виявляє ТГВ. Якщо у пацієнта з низькою клінічною вірогідністю ТЕЛА результати сцинтиграфії легень вказують на високу вірогідність захворювання, слід розглянути можливість підтвердження діагнозу за допомогою інших обстежень, що підбираються індивідуально.

3.11 Нез’ясовані питання
Незважаючи на прогресивний розвиток методів діагностики ТЕЛА, деякі питання все ще залишаються остаточно нез’ясованими. Продовжуються дискусії щодо клінічного та діагностичного значення виявлення при МДКТ субсегментарних дефектів.136,137 В останньому ретроспективному аналізі двох груп пацієнтів з підозрюваною ТЕЛА були отримані схожі результати (щодо частоти розвитку рецидивів протягом трьох місяців та рівня смертності) у пацієнтів з субсегментарною та більш проксимальною формами ТЕЛА, при цьому результати великою мірою залежали від супутніх захворювань.205 Визначення субсегментарної ТЕЛА потребує стандартизації, і цілком можливо, що одиночні субсегментарні дефекти не мають такої ж клінічної значимості, як множинні субсегментарні тромби.
Зростає число випадків гіпердіагностики ТЕЛА.206 Рандомізоване порівняння показало, що хоча при КТ обстеженні ТЕЛА виявляється частіше, ніж при ВПС, показники результатів впродовж трьох місяців виявляються однаковими, незалежно від застосовного методу діагностики.135 Дані, отримані зі Сполучених Штатів, демонструють 80% зростання уявної частоти діагностування ТЕЛА після запровадження КТ-обстеження, без суттєвого впливу на рівень смертності.207,208
На думку деяких експертів, слід проводити лікування пацієнтів з випадково діагностованою ТЕЛА, виявленою за результатами КТ,144 особливо за наявності онкологічних захворювань та тромбів у проксимальних ділянках, проте вагомі свідчення на користь цієї рекомендації відсутні. Співвідношення користі та ефективності КУСГ при підозрюваній ТЕЛА потребує подальшого уточнення.
Зрештою КТ-ангіографія з метою «диференційної діагностики методом потрійного виключення» (щодо ІХС, ТЕЛА та розшаровуючої аневризми аорти) у пацієнтів з болями в грудях нетравматичного походження, може бути точним засобом виявлення лише ішемічної хвороби серця.209 Однак, співвідношення користь/ризики (в тому числі посилення впливу радіації та контрастної речовини) такого діагностичного підходу, потребує ретельної оцінки з урахуванням низької (<1%) поширеності ТЕЛА та розшаровуючої аневризми аорти в опублікованих на цей час дослідженнях.

Рекомендації щодо діагностики
Рекомендації Класа Рівеньb Посиланняс

Підозрювана ТЕЛА, що супроводжується шоком або гіпотензією
При підозрюваній ТЕЛА високого ступеню ризику, про що свідчать шок або гіпотензія, рекомендується проведення з діагностичою метою екстреної КТ-ангіографії або приліжкової трансторакальної Ехо-КГ (в залежності від наявного та з урахуванням клінічних обставин). І
С
182
У пацієнтів з підозрою на ТЕЛА високого ступеню ризику та ознаками дисфункції ПШ, стан яких настільки нестабільний, що не дозволяє провести перевірочну КТ-ангіографію, слід розглянути можливість здійснення приліжкового обстеження на наявність тромбів у венах та/або легеневій артерії за допомогою КУСГ та/або черезстравохідної Ехо-КГ з метою додаткового підтвердження діагнозу ТЕЛА, за умови негайної доступності згаданих методів.

ІІb

С

188, 189
Ангіографія легень може розглядатись як діагностичний метод у пацієнтів з нестабільним станом, направлених безпосередньо до лабораторії катетеризації, якщо за даними коронарної ангіографії було виключено наявність ГКС, а ТЕЛА виступає ймовірним альтернативним діагнозом. ІІ
С

Підозрювана ТЕЛА, що не супроводжується шоком або гіпотензією
Рекомендується застосування валідованих критеріїв для діагностики ТЕЛА. І
В
198

Клінічна оцінка
Діагностична стратегія повинна базуватись на визначенні клінічної вірогідності за допомогою клінічної оцінки або затверджених правил прогнозування. І
А 92-94, 99, 100, 104-106

D-димер тест
Рекомендується проводити визначення рівня D-димеру, бажано з використанням високочутливих тестів, у амбулаторних хворих/пацієнтів відділення невідкладної допомоги з низькою чи середньою клінічною вірогідністю захворювання або малоймовірною ТЕЛА з метою зменшення потреби в додаткових візуалізаційних обстеженнях та опроміненні.

І

А
99, 100, 112-116, 135
У пацієнтів з низькою клінічною вірогідністю або малоймовірною ТЕЛА нормальний рівень D-димеру, визначений за допомогою високо- чи помірно-чутливого тесту, виключає наявність ТЕЛА. І
А 99, 100, 112-116
У пацієнтів з середнім ступенем вірогідності та негативними результатами помірно-чутливого тесту рекомендується розглянути можливість проведення додаткових обстежень.
ІІb
С
99, 100, 105
Не рекомендується застосовувати D-димер тест для обстеження пацієнтів з високою клінічною вірогідністю захворювання, оскільки нормальний результат тесту не дозволяє надійно виключити наявність ТЕЛА, навіть при застосуванні високочутливих технологій. ІІІ
В
110, 111

КТ-ангіографіяd
Нормальні результати КТ-ангіографії дозволяють надійно виключити наявність ТЕЛА у пацієнтів з низькою чи середньою клінічною вірогідністю або малоймовірною ТЕЛА. І
А
99, 113, 116, 135
Нормальні результати КТ-ангіографії можуть надійно виключати наявність ТЕЛА у пацієнтів з високою клінічною вірогідністю або ймовірною ТЕЛА.
ІІа
В
99
Результати КТ-ангіографії, що свідчать про наявність тромбів в судинах сегментарного або більш проксимального рівнів, підтверджують ТЕЛА. І
В
134
Якщо під час КТ виявляються ізольовані тромби на субсегментарному рівні, для підтвердження ТЕЛА потребуються додаткові обстеження.
ІІb
С
134

Вентиляційно-перфузійна сцинтиграфія
Нормальні результати перфузійної сцинтиграфії легень виключають наявність ТЕЛА. І А 83, 94, 114, 135
Високо вірогідний результат ВПС підтверджує наявність ТЕЛА. ІІа В 94
Недіагностичний результат ВПС в сукупності з негативним результатом проксимальної КУСГ може виключати наявність ТЕЛА у пацієнтів з низькою клінічною вірогідністю захворювання або малоймовірною ТЕЛА.
ІІа
В
83, 114, 135

КУСГ нижніх кінцівок
У окремих пацієнтів з підозрюваною ТЕЛА може бути рекомендованим проведення КУСГ нижніх кінцівок з метою виявлення ТГВ, що дозволить уникнути потреби в додаткових візуалізаційних обстеженнях в разі отримання позитивного результату.
ІІb
B
113, 114, 116
Проксимальний ТГВ, виявлений за допомогою КУСГ у пацієнтів з клінічною підозрою на ТЕЛА, підтверджує наявність ТЕЛА. І В 116, 194
Якщо в ході КУСГ виявляється тільки дистальний ТГВ, для підтвердження діагнозу ТЕЛА потребується проведення додаткових обстежень.
ІІа
В
116

Ангіографія легень
Ангіографію легень слід застосовувати у випадку виникнення невідповідності між результатами оцінки клінічної вірогідності та даними неінвазивних візуалізаційних тестів.
ІІb
C
134

Магнітно-резонансна ангіографія
Не слід застосовувати МРА для виключення наявності ТЕЛА. ІІІ А 170, 171
аКлас рекомендацій.
bРівень доказовості.
сПосилання dМається на увазі МДКТ.

Таблиця 6. Затверджені критерії діагностики ТЕЛА (виходячи із застосування неінвазивних тестів) у пацієнтів, які не мають шоку чи гіпертензії, у відповідності з клінічною вірогідністю
Діагностичний критерій Клінічна вірогідність ТЕЛА
Низька Середня Висока Малоймовірна ТЕЛА Ймовірна ТЕЛА
Виключення діагнозу ТЕЛА
D-димер тест
Негативний результат, високочутлива + + – + –
технологія
Негативний результат, помірно-чутлива технологія + ± – + –
КТ-ангіографія грудної клітини
Нормальний результат тільки МДКТ + + ± + ±
ВПС
Нормальний результат перфузійної сцинтиграфії легень + + + + +
Недіагностичний результат сцинтиграфії легеньа та негативний проксимальний показником КУСГ + ± – + –
Підтвердження діагнозу ТЕЛА
КТ-ангіографія грудної клітини показує ТЕЛА принаймні на сегментарному рівні + + + + +
Висока вірогідність за даними ВПС + + + + +
Проксимальний ТГВ, діагностований під час КУСГ + + + + +
+/зелений = дійсний діагностичний критерій (не потребує додаткового обстеження); -/червоний = недійсний критерій (обов’язково необхідне проведення додаткових обстежень); ±/жовтий = сумнівний критерій (може розглядатись додаткове обстеження). аРезультати сцинтиграфії легень з низькою чи середньою вірогідністю захворювання, за класифікацією PIOPED. КУСГ = проксимальна ультрасонографія вен нижніх кінцівок; PIOPED = Проспективне дослідження методів
діагностики тромбоемболії легеневої артерії;
Коментар робочої групи:
Лікування ТЕЛА в закладах охорони здоров’я України є етапною і включає первинну, вторинну (спеціалізовану) та третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу.
Первинна медична допомога пацієнтам із ТЕЛА надається (в залежності від стану хворого) лікарями швидкої допомоги, загальної практики-сімейними лікарями та дільничними лікарями-терапевтами – в амбулаторіях, амбулаторіях загальної практикисімейної медицини, сільських лікарських амбулаторіях, в центрах первинної медикосанітарної допомоги, на прийомі у лікаря або в денному стаціонарі за місцем проживання (перебування) пацієнта (номенклатура згідно наказу МОЗ України від 28.10.2002 № 385 «Про затвердження переліків закладів охорони здоров’я, лікарських, провізорських посад та посад молодших спеціалістів з фармацевтичною освітою у закладах охорони здоров’я» та наказу МОЗ України від 05.10.2011 № 646 «Порядок медичного обслуговування громадян центрами первинної медичної (медико-санітарної) допомоги»).
Вторинна (спеціалізована) медична допомога на амбулаторному рівні надається лікарями-кардіологами в діагностичних центрах, поліклініках – центральних міських, міських, центральних районних, районних, в центрах з медичних консультацій та діагностики (консультативно-діагностичних центрах), спеціалізованих медичних центрах (номенклатура згідно наказу МОЗ України від 28.10.2002 № 385).
Вторинна (спеціалізована) медична допомога на стаціонарному рівні надається у спеціалізованих кардіологічних відділеннях багатопрофільних лікарняних закладів: у багатопрофільних лікарнях (клінічних лікарнях) інтенсивного лікування, лікарнях відновного (реабілітаційного) лікування, лікарнях (клінічних лікарнях) планового лікування, обласних центрах кардіологічної допомоги (номенклатура згідно наказу МОЗ України від 28.10.2002 № 385 та наказу МОЗ України та НАМН України від 24.07.2013 р. № 621/60 «Про систему кардіологічної допомоги у закладах охорони здоров’я України»).
Третинна (високоспеціалізована) медична допомога надається у високоспеціалізованих центрах – регіонального, міжрегіонального, обласного рівня, відділеннях кардіохірургії закладів охорони здоров’я (ЗОЗ), центрах рентгеноендоваскулярної діагностики та лікування із функцією реперфузійних втручань (номенклатура згідно наказу МОЗ України та НАМН України від 24.07.2013 р. № 621/60, наказу МОЗ України та НАМН України від 11.03.2013 р. № 193/20 «Про систему кардіохірургічної допомоги в Україні» та наказу МОЗ України та НАМН України від
18.03.2013 р. № 211/24 «Про організацію і роботу системи з рентгеноендоваскулярної діагностики та лікування у закладах охорони здоров’я України».
Зважаючи на означене існує потреба в створенні етапних діагностичних протоколів для всіх етапів надання допомоги.
Існуючий в рекомендаціях алгоритм призначений для третього рівня медичної допомоги, в той час як діагностичні можливості першого і другого етапів потребують інших заходів.
Наприклад, на етапі догіспітальної допомоги діагностичний алгоритм може бути наступним:

• збір анамнезу;
• оцінка клінічної картини;
• ЕКГ;
• Ехо-КГ (за можливості);
• визначення рівня Д-димерів.

На вторинній стаціонарній медичній допомозі:

• збір анамнезу;
• оцінка клінічної картини;
• загальний аналіз крові;
• визначення рівня Д-димерів;
• визначення рівня тропоніну ;
• визначення рівня СРБ;
• рентгенографія грудної порожнини в 2 проекціях;
• ЕКГ;
• Ехо-КГ; – дуплексне сканування судин.
  Також має бути створений транспортний протокол для забезпечення чіткої взаємодії медичного персоналу на різних етапах лікування хворих.

1. Прогностичний аналіз
   4.1 Клінічні параметри
   Гостра дисфункція ПШ є вирішальним фактором, що визначає наслідки гострої форми ТЕЛА. Відповідно, клінічні симптоми та ознаки гострої недостатності ПШ, такі як стійка артеріальна гіпотензія та кардіогенний шок, свідчать про підвищений ризик ранньої смертності. Крім цього, непритомність та тахікардія разом зі звичайними клінічними параметрами, пов’язаними з існуючими станами та супутніми захворюваннями, асоціюються з несприятливим короткостроковим прогнозом. Зокрема, згідно з даними Міжнародного об’єднаного реєстру тромбоемболії легеневої артерії (ICOPER), до прогностичних факторів належать вік >70 років, показники систолічного АТ <90 мм рт.ст., частота дихання >20 вдихів за хвилину, онкологічні захворювання, хронічна серцева недостатність та хронічне обструктивне захворювання легень.48 В дослідженні з вивчення даних реєстру Registro Informatizado de la Enfermedad Thromboembolica venosa (RIETE) такі фактори, як іммобілізація з приводу неврологічного захворювання, вік старше 75 років та наявність онкологічного захворювання, кожен окремо, пов’язувались з підвищеним ризиком смерті протягом перших трьох місяців після епізоду гострої ВТЕ.47 Супутній ТГВ також повідомлявся як окремий прогностичний параметр летальних наслідків протягом перших трьох місяців після діагностики.210
   Як показує практика, різні прогностичні фактори, що виходять з клінічних параметрів, є корисними при стратифікації прогнозу у пацієнтів з гострою ТЕЛА. З них індекс тяжкості тромбоемболії легеневої артерії (PESI; Таблиця 7) є на цей час найбільш широко визнаним методом оцінки.211-214 В одному дослідженні215 застосування PESI виявилось більш ефективним щодо ідентифікації пацієнтів з 30-денними несприятливими результатами хвороби, ніж розроблена раніше Женевська прогностична шкала.216 Основна перевага PESI полягає в достовірному виявленні пацієнтів, які мають низький ризик 30денної смертності (Класи І та ІІ за PESI). В одному рандомізованому дослідженні низькі показники за PESI використовувались як критерій для призначення лікування в домашніх умовах при гострій ТЕЛА.217
   Зважаючи на складність оригінального індексу PESI, який передбачає різні оцінки 11 змінних показників, була розроблена та затверджена спрощена версія, відома за назвою sPESI (Таблиця 7).218,219 У пацієнтів з ТЕЛА повідомлялось, що sPESI дозволяє скласти більш точний прогноз на 30 днів, ніж шоковий індекс (відношення частоти серцевих скорочень до показника систолічного АТ),220 а нульовий результат спрощеного PESI дозволяє ідентифікувати пацієнтів з низьким ступенем ризику, принаймні настільки ж достовірно, як і дані візуалізаційних обстежень та лабораторні біомаркери, застосування яких було запропоноване в попередній версії Настанов ESC.221 Використання sPESI у поєднанні з тестами на тропонін дозволяє отримати додаткову прогностичну інформацію,222 особливо для ідентифікації пацієнтів з низьким ступенем ризику.76

4.2 Візуалізація правого шлуночка на ехокардіографії або комп’ютерній томографічній ангіографії
Ехокардіографічні ознаки дисфункції ПШ виявляються у ≥25% пацієнтів з ТЕЛА.223 Вони вважаються самостійними прогностичними факторами несприятливого результату захворювання,224 які вирізняються своєю різноплановістю, що ускладнює їх стандартизацію.225 Незважаючи на це, у пацієнтів з ТЕЛА, що мають стабільні гемодинамічні показники та нормальний артеріальний тиск, ехокардіографічна оцінка морфологічних параметрів та функції ПШ може бути корисною при проведенні прогностичної стратифікації.
Як зазначалось в попередньому пункті щодо діагностики ТЕЛА, ехокардіографічні ознаки, які застосовуються для стратифікації пацієнтів з ТЕЛА за ризиками, включають розширення ПШ, показник відношення діаметрів лівого і правого шлуночків, гіпокінезію вільної стінки ПШ, збільшення швидкості потоку трикуспідальної регургітації, зменшення систолічного зміщення трикуспідального кільця або комбінацію згаданих параметрів. В ході мета-аналізів було встановлено, що дисфункція ПШ, виявлена при Ехо-КГ, асоціюється зі зростанням ризику короткострокової смертності у пацієнтів зі стабільними гемодинамічними параметрами, однак загальна прогностична значимість цього факту залишається низькою (Таблиця 8).226,227 Крім дисфункції ПШ, Ехо-КГ також дозволяє виявити такі два розлади, що асоціюються з підвищеною смертністю у пацієнтів з ТЕЛА, як шунт справа наліво через відкрите овальне вікно та наявність тромбів в правих відділах
серця.80,184

Таблиця 7. Оригінальна та спрощена версії PESI
Параметр Оригінальна версія214 Спрощена версія218
Вік Вік у роках 1 бал (якщо вік > 80 років)
Чоловіча стать + 10 балів –
Рак + 30 балів 1 бал
Хронічна серцева недостатність + 10 балів 1 бал

Хронічне захворювання легень + 10 балів
Частота пульсу ≥110 у/хв. + 20 балів 1 бал
Систолічний тиск крові <100 мм рт.ст. + 30 балів 1 бал Частота дихання >30 вдихів/хвилину + 20 балів
Температура <36°С + 20 балів
Зміна психічного стану + 60 балів
Насичення гемоглобіну артеріальної крові киснем <90% + 20 балів 1 бал
Рівні ризикуа
Клас І: ≤65 балів 0 балів = 30-денний ризик
дуже низький ризик смертності впродовж 30 днів (0-1,6%)
Клас ІІ: 66-85 балів низький ризик смертності (1,7-3,5%)

Клас ІІІ: 86-105 балів помірний ризик смертності (3,2-7,1%) Клас ІV: 106-125 балів високий ризик смертності (4,0-11,4%)
Клас V: >125 балів дуже високий ризик смертності (10,0-24,5%) смертності 1% (95% ДІ 0,0%-2,1%)

≥1 балу = 30-денний ризик смертності 10,9% (95% ДІ 8,5-13,2%)

у/хв = ударів на хвилину аВиходячи з суми балів.

При візуалізації чотирьохкамерного зрізу серця за допомогою КТ-ангіографії можна виявити збільшення ПШ (кінцево-діастолічний діаметр в порівнянні з діаметром лівого шлуночка), що є ознакою дисфункції ПШ. Свідчення про прогностичну значимість ідентифікованого збільшення ПШ на КТ-ангіографії були отримані в численних ранніх ретроспективних дослідженнях227 та підтверджені результатами проспективного багатоцентрового когортного дослідження за участі 457 пацієнтів (Таблиця 8).228 Випадки госпітальної смертності або клінічного погіршення відмічені у 44 пацієнтів з дисфункцією ПШ за даними КТ та у 8 пацієнтів без згаданої дисфункції (14,5% і 5,2%; Р<0,004). Дисфункція правого шлуночка виступала самостійним прогностичним фактором несприятливого госпітального результату як в загальній популяції (HR 3,5; 95% ДІ 1,6-7,7; Р=0,002), так і у пацієнтів зі стабільними гемодинамічними показниками (HR 3,8; 95% ДІ
1,3-10,9; Р=0,007). Ці дані підтверджуються іншими останніми публікаціями.229,230

4.3 Лабораторні аналізи та біомаркери
4.3.1 Маркери дисфункції правого шлуночка
Перевантаження тиском правого шлуночка пов’язується зі збільшенням розтягнутості міокарда, що приводить до вивільнення мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) або N-термінального фрагменту мозкового натрійуретичний пропептиду (NT-proBNP). При гострій ТЕЛА, концентрація найтріуретичних пептидів в плазмі відображає тяжкість пригнічення гемодинаміки та (можливо) дисфункції ПШ.231 За даними мета-аналізу, у 51% з 1132 пацієнтів з гострою ТЕЛА відмічались підвищені концентрації BNP або NT-proBNP на момент госпіталізації. Ризик ранньої смертності у таких хворих становив 10% (95% ДІ 8,0-13), а ризик несприятливих клінічних результатів – 23% (95% ДІ 20-26).232
У пацієнтів з ТЕЛА, які мають нормальний артеріальний тиск, зростання концентрацій BNP або NT-proBNP має низьку позитивну прогностичну цінність щодо передбачення ранньої смертності.233 В проспективному багатоцентровому когортному дослідженні, що включало 688 пацієнтів, концентрація NT-proBNP в плазмі на рівні 600 пг/мл вважалась оптимальним межовим значенням для ідентифікації збільшеного ризику (Таблиця 8).234 З іншого боку, низькі концентрації BNP або NT-proBNP, з огляду на їх високу негативну прогностичну значимість, дозволяють ідентифікувати пацієнтів зі сприятливим прогнозом щодо короткострокових клінічних результатів.226,232,235,236 У пацієнтів зі стабільними гемодинамічними параметрами та низьким рівнем NT-proBNP можна розглядати можливість ранньої виписки та проведення амбулаторного лікування.237

4.3.2 Маркери уражень міокарда
У пацієнтів, які померли внаслідок масивної ТЕЛА, під час розтину виявляють ознаки трансмурального інфаркту міокарду ПШ, незважаючи на інтактні коронарні артерії.238 Підвищення рівня тропоніну в плазмі, виявлене під час госпіталізації, пов’язувалось з ТЕЛА і асоціювалось з погіршенням прогнозу. В ході мета-аналізу даних для 1985 пацієнтів було виявлено підвищення концентрації серцевого тропоніну І або Т у майже 50% пацієнтів з гострою ТЕЛА (Таблиця 8).239 Зростання рівня тропоніну пов’язувалось з підвищеним рівнем смертності як у пацієнтів відібраних наугад [СР 9,44; 95% ДІ 4,1421,49], так і у хворих зі стабільними гемодинамічними параметрами [СР 5,90; 95% ДІ 2,6812,95], а результати для тропоніну І та тропоніну Т співпадали, однак дані інших звітів свідчать про обмежену прогностичну цінність підвищеного рівня тропонінів для хворих з нормальним артеріальним тиском.240
Повідомлялось, що позитивна прогностична цінність підвищення концентрації тропонінів щодо ранньої смертності внаслідок ТЕЛА становить від 12% до 44%, а негативна прогностична цінність є високою, незалежно від застосовних тестів та межових значень. Розроблені останнім часом високочутливі технології дозволили дещо покращити прогностичну цінність згаданого біомаркера, зокрема що стосується виключення пацієнтів з несприятливими короткостроковими прогнозами хвороби.214 Приміром, в проспективному багатоцентровому когортному дослідженні за участі 526 пацієнтів з нормальним артеріальним тиском та гострою ТЕЛА, негативна прогностична цінність концентрацій тропоніну Т < 14 пг/мл (виміряних за допомогою високочутливих технологій) становила 98% стосовно ускладненого перебігу захворювання, що відповідало результатам, отриманим за шкалою sPESI.76
Встановлено, що білки серцевого типу, що зв’язують жирні кислоти (H-FAАТ) і виступають раннім маркером ураження міокарда, теж мають прогностичну значимість при гострій ТЕЛА.242,243 У нормотензивних пацієнтів циркулюючий рівень H-FAАТ ≥6 нг/мл має позитивну прогностичну цінність 28% і негативну прогностичну цінність 99% щодо несприятливих 30-денних результатів хвороби (Таблиця 8).244 Комбінація простих показників, що включають наявність тахікардії, синкопального стану та позитивних результатів приліжкових тестів на H-FAАТ, дозволяє отримати прогностичну інформацію, подібну до тієї, що отримуємо при дисфункції ПШ за даними Ехо-КГ.245,246

Таблиця 8. Візуалізаційні обстеження та лабораторні аналізиа для складання прогнозу ранньоїb смертності при гострій ТЕЛА
Аналіз або біомаркер Межове значення Чутлив.,
% (95%
ДІ) Специф., %
(95% ДІ) НПЗ, %
(95%ДІ) ППЗ, %
(95%ДІ) СР або HR (95%ДІ) Кільк Пац. Дизайн дослідження (посил.) Примітки
Ехокардіогр афія Різні критерії
дисфункції
ПШ 74
(61-84) 54
(51-56) 98
(96-99) 8 (6-10) 2,4
(1,3-4,3) 1249 Мета-
аналіз226 Дисфункція ПШ за даними Ехо-
КГ або КТ застосовувалась як один з критеріїв
включення в двох
рандомізованих
дослідженнях з вивчення
тромболізису у
нормотензивних пацієнтів з
ТЕЛА.252,253
КТ-
ангіографія ПШ/ЛШ ≥1,0 46
(27-66) 59
(54-64) 93
(89-96) 8 (5-14) 1,5
(0,7-3,4) 383 Мета-
аналіз226
ПШ/ЛШ ≥0,9 84
(65-94) 35
(30-39) 97
(94-99) 7
(5-10) 2,8
(0,9-8,2) 457 Проспективне когортне228
BNP 75-100 пг/мл 85
(65-94) 56
(50-62) 98
(94-99) 14
(9-21) 6,5
(2,0-2,1) 261 Мета-
аналіз232 Оптимальне межове значення для ТЕЛА не визначено.
NT-proBNP 600 пг/мл 86 (69-95) 50
(46-54) 99
(97-100) 7
(5-19) 6,3
(2,2-18,3) 688 Проспективне когортне234е Значення NTproBNP <500 пг/мл було одним
з критеріїв
включення до
неконтрольовано
го дослідження з вивчення
лікування ТЕЛА в домашніх умовах.237
Тропонін І Різні аналізи/ межові значенняс NR NR NR NR 4,0
(2,2-7,2) 1303 Мета-
аналіз239 Позитивні результати тесту на серцевий
тропонін
застосовувались як один з критеріїв
включення до
рандомізованого
дослідження з вивчення
тромболізису у
нормотензивних пацієнтів з
ТЕЛА.253
Тропонін Т Різні аналізи/ межові значенняс NR NR NR NR 682 Мета-
аналіз239
14 пг/млd 87
(71-95) 42
(38-47) 98
(95-99) 9
(6-12) 5,0
(1,7-14,4) 526 Проспективне когортне76е
H-FAАТ 6 нг/мл 89
(52-99) 82
(74-89) 99
(94-99) 28
(13-47) 36,6
(4,3-304) 126 Проспективне когортне244е
H-FAАТ = білки серцевого типу, що зв’язують жирні кислоти; HR = відносний ризик; НПЗ = негативна прогностична значимість; NR = не зазначається у вказаному посиланні; ППЗ = позитивна прогностична значимість. аВ Таблиці відображено результати мета-аналізів або, за відсутності, дані масштабних проспективних когортних досліджень. bВ більшості досліджень під терміном «ранній» мається на увазі госпітальний період або перші 30 днів після індексової події.
сВ дослідженнях, що увійшли до цього мета-аналізу, межові значення для застосовних тестів на визначення рівня серцевих тропонінів, відповідали 99-му процентилю для здорових осіб з коефіцієнтом варіацій <10%. dВисокочутлива технологія.
еВ цих дослідженнях брали участь тільки нормотензивні пацієнти та застосовувались комбіновані наслідки захворювання (смертність з усіх причин або серйозні серцево-судинні ускладнення).
Коментар робочої групи:
H-FAАТ = білки серцевого типу, що зв’язують жирні кислот, – не мають реєстрації в Україні.

4.3.3 Інші (несерцеві) лабораторні біомаркери
Підвищена концентрація сироваткового креатиніну та знижена (розрахована) швидкість клубочкової фільтрації пов’язуються з показниками 30-денної смертності з усіх причин при гострій ТЕЛА.247 Також встановлено, що збільшення рівня ліпокаїну, асоційованого з желатиназою нейтрофілів та рівня цистатіну С, які свідчать про гостре ураження нирок, мають прогностичну значимість.248 Підвищені концентрації D-димеру асоціюються в деяких дослідженнях зі зростанням показника короткострокової смертності,249,250 тоді як негативна прогностична цінність рівнів <1500 нг/мл становить 99% щодо виключення смертності з будь-яких причин впродовж трьох місяців.251

4.4 Комбіновані методи та показники
Встановлено, що у пацієнтів з гострою ТЕЛА та стабільними гемодинамічними показниками на момент діагностики, жодні індивідуальні клінічні, візуалізаційні чи лабораторні результати не дозволяють передбачити ризик несприятливих госпітальних результатів захворювання, що може вважатись достатньо високим для виправдання доцільності застосування первинної реперфузійної терапії. Відповідно, в реєстрах і когортних дослідженнях були запропоновані й перевірені численні клінічні результати та дані візуалізаційної діагностики і лабораторних аналізів з метою поліпшення стратифікації ризиків.222,246,254-259 Клінічна цінність більшості таких методів і показників залишається невизначеною, однак дисфункція ПШ за даними Ехо-КГ (або КТ-ангіограми) разом з позитивними даними тесту на серцеві тропоніни256,260 застосовувались як критерій включення в нещодавно опубліковане рандомізоване дослідження з вивчення тромболізису,261 в якому брали участь 1006 нормотензивних пацієнтів з гострою ТЕЛА. У пацієнтів, які отримували стандартну антикоагуляційну терапію, частота смертельних випадків або гемодинамічною декомпенсацією впродовж перших 7 днів після рандомізації становила 5,6%.253

4.5 Стратегія прогностичного аналізу
При складанні прогнозу ранніх (госпітальних або 30-денних) результатів захворювання у пацієнтів з гострою ТЕЛА повинні враховуватись як ризики, пов’язані з ТЕЛА, так і клінічний стан пацієнта та супутні захворювання. Принципи визначення рівнів клінічного ризику представлено в Таблиці 9. Рекомендації щодо терапевтичних стратегій та алгоритмів з урахуванням ризиків, складені на базі цієї класифікації, обговорюються в наступному розділі, а узагальнені дані з цього питання викладені на Рис. 5.
На етапі клінічної підозри ТЕЛА гемодинамічно нестабільні пацієнти з шоком та гіпотензією повинні негайно ідентифікуватись як пацієнти, які мають високий ступінь ризику (Рис. 2). У таких хворих мають застосовуватись екстрені діагностичні алгоритми, як зазначається в попередньому розділі, та, при підтвердженні діагнозу ТЕЛА, первинної фармакологічної (або, як альтернатива, хірургічної чи оперативної) реперфузійної терапії.
Після підтвердження діагнозу ТЕЛА слід розглянути можливість проведення додаткової стратифікації ризиків, оскільки вони можуть вплинути на стратегію лікування та тривалість госпіталізації (див. п. 5.8). Оцінку ризику у таких хворих необхідно починати із застосування валідованих прогностичних шкал клінічного стану, бажано PESI або спрощеної версії, sPESI, для диференціації середнього і низького ступенів ризику. Близько третини пацієнтів мають низький ризик ранніх несприятливих результатів захворювання, про що свідчить приналежність до Класу І чи ІІ за PESI або нульовий показник згідно зі спрощеною версією PESI. З іншого боку, за даними реєстрів та когортних досліджень, рівень 30-денної смертності у пацієнтів ІІІ-V Класів за PESI становить до 24,5%,214 а у хворих, які мають показник sPESI ≥ 1 – до 11%.218 Відповідно, пацієнти з нормальним артеріальним тиском та Класом PESI ≥ ІІІ або показником спрощеного PESI ≥ 1, вважаються такими, що входять до групи середнього ступеню ризику. Цій категорії хворих доцільно провести додаткову оцінку ризиків, звертаючи особливу увагу на стан ПШ, що зумовлений гострим перевантаженням тиском на тлі ТЕЛА. Пацієнти, які мають ознаки дисфункції ПШ (за даними Ехо-КГ або КТ-ангіографії) разом з підвищеним рівнем циркулюючих серцевих біомаркерів (зокрема позитивні результати тесту на серцевий тропонін), мають бути віднесені до категорії хворих з середньо-високим ступенем ризику. Як більш детально зазначається в наступному розділі, в таких випадках рекомендується здійснювати ретельний нагляд з метою раннього виявлення гемодинамічних розладів та потреби в проведенні рятувальної реперфузійної терапії.253 З іншого боку, пацієнти з нормальними параметрами ПШ за даними Ехо-КГ або КТ-ангіографії та/або нормальним рівнем серцевих біомаркерів належать до групи середньо-низького ступеню ризику.

Таблиця 9. Класифікація пацієнтів з гострою ТЕЛА, виходячи з ризику ранньої смертності
Ризик ранньої смертності Параметри ризику та шкали
Шок або гіпотензія PESI клас ІІІ-V або sPESI > 1а Ознаки дисфункції ПШ за даними
візуалізаційних обстеженьb Серцеві лабораторні біомаркерис
Високий + (+)d + (+)d
Середній Середньовисокий – + Обидва позитивні
Середньонизький – + Один (або жоден не) позитивнийе
Низький – – Оцінка не обов’язкова; якщо
проводиться, обидва показника негативні
аPESI III-V класів вказує на те, що ризик 30-денної смертності знаходиться в діапазоні від помірного до дуже високого; sPESI ≥ 1 балу вказує на високий ризик 30-денної смертності.
bЕхокардіографічні критерії дисфункції ПШ включають розширення ПШ та/або збільшення кінцево-діастолічного діаметру в порівнянні з діаметром лівого шлуночка (в більшості досліджень максимальне значення становило 0,9 або 1,0); гіпокінезію вільної стінки ПШ; збільшення швидкості потоку трикуспідальної регургітації або комбінацію згаданих параметрів. При проведенні КТ ангіографії (чотирьохкамерний зріз серця) дисфункція ПШ визначається як збільшення кінцево-діастолічного діаметру ПШ в порівнянні з діаметром ЛШ з межовим значенням 0,9 або 1,0). сМаркери ураження міокарду (як то підвищений рівень серцевого тропоніну І чи Т в плазмі) або серцева недостатність внаслідок дисфункції (правого) шлуночка (підвищення концентрації натрійуретичного пептиду в плазмі). dУ пацієнтів з гіпотензією чи шоком вважається непотрібним проведення ані розрахунку за шкалою PESI (або sPESI), ані лабораторних аналізів.
еПацієнти, які мають Клас І-ІІІ за PESI або 0 за sPESI та підвищений рівень серцевих біомаркерів або ознаки дисфункції ПШ за даними візуалізаційних обстежень, повинні також бути віднесені до категорії хворих з середньо-низьким ступенем ризику. Це може застосовуватись в ситуаціях, коли результати візуалізаційних обстежень чи аналізів на біомаркери отримуються до розрахунку індексу клінічної тяжкості.

Дані реєстрів та когортних досліджень вказують, що пацієнти І-ІІ Класу за PESI або з нульовим показником за sPESI та підвищеним рівнем серцевих біомаркерів або ознаками дисфункції ПШ за результатами візуалізаційних обстежень, повинні також бути віднесені до категорії хворих з середньо-низьким ступенем ризику.76,222,262 Однак наразі проведення стандартних візуалізаційних обстежень за наявності низьких показників PESI або нульового значення sPESI вважається непотрібним, оскільки терапевтичне значення цих досліджень в згаданих випадках не доведено.

Рекомендації щодо проведення прогностичного аналізу
Рекомендації Класа Рівеньb Посиланняс
Рекомендується проведення первинної стратифікації ризиків при підозрюваній або підтвердженій ТЕЛА (виходячи з наявності шоку або стійкої гіпотензії) з метою виявлення пацієнтів з високим ризиком ранньої смертності. І
В
47, 48
У пацієнтів, які не мають високого ризику розвитку захворювання, слід розглянути можливість застосування затверджених методів прогнозування клінічних ризиків, бажано PESI або sPESI, з метою диференціації ТЕЛА низького та середнього ступенів ризику.
ІІа
В
214, 218
У пацієнтів, які мають середній ризик розвитку захворювання, слід розглянути можливість оцінки стану правого шлуночка за допомогою Ехо-КГ або КТ та ураження міокарду за допомогою лабораторних біомаркерів з метою проведення додаткової стратифікації.
ІІа
В
253
аКлас рекомендацій. bРівень доказовості.
сПосилання.

5. Лікування в гострій фазі
   5.1 Гемодинамічна та респіраторна підтримка
   Гостра правошлуночкова недостатність, що супроводжується низьким серцевим викидом є однією з основних причин смерті хворих з ТЕЛА високого ступеню ризику. Таким чином, підтримуюча терапія набуває життєвого значення у пацієнтів з ТЕЛА та недостатністю ПШ. В експериментальних дослідженнях доведено, що агресивне об’ємне навантаження є неефективним і може навіть ще більше погіршити функцію ПШ за рахунок надмірної механічної розтягнутості або рефлекторного механізму, що пригнічує скорочуваність.263 З іншого боку, помірне (500 мл) навантаження рідиною може сприяти збільшенню серцевого індексу у пацієнтів з ТЕЛА, які мають низький серцевий індекс та нормальні показники АТ.264
   В багатьох випадках застосування вазопресорних препаратів є необхідним паралельно з фармакологічною, хірургічною або інтервенційною реперфузійною терапією або в період очікування на проведення такої терапії. Норадреналін може поліпшувати функцію ПШ шляхом безпосередньої позитивної інотропної дії, одночасно поліпшуючи також коронарну перфузію ПШ за рахунок стимуляції альфа-рецепторів периферичних судин та підвищення системного АТ. Вважається, що його застосування слід обмежувати випадками гіпотензії. За результатами невеликого дослідження, у пацієнтів з ТЕЛА, низьким серцевим індексом та нормальним АТ можна розглядати застосування добутаміну та/або допаміну, однак підвищення серцевого індексу понад фізіологічні значення може погіршити вентиляційно-перфузійний дисбаланс шляхом подальшого перерозподілу кровотоку від (частково) обтурованих до залучених судин.265 Адреналін поєднує в собі позитивні властивості норадреналіну та добутаміну, не виявляючи системного вазодилатуючого ефекту останнього. Відповідно, застосування цього препарату може бути досить корисним у пацієнтів з ТЕЛА та шоком.
   Вазодилататори знижують тиск в легеневій артерії та легеневий судинний опір, однак основною проблемою залишається недостатня специфічність цих препаратів, дія яких не обмежується впливом виключно на легеневі судини після системного
   (внутрішньовенного) введення. За даними невеликих клінічних досліджень, інгаляційне застосування закису азоту може поліпшити гемодинамічний статус та газообмін у пацієнтів з ТЕЛА.266,267 Попередні результати свідчать, що левосимендан може відновлювати легенево-правошлуночкові артеріальні зв’язки при гострій ТЕЛА через вазодилатацію легеневих судин та підвищення скорочувальної здатності ПШ.268
   Гіпоксемія та гіпокапнія часто зустрічаються у хворих з ТЕЛА, проте в більшості випадків мають середній ступінь тяжкості. Коли тиск в правому передсерді перевищує тиск в лівому, відкрите овальне вікно може ще більше погіршувати гіпоксемію.80 Зазвичай, гіпоксемія зникає при введенні кисню. При потребі в проведенні механічної вентиляції, слід вжити необхідних заходів з метою обмеження несприятливих гемодинамічних ефектів. Зокрема, позитивний інтраторакальний тиск, індукований штучною вентиляцією легенів, може зменшити венозний відтік та погіршити недостатність ПШ у пацієнтів з масивною ТЕЛА; таким чином позитивний тиск в кінці видиху слід застосовувати з обережністю. З метою збереження рівня тиску в кінці видиху <30 см Н2О необхідно використовувати режим низького дихального об’єму (близько 6 мл/кг м’язової маси тіла).
   Експериментальні дані свідчать, що проведення екстракорпоральної серцево-легеневої підтримки може бути ефективним при масивній ТЕЛА.269 На користь цієї точки зору говорять епізодичні клінічні випадки та дані, отримані для груп пацієнтів.270-272

5.2 Антикоагуляція
У пацієнтів з гострою ТЕЛА рекомендується проводити антикоагуляційну терапію з метою профілактики ранньої смертності та рецидивів симптомної або фатальної ВТЕ. Стандартна тривалість антикоагуляційної терапії повинна становити щонайменше 3 місяці (див. також п.6). Лікування в гострій фазі під час цього періоду включає парентеральне введення антикоагулянтів [нефракційований гепарин (НФГ), низькомолекулярний гепарин (НМГ) або фондапаринукс] впродовж перших 5-10 днів. Початок терапії антагоністами вітаміну К (АВК) слід проводити на тлі парентерального введення гепарину. Як альтернатива АВК, після закінчення курсу гепаринів, антикоагулянтну терапію можна продовжити одним з нових пероральних антикоагулянтів (апіксабан, дабігатрану етикселат, ривароксабан, едоксабан). Якщо з нових пероральних антикоагулянтів для антикоагулянтної терапії ТЕЛА застосовується ривароксабан чи апіксабан, пероральну терапію одним з цих препаратів можна починати одразу або через 1-2 доби після введення НФГ, НМГ або фондапаринуксу. В останньому випадку лікування в гострій фазі передбачає збільшення дози перорального антикоагулянта протягом перших трьох тижнів (для ривароксабану) або впродовж перших 7 днів (для апіксабану).
Іноді може виникати потреба в подовженні періоду антикоагуляційної терапії понад перші 3 місяці або навіть на невизначений час з метою вторинної профілактики, що можливе після оцінки співвідношення ризику рецидивів та ризику розвитку кровотеч у кожного окремого пацієнта.

Коментар робочої групи: Станом на 01.11.2016 Едоксабан не зареєстрований в Україні як лікарський засіб.

5.2.1 Парентеральна антикоагуляційна терапія
У хворих з високою або середньою ймовірністю розвитку ТЕЛА (див. п.3) парентеральну антикоагуляційну терапію слід починати до отримання результатів діагностичних тестів. Швидка антикоагуляція може бути досягнута за допомогою парентерального введення антикоагулянтів, зокрема, внутрішньовенної інфузії НФГ, підшкірного введення НМГ або фондапаринуксу. НМГ та фондапаринукс при проведенні початкової антикоагуляції при ТЕЛА мають переваги перед НФГ, оскільки застосування цих препаратів пов’язується з меншим ризиком розвитку масивних кровотеч та гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ).273-276 Натомість у пацієнтів з можливим проведенням первинної реперфузії та у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) або серйозним ожирінням рекомендується застосовувати НФГ. Ці рекомендації складено виходячи з короткого періоду напіввиведення НФГ, простоти здійснення моніторингу антикоагулянтної дії препарату та можливості швидкої нейтралізації за допомогою протаміну сульфату. Дозу НФГ підбирають з урахуванням активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ; Таблиця ІІ веб-додатку).277
В Таблиці 10 представлено НМГ, затверджені для лікування гострої ТЕЛА. Застосування НМГ як правило не вимагає постійного моніторингу анти-Ха активності (рівень анти-Ха), однак це може бути доцільним при вагітності.279 Максимальні значення можуть бути отримані при вимірювані анти-Ха активності через 4 години після останньої ін’єкції, а мінімальні значення – безпосередньо перед введенням наступної дози НМГ; при цьому цільове значення анти-Ха активності становить 0,6-1,0 МО/мл при застосуванні препарату двічі на добу, та 1,0-2,0 МО/мл при введенні один раз на добу.280
Фондапаринукс є селективним інгібітором фактора Ха, що вводиться підшкірно один раз на добу в підібраній згідно з масою тіла дозі без необхідності в здійсненні моніторингу (Таблиця 10). У пацієнтів з гострою ТЕЛА, які не мають показань для проведення тромболітичної терапії, частота рецидивів ВТЕ та масивних кровотеч при застосуванні фондапаринуксу була такою самою, як і при внутрішньовенному введенні НФГ.281 Під час лікування фондапаринуксом не було зареєстровано підтверджених випадків ГІТ.282 Підшкірне введення фондапаринуксу протипоказане пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), що зумовлене здатністю препарату до накопичення та підвищення ризику кровотеч. Накопичення також відмічається у пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеню тяжкості (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв), тому у таких хворих дозу фондапаринуксу слід знизити на 50%.283

Таблиця 10. Низькомолекулярні гепарини та пентасахариди (фондапаринукс), затверджені для лікування тромбоемболії легеневої артерії
Доза Інтервал
Еноксапарин 1,0 мг/кг або 1,5 мг/кга Кожні 12 годин Один раз на добуа
Тинзапарин 175 МО/кг Один раз на добу
Дальтепарин 100 МО/кгb або 200 МО/кгb Кожні 12 годинb Один раз на добуb
Надропаринс 86 МО/кг або 171 МО/кг Кожні 12 годин Один раз на добу
Фондапаринукс 5 мг (маса тіла <50 кг); Один раз на добу 7,5 мг (маса тіла 50-100 кг); 10 мг (маса тіла >100 кг)
Всі дози вводяться підшкірно. аВведення еноксапарину один раз на добу в дозі 1,5 мг/кг затверджене для застосування в ході стаціонарного лікування ТЕЛА в Сполучених Штатах та деяких, проте не всіх, країнах Європи. bУ онкохворих дальтепарин застосовують в дозі 200 МО/кг маси тіла (максимум 18 000 МО) один раз на добу протягом місяця, після чого лікування продовжують введенням 150 МО/кг препарату один раз на добу протягом 5 місяців.278 Після закінчення цього періоду слід продовжувати антикоагуляційну терапію антагоністами вітаміну К або НМГ протягом невизначеного часу або до вилікування раку. сНадропарин затверджений для застосування при лікуванні ТЕЛА в деяких, проте не всіх, країнах Європи.

5.2.2 Антагоністи вітаміну К
Пероральні антикоагулянти слід починати застосовувати якомога раніше, бажано в той самий день, що й парентеральні антикоагулянти. АВК вважались «золотим стандартом» пероральної антикоагуляційної терапії протягом понад 50 років, а варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, феніндіон та флунідіон залишаються найпоширенішими антикоагулянтами, що призначаються при ТЕЛА.284 Антикоагуляційну терапію із застосуванням НФГ, НМГ або фондапаринуксу слід продовжувати протягом принаймні 5 днів або до моменту, коли показник міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) не становитиме 2,0-3,0 протягом двох днів поспіль.285
Призначення варфарину можна починати з дози 10 мг у молодих пацієнтів (віком < 60 років), які не мають інших захворювань, та з дози 5 мг у хворих старшого віку або у госпіталізованих пацієнтів. Протягом наступних 5-7 днів проводиться коригування добової дози відповідно з показником МНВ, до досягнення цільового значення 2,0-3,0. З допомогою швидких фармакогенетичних тестів можна посилити точність дозування варфарину.286,287 Зокрема, варіанти двох генів можуть відповідати за третину коливань дози варфарину. Один ген визначає активність цитохрому CYP2C9, печінкового ізоферменту, що перетворює S-енантіомер варфарину на неактивну форму, тоді як інший визначає активність вітамін К – епоксид-редуктазно ферментного комплексу, відповідального за продукцію активної форми вітаміну К.288 Фармакогенетичні алгоритми включають відомості про генотип та клінічну інформацію та видають рекомендації щодо застосовних доз варфарину згідно з узагальненими даними. Результати одного дослідження, опублікованого в 2012 р. свідчать, що в порівнянні зі стандартними методами терапії, фармакогенетичні рекомендації стосовно дозування варфарину дозволяють отримати через один місяць 10% абсолютне зниження показників МНВ, що виходять за межі допустимого діапазону, переважно завдяки меншій кількості значень МНВ < 1,5; це покращення відповідає зниженню частоти ТГВ на 66%.289 В 2013 р. були опубліковані результати трьох масштабних рандомізованих досліджень.290-292 В усіх зазначених дослідженнях як основна кінцева точка використовувався відсоток часу в терапевтичному діапазоні (ЧТД) (сурогатний показник якості антикоагуляції) щодо МНВ впродовж перших 4-12 тижнів терапії. У 455 пацієнтів дози варфарину, розраховані з урахуванням генотипів за допомогою тестів на місці лікування, викликали важливе, проте незначне збільшення показника ЧТД за перші 12 тижнів, в порівнянні з режимом, що передбачав застосування протягом 3 днів фіксованих ударних доз (67,4% і 60,3%; Р < 0,001). Середній показник часу до досягнення терапевтичного МНВ знизився з 29 до 21 доби.292 В іншому дослідженні, що включало 1015 пацієнтів, проводилось порівняння ефективності ударних доз варфарину, розрахованих з урахуванням генотипів і клінічних показників, та ударних доз, що визначались тільки виходячи з клінічних даних; в жодній з груп не відмічено суттєвого поліпшення значення ЧТД в період між 4 та 28 днями терапії.291 Відсутність покращення показників також спостерігалась в дослідженні за участі 548 пацієнтів, в якому порівнювалось застосування ударних доз аценокумаролу або фенпрокумону, розрахованих з урахуванням генотипів, визначених на місцях лікування, в комбінації з клінічними параметрами (вік, стать, зріст, маса тіла, терапія аміодароном), та ударних доз, визначених виключно на базі клінічної інформації.290
Таким чином, результати останніх досліджень вказують на те, що застосування фармакогенетичних тестів на додаток до клінічних параметрів ймовірно не викликає покращення якості антикоагуляції. Також результати досліджень дозволяють висунути припущення, що визначення доз на базі клінічних даних пацієнтів, можливо, має переваги перед застосуванням фіксованих ударних режимів дозувань, та вказують на необхідність приділення особливої уваги поліпшенню інфраструктури антикоагуляційної терапії шляхом оптимізації процедур, пов’язаних з вимірюванням МНВ, із забезпеченням зворотного зв’язку з пацієнтом та індивідуального підбору доз.

Таблиця 11. Огляд клінічних досліджень фази ІІІ, в яких для лікування в гострій фазі застосовувались нові пероральні антикоагулянти, що не залежать від вітаміну К (НПАК), та стандартна тривалість антикоагуляційної терапії після ВТЕ
Препарат Дослідження Дизайн Терапії та дози Тривалість Кількість пацієнтів Дані щодо ефективності (результати) Дані щодо безпеки (результати)
Дабігатрану етикселат RE-СOVER293 Подвійне сліпе з подвійним маскуванням Еноксапарин/ дабігатрану етикселат (150 мг
2р/д)а або еноксапарин/ варфарин 6 місяців 2539
пацієнтів з гострою ВТЕ Рецидив ВТЕ або фатальна ТЕЛА: 2,4% на тлі дабігатрану етикселату і 2,1% на тлі варфарину Масивні кровотечі: 1,6%
на тлі дабігатрану етикселату і 1,9% на тлі варфарину
RE-COVER II294 Подвійне сліпе з подвійним маскуванням Еноксапарин/ дабігатрану етикселат (150 мг
2р/д)а або еноксапарин/ варфарин 6 місяців 2589
пацієнтів з гострою ВТЕ Рецидив ВТЕ або фатальна ТЕЛА: 2,3% на тлі дабігатрану етикселату і 2,2% на тлі варфарину Масивні кровотечі: у 15 пацієнтів на тлі дабігатрану етикселату і 22 пацієнтів на тлі варфарину
Ривароксабан EINSTEIN-
DVT295 Відкрите Ривароксабан (15 мг 2 р/д 3 тижні, потім 20 мг 1 р/д) або
еноксапарин/варф
арин 3, 6 або 12 місяців 3449 пацієнтів з гострим ТГВ Рецидив ВТЕ або фатальна ТЕЛА: 2,1% на тлі ривароксабану і 3,0 на тлі варфарину Масивна або клінічно значуща невелика кровотеча: 8,1% на тлі ривароксабану і 8,1% на тлі варфарину
EINSTEIN-PE296 Відкрите Ривароксабан (15 мг 2 р/д 3 тижні, потім 20 мг 1 р/д) або еноксапарин/варф
арин 3, 6 або 12 місяців 4832 пацієнти з
гострою
ТЕЛА Рецидив ВТЕ або фатальна ТЕЛА: 2,1% на тлі ривароксабану і 1,8 на тлі варфарину Масивна або клінічно значуща невелика кровотеча: 10,3% на тлі ривароксабану
і 11,4% на тлі варфарину
Апіксабан AMPLIFY294 Подвійне сліпе з подвійним маскуванням Апіксабан (10 мг 2р/д протягом 7 днів, потім 5 мг 2 р/д) і
еноксапарин/варф
арин 6 місяців 5395
пацієнтів з гострою формою
ТГВ або ТЕЛА Рецидиви ВТЕ або фатальна ТЕЛА: 2,3% на тлі апіксабану і 2,7% на тлі варфарину Масивні кровотечі: 0,6%
на тлі апіксабану і 1,8% на тлі варфарину
Едоксабан Hokusal-VTE298 Подвійне сліпе з подвійним маскуванням НМГ/едоксабан
(60 мг 1р/д.; 30 мг 1р/д при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв або масі
тіла <60 кг) та НФГ або НМГ/варфарин Змінна, 3-12 місяців 8240 пацієнтів з гострою формою ТГВ та/або ТЕЛА Рецидиви ВТЕ або фатальна ТЕЛА: 3,2% на тлі едоксабану і 3,5% на тлі варфарину Масивна або клінічно значуща невелика кровотеча: 8,5% на тлі едоксабану і 10,3% на тлі варфарину 2р/д = два рази на добу; ГТВ = тромбоз глибоких вен; 1р/д = один раз на добу. аЗатверджені дози дабігатрану етикселату складають 150 мг 2р/д і 110 мг 2р/д. 5.2.3 Нові пероральні антикоагулянти Відомості щодо дизайну та основних результатів клінічних досліджень фази ІІІ, присвячених питанням терапії в гострій фазі та стандартної тривалості антикоагуляції після ТЕЛА або ВТЕ з використанням нових пероральних антикоагулянтів, що не залежать від вітаміну К (НПАК), узагальнено в Таблиці 11. В дослідженні RE-COVER проводилось порівняння прямого інгібітору тромбіну дабігатрану етикселату з варфарином при лікуванні ВТЕ.293 Основним критерієм ефективності була частота розвитку рецидивуючої, симптомної, об’єктивно підтвердженої ВТЕ протягом 6 місяців. Всього до участі в дослідженні були залучені 2539 пацієнтів, з яких у 21% спостерігалась тільки ТЕЛА, а 9,6% мали ТЕЛА та ТГВ. В обох групах парентеральна антикоагуляційна терапія проводилась в середньому протягом 10 днів. Щодо критерію ефективності, дабігатрану етикселат не поступався варфарину (HR 1,10; 95% ДІ 0,65-1,84). Не спостерігалось суттєвих відмінностей стосовно частоти виникнення епізодів масивних кровотеч (Таблиця 11), однак на тлі застосування дабігатрану етикселату відмічено меншу кількість будь-яких кровотеч (HR 0,71; 95% ДІ 0,59-0,85). В однойменному дослідженні RE-COVER II,294 до участі в якому були залучені 2589 пацієнтів, було підтвержено ці результати (основний критерій ефективності: HR 1,08; 95% ДІ 0,64-1,80; масивні кровотечі: HR 0,69; 95% ДІ 0,36-1,32) (Таблиця 11). Показник HR щодо ефективності в загальній популяції дослідження RE-COVER становив 1,09 (95% ДІ 0,76-1,57), а HR щодо масивних кровотеч складав 0,73 (95% ДІ 0,48-1,11).294 В дослідженні із застосуванням ривароксабану як терапії першої лінії для первинного лікування тромбоемболії легеневої артерії та тромбозу глибоких вен EINSTEIN-DVT та EINSTEIN-PE295,296 з дизайном не меншої ефективності вивчалось застосування однокомпонентної пероральної терапії ривароксабаном, що є прямим інгібітором фактору Ха (в дозі 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним лікуванням в дозі 20 мг один раз на добу) та терапії еноксапарином/варфарином у пацієнтів з ВТЕ. Зокрема в дослідженні EINSTEIN-PE взяли участь 4832 пацієнта з гострою симптомною ТЕЛА, що супроводжувалась або не супроводжувалась ТГВ. За основним критерієм ефективності (рецидивуюча симптомна ВТЕ) ривароксабан був також ефективний, як стандартна терапія (HR 1.12; 95% ДІ 0,75-1,68). Основний показник безпеки [масивна або клінічно значуща невелика кровотеча ] зустрічався з однаковою частотою в обох групах лікування (HR для ривароксабану 0,90; 95% ДІ 0,76-1,07) (Таблиця 11), однак масивні кровотечі траплялись рідше в групі, що отримувала ривароксабан, ніж в групі стандартної терапії (1,1% в порівнянні з 2,2%, HR 0,49; 95% ДІ 0,31-0,79). В дослідженні із застосуванням апіксабану для первинного лікування тромбоемболії легеневої артерії та тромбозу глибоких вен (AMPLIFY) порівнювалось використання однокомпонентної терапії апіксабаном, що є прямим інгібітором фактору Ха (10 мг двічі на добу протягом 7 днів, потім 5 мг один раз на добу), та стандартної терапії (еноксапарин/варфарин) у 5395 пацієнтів з гострою ВТЕ, 1836 з яких мали ТЕЛА (Таблиця 11).297 Головним критерієм ефективності була рецидивуюча симптомна ВТЕ або смерть, пов’язана з ВТЕ. Основними показниками безпеки виступали масивні кровотечі та масивні кровотечі в комбінації з клінічно значущими невеликими кровотечами. За основним критерієм ефективності апіксабан не поступався стандартній терапії (відносний ризик [RR] 0,84; 95% ДІ 0,60-1,18). На тлі застосування апіксабану масивні кровотечі зустрічались не так часто, як при використанні традиційної терапії (RR 0,31; 95% ДІ 0,170,55; Р < 0,001 щодо переваг) (Таблиця 11). Комбінований показник масивних та клінічно значущих невеликих кровотеч відмічено у 4,3% пацієнтів в групі, що отримувала апіксабан, та у 9,7% хворих з групи, де застосовувалась традиційна терапія (RR 0,44; 95% ДІ 0,36-0,55; Р < 0,001). В дослідженні Hokusal-VTE проводилось порівняння застосування едоксабану, що є прямим інгібітором фактора Ха, з використанням традиційної терапії у 8240 пацієнтів з гострою ВТЕ (3319 з яких мали ТЕЛА), які пройшли первинне лікування гепарином протягом принаймні 5 днів (Таблиця 11).298 Пацієнти отримували едоксабан в дозі 60 мг один раз на добу (в зниженій дозі 30 мг один раз на добу при кліренсі креатиніну 30-50 мл/хв або масі тіла < 60 кг) чи варфарин. Терапія препаратом дослідження тривала 3-12 місяців; всі пацієнти перебували під наглядом протягом 12 місяців. За основним критерієм ефективності (рецидивуюча симптомна ВТЕ або фатальна ТЕЛА) едоксабан не поступався варфарину (HR 0,89; 95% ДІ 0,70-1,13). Основні показники безпечності, масивна або клінічно значуща невелика кровотеча, зустрічались з меншою частотою в групі, що лікувалась едоксабаном (HR 0,81; 95% ДІ 0,71-0,94; Р = 0,004 щодо переваг) (Таблиця 11). У 938 пацієнтів з гострою ТЕЛА та підвищеною концентрацією NT-proBNP (> 500 пг/мл) частота рецидивів ВТЕ становила 3,3% в групі, що отримувала едоксабан, і 6,2% в групі, що лікувалась варфарином (HR 0,52; 95% ДІ 0,28-0,98).

Коментар робочої групи:
Лабораторні методи контролю ефективності новітніх антикоагулянтів:
I. Дабігатрану етикселат. Для визначення достатньої дози препарату використовують наступні тести:

1. Тромбіновий час (з розведенням).
2. Екариновий час (хромогенний метод). II. Ривароксибан – анті Х-А (кількісний).

Таким чином, результати досліджень із застосування НПАК для лікування ВТЕ свідчать, що ці препарати не поступаються (за ефективністю) стандартним режимам з використанням гепарину/АВК і, можливо, є більш безпечними (зокрема що стосується ризику розвитку масивних кровотеч).299 В усіх дослідженнях на тлі терапії АВК були отримані високі значення часу знаходження у терапевтичному вікні, з іншого боку, популяції досліджень складались з осіб досить молодого віку і лише у деяких з них був рак. НПАК зараз можуть розглядатись як альтернатива стандартним режимам лікування. На момент публікації цих настанов ривароксабан, дабігатрану етикселат та апіксабан були затверджені для використання при лікуванні ВТЕ в Європейському Союзі; едоксабан наразі проходить процедуру державної експертизи. Досвід застосування НПАК все ще обмежений, проте продовжує накопичуватись. Практичні рекомендації щодо використання НПАК у різних клінічних умовах та стосовно лікування ускладнень у вигляді кровотеч були нещодавно опубліковані Європейською асоціацією серцевого
ритму.300

Коментар робочої групи:
Зважаючи на те, що недостатня терапевтична доза антикоагулянтів є найбільш поширеною причиною рецидивів венозної тромбоемболії (ВТЕ; ПЕ та/або тромбозу глибоких вен) існує необхідність визначення її причин.
Серед причин субтерапевтичної активності антикоагулянтів повинні бути розглянуті:
• Порушення всмоктування (наприклад, синдроми мальабсорбції, ривароксабан слід приймати з їжею)
• Припинення прийому препаратів в періоперативний період
• Поганий комплайєнс
• Зміна фармакокінетики варфарину (наприклад, при зміни режиму застосування продуктів, що вміщують вітамін К), нових оральних антикоагулянтів (взаємодія препаратів), або низькомолекулярного гепарину (наприклад, збільшення ваги)
• Збільшення дози гепарину (наприклад, збільшення гепарин-зв’язуючих білків)
• Неправильне дозування ліків
• Поточні протромботичні стимули – у пацієнтів, які мають рецидиви ТЕЛА незважаючи на терапевтичний рівень антикоагулянтів, необхідно шукати додаткові причини активації тромбоутворення. Вони включають в себе злоякісні пухлини, синдром Травень-Thurner, успадковані тромботичні порушення (наприклад, дефіцит білку S, білку C, або анти тромбіну III), антифосфоліпідний синдром.
У цій популяції, терапевтичні можливості обмежені. Ми пропонуємо підхід, аналогічний тому, що виробляється у пацієнтів з рецидивуючим тромбозом, які мають злоякісні пухлини.

5.3 Тромболітична терапія
Тромболітична терапія при гострій ТЕЛА забезпечує більш швидке відновлення кровопостачання легень, ніж антикоагулянтна терапія з використанням лише нефракційованого гепарину (НФГ).301,302 Оперативне усунення легеневої обструкції приводить до швидкого зменшення тиску та судинного опору в легеневій артерії, що супроводжується поліпшенням функції ПШ.302 Покращення показників гемодинаміки внаслідок тромболізису обмежується першими кількома днями, і через тиждень після лікування не спостерігається у пацієнтів, які вижили.301,303,304
Затверджені схеми лікування ТЕЛА тромболітичними засобами представлені на Таблиці ІІІ веб-додатку; протипоказання для тромболізису відображені в Таблиці IV веб-додатку. Схеми прискореного лікування протягом 2-х годин є більш ефективними, ніж пролонговані інфузії тромболітичних засобів першого покоління протягом 12-24 годин.305308 Результати перевірки ефективності ретеплази і десмотеплази порівняно з рекомбінантним активатором тканинного плазміногену (rtPA) для лікування ТЕЛА є аналогічними з огляду на покращення показників гемодинаміки;309,310 ефективність застосування тенектеплази порівняно з плацебо також було перевірено у пацієнтів з ТЕЛА середнього ступеню ризику.253,303,311 На цей час жоден з цих засобів не затверджений для лікування ТЕЛА.
Інфузії нефракційованого гепарину слід припинити під час застосування стрептокінази чи урокінази, але можна продовжувати при введенні rtPA. У пацієнтів, які отримують НМГ або фондапаринукс в момент початку проведення тромболізису, введення НФГ може бути здійснено тільки через 12 годин після останньої ін’єкції НМГ (у разі застосування двічі на добу), або через 24 години після останньої ін’єкції НМГ чи фондапарінуксу (у разі застосування один раз на добу). Враховуючи ризики кровотечі, пов’язані з тромболізисом, а також можливу необхідність в негайному припиненні терапії гепарином чи відміні його антикоагулянтного ефекту, вважається обґрунтованим продовжувати антикоагуляцію з використанням НФГ протягом кількох годин після закінчення тромболітичної терапії до переходу на НМГ або фондапарінукс.
Загалом, позитивний ефект від проведення тромболізису спостерігався у понад 90% пацієнтів, про що свідчить покращення клінічних та ехокардіографічних показників протягом 36 годин.313 Найоптимальніший ефект досягається при проведенні тромболізису протягом 48 годин після виникнення симптому, проте тромболізис також є ефективним у пацієнтів з наявністю відповідних симптомів ТЕЛА впродовж 6-14 днів.314
Результати рандомізованих досліджень, що проводилися до 2004 року, свідчать, що тромболізис може асоціюватись зі зменшенням рівня смертності або рецидивів ТЕЛА у пацієнтів високого ступеню ризику з гемодинамічною нестабільністю.168 Згідно з нещодавно представленим епідеміологічним звітом, рівень смертності від ТЕЛА в клінічних умовах був нижчим у пацієнтів, яким було проведено тромболітичну терапію, ніж у тих, які не проходили такої терапії (RR 0,20; 95% ДІ 0,19-0,22; P<0,0001).315 Більшість протипоказань для проведення тромболізису (Таблиця IV веб-додатку) слід вважати умовними у пацієнтів з ТЕЛА високого ступеню ризику, що загрожує їх життю.
Клінічна користь від застосування тромболізису при відсутності порушень гемодинаміки в момент госпіталізації протягом багатьох років залишалась суперечливим питанням. Під час рандомізовного дослідження ефективності застосування гепарину порівняно з альтеплазою у 256 пацієнтів з гострою ТЕЛА і нормальним тиском, а також проявами дисфункції ПШ чи легеневої гіпертензії, що було підтверджено під час проведення обстеження в клінічних умовах, Ехо-КГ або катетеризації правих камер серця, тромболітична терапія (переважно вторинний тромболізис) забезпечила зменшення частоти проведення інтенсивної терапії (з 24,6% до 10,2%; P = 0,004), що не вплинуло на рівень смертності.252 Нещодавно були опубліковані результати дослідження ефективності застосування тромболізису при тромбоемболії легеневої артерії (PEITHO).253 Це мультицентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження проводилось з метою порівняння ефективності тромболізису за допомогою однократного внутрішньовенного болюсного вливання тенектеплази і гепарину (дозування яких було визначено з урахуванням маси пацієнтів) порівняно з плацебо і гепарином. В дослідженні брали участь пацієнти з гострою ТЕЛА, у яких було виявлено дисфункцію ПШ, що підтверджувалась результатами Ехо-КГ чи КТ-ангіографії, а також пошкодження міокарда, що підтверджувалось позитивними результатами тесту на тропонін І або Т. Загалом до участі в дослідженні було залучено 1006 пацієнтів. Основний показник ефективності, що включав частоту смертельних випадків з будь-яких причин або випадків гемодинамічної декомпенсації/колапсу протягом семи днів після рандомізації, знизився на тлі застосування тенектеплази (2,6% порівняно з 5,6% в плацебо-групі; P = 0,015; СР 0,44; 95%, ДІ 0,23-0,88). Ефективність тромболізису головним чином забезпечувалась суттєвим зменшенням частоти гемодинамічного колапсу (1,6% порівняно з 5,0%; P = 0,002); рівень смертності протягом семи днів був низьким: 1,2% в групі, в якій застосовувалася тенектеплаза, та 1,8% в плацебо-групі (P = 0,43). В іншому рандомізованому дослідженні, що порівнювало ефективність застосування у пацієнтів з ТЕЛА середнього ступеню ризику тільки НМГ та НМГ плюс внутрішньовенне болюсне вливання тенектеплази, в групі хворих, які отримували тенектеплазу, відмічено менше несприятливих результатів захворювання, кращі функціональні показники та поліпшення якості життя протягом
трьох місяців.311
Тромболітична терапія супроводжується високим ризиком розвитку масивних кровотеч, включаючи внутрішньочерепні кровотечі. За результатами аналізу узагальнених даних досліджень з використанням різних тромболітичних засобів і схем лікування, частота виникнення внутрішньочерепних кровотеч становила 1,9% – 2,2%.316,317 Ризик розвитку геморагічних ускладнень підвищується зі збільшенням віку та за наявності супутніх захворювань.318 За даними дослідження PEITHO, частота геморагічних інсультів після тромболітичної терапії з використанням тенектеплази становить 2% (порівняно з 0,2% у групі плацебо) у пацієнтів з ТЕЛА середнього і високого ступенів ризику. Кількість випадків невеликих невнутрішньочерепних кровотеч також збільшилась в групі, де застосовувався препарат тенектеплаза, порівняно з групою плацебо (6,3% та 1,5%; P < 0,001).253 Ці результати підкреслюють необхідність в покращенні рівня безпеки тромболітичної терапії у пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення внутрішньочерепної або іншої кровотечі, що загрожує життю. Стратегія використання зменшених доз rtPA продемонструвала свою безпечність для лікування ТЕЛА середнього ступеня ризику під час дослідження за участі 121 пацієнта319. Ці результати були підтверджені під час іншого дослідження за участі 118 пацієнтів з нестабільною гемодинамікою або «масивною обструкцією легень».320 Альтернативний підхід може включати проведення місцевого тромболізису за допомогою катетера під ультразвуковим контролем з використанням невеликих доз тромболітичних засобів (дивіться пункт 5.5). У пацієнтів з флотуючими тромбами в правих відділах серця терапевтична ефективність тромболізису залишається суперечливим питанням. Під час декількох досліджень були одержані позитивні результати199,200, проте згідно з іншими звітами рівень короткочасної смертності, незважаючи на проведення тромболізису, перевищує 20%.184,321,322

Коментарі робочої групи:
У рекомендаціях істотно розширені можливості застосування ТЛТ при ТЕЛА за рахунок пацієнтів з проміжно-високим ризиком. У той же час пацієнти з ТЕЛА найчастіше мають високий ризик кровотеч за рахунок віку, супутньої терапії і супутніх захворювань, які іноді виступають також і як причинні фактори ВТЕ (злоякісні новоутворення, ГПМК і т.д.). У дослідженні PEITHO було продемонстровано, що підвищення ефективності терапії ТЕЛА на тлі ТЛТ супроводжується значним збільшенням імовірності великих кровотеч і особливо внутрішньочерепних геморагій. У той же час за даними мета-аналізу було показано, що підвищення ймовірності кровотеч при ТЛТ у хворих з ТЕЛА відбувається в основному за рахунок пацієнтів старше 65 років.
У той же час існують дані про можливість застосування половинної («безпечної») дози тромболітики у хворих високого ризику кровотеч. Передумовами до такого підходу можуть бути особливості кровопостачання легенів (єдиний орган, через який проходить весь об’єм циркулюючої крові і відповідно вся доза фібринолітика, введена системно), а також висока активність власної фібринолітичної системи в легеневій тканині. У проспективному рандомізованому багатоцентровому дослідженні Wang C. і співавт. в ході обстеження 118 пацієнтів з масивною і субмасивною ТЕЛА не було виявлено суттєвих відмінностей між двома режимами альтеплази 50 мг і 100 мг (інфузія протягом 2-х годин) за основними показниками ефективності – функція ПШ і динаміка систолічного тиску в легеневій артерії за даними Ехо-КГ; ступінь обструкції легеневих артерій за даними спіральної КТ; кількість дефектів наповнення за даними вентиляційноперфузіонної сцинтигарфії. (Wang C, Zhai Z, Yang Y, et al. Efficacy and safety of low dose recombinant tissue-type plasminogen activator for the treatment of acute pulmonary thromboembolism: a randomized, multicenter, controlled trial. Chest. 2010 Feb; 137 (2): 25462)
Обидва режими ТЛТ також істотно не відрізнялися за впливом на летальність і ймовірність розвитку повторних венозних тромбоемболій (ВТЕ). У той же час використання низькодозового режиму мало тенденцію до більш рідкісного розвитку великих кровотеч (3% в порівнянні з 10% відповідно, р = 0,288), особливо у пацієнтів з масою тіла менше 65 кг (14,8% в порівнянні з 41,2% відповідно, р = 0,049). У багатоцентровому рандомізованому дослідженні MOPETT у 121 хворого з субмаствною ТЕЛА тестувалося введення «безпечної» дози альтеплази (50 мг у пацієнтів з масою тіла 50 кг або 0,5 мг/кг при масі тіла <50 кг) на фоні «безпечного» режиму антикоагулянтної терапії в порівнянні зі стандартними дозами антикоагулянтів. (Shetty S., et al. The fibrinolytic system and the regulation of lung epithelial cell proteolysis, signaling, and cellular viability. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008 295 (6) 967-975)
Проведення ТЛТ призвело до достовірного зниження ймовірності розвитку первинної кінцевої точки (повторна ТЕЛА + легенева гіпертензія) через 28 місяців спостереження (р <0,001). У групі ТЛТ також достовірно рідше спостерігавя розвиток смерті і повторних ВТЕ (1,6% в порівнянні з 10%, р = 0,0489), а також істотно скорочувалися терміни перебування пацієнта в стаціонарі (p <0,001). У дослідженні MOPETT великі кровотечі не були зареєстровані в жодній з груп.
Тому пропонується внести можливість застосування половинної дози тромболітики у пацієнтів ТЕЛА з високим ризиком кровотеч.
Доцільно застосування половинної дози тромболітіка у хворих похилого віку, малої ваги та високого ризику кровотечі. 5.4 Хірургічна емболектомія
Перша успішна емболектомія з легеневої артерії була здійснена в 1924 році, за кілька десятків років до розробки медикаментозних методів лікування ТЕЛА. Фахівці, які застосовують міждисциплінарний підхід до лікування захворювання і віддають перевагу оперативному та активному залученню кардіохірургів, нещодавно повторно впровадили концепцію хірургічної емболектомії у пацієнтів з ТЕЛА високого ризику, а також у окремих пацієнтів з ТЕЛА середнього і високого ступенів ризику, зокрема в разі протипоказань для проведення тромболізису або якщо тромболізис є неефективним. Хірургічна емболектомія також була успішно проведена у пацієнтів з тромбами в правих відділах серця, які «флотують» до міжпередсердної перетинки через відкрите овальне вікно.323,324
Технічно, легенева емболектомія є відносно простою операцією. Місце проведення хірургічного втручання не виявляє суттєвого впливу на результати операції, тому пацієнтів не обов’язково переміщувати до спеціалізованих кардіоторакальних центрів, якщо є можливість здійснення емболектомії з використанням системи штучного кровообігу на місці.325 Мобільні системи екстракорпорального кровообігу для черезшкірної катетеризації стегнової вени можуть допомогти в критичних обставинах, забезпечуючи кровообіг та насиченість киснем до постановки заключного діагнозу. 326,327 Після швидкого переміщення до операційної та проведення анестезії й медіанної стернотомії, встановлюється нормотермічний кардіопульмональний шунт. Необхідно уникати надмірного стискання аорти та кардіоплегічної зупинки серця.328 У разі білатерального розрізу легеневої артерії тромби можуть бути видалені з обох легеневих артерій в низхідному порядку до сегментарного рівня під безпосереднім візуальним контролем. Для відновлення функції ПШ може вимагатися продовження кардіопульмонального шунтування та поступове відключення механічної вентиляції після операції.
У разі застосування оперативного міждисциплінарного підходу, за наявності відповідних індивідуальних показань для проведення емболектомії до гемодинамічного колапсу, згідно з одержаними даними, рівень смертності під час періопераційного періоду не перевищував 6%.326,328-330 Передопераційний тромболізис підвищує ризик кровотечі, проте не є абсолютним протипоказанням для хірургічної емболектомії.331
Протягом тривалого часу в ряді публікацій відзначалися позитивні результати проведення операцій, зокрема покращення таких показників, як рівень виживання, значення функціонального класу згідно з класифікацією Всесвітньої організації охорони
здоров’я та якість життя.327,329,332,333
Пацієнти із приступами гострої ТЕЛА, що розвилася на тлі тривалої задишки та легеневої гіпертензії, можуть страждати від хронічної тромбоемболічної легеневої гіпертензії. Таких пацієнтів слід направляти до спеціалізованих центрів для легеневої ендартеректомії (дивіться пункт 7).

5.5 Лікування за допомогою черезшкірного катетеру
Мета інтервенційної терапії – видалити тромби, що створюють перешкоди, з основних легеневих артерій з метою сприяння відновленню функції ПШ, усуненню симптомів і швидшому одужанню.169 У пацієнтів з абсолютними протипоказаннями до проведення тромболізису внутрішньовенні методи лікування включають фрагментацію тромбів за допомогою катетера типу «pig tale» або катетеру Фогарті, реолітичну тромбектомію з використанням гідродинамічних пристроїв для катетеризації, аспіраційну тромбектомію за допомогою аспіраційних катетерів та (iv) ротаційну тромбектомію. З іншого боку, у пацієнтів без абсолютних протипоказів для тромболізису ефективними методами є катетерний тромболізис під УЗ контролем та фармакомеханічний тромболізис. Огляд доступних засобів і методів для лікування ТЕЛА за допомогою черезшкірного катетера представлено в Таблиці V веб-додатку.169,334
Було проведено огляд ефективності інтервенційної терапії на базі результатів 35 нерандомізованих досліджень за участі 594 пацієнтів.334 Клінічний успіх, що визначався як стабілізація гемодинамічних параметрів, усунення гіпоксії та доживання до моменту виписки з стаціонару, становив 87%. Вплив самого механічного застосування катетера на досягнення клінічного успіху нез’ясований, оскільки у 67% пацієнтів одночасно проводився додатковий місцевий тромболізис. Систематичні помилки, пов’язані з переважним опублікуванням позитивних результатів досліджень, можливо, призвели до надання неповних відомостей про основні ускладнення (що, згідно із заявленими даними, виникали у 2% випадків після лікування), які, зокрема, можуть включати смерть внаслідок погіршення недостатності ПШ, емболію дистальних судин, перфорацію легеневої артерії з крововиливом у легені, системні геморагічні ускладнення, тампонаду перикарду, блокаду серця чи брадикардію, гемоліз, контраст-індуковану нефропатію та ускладнення в місці проколу.169
У той час як антикоагуляційна терапія з використанням лише гепарину має незначну ефективність для відновлення анатомічних розмірів і функцій ПШ протягом перших 24-48 годин304, рівень швидкого відновлення ПШ після проведення катетерного тромболізису із введенням малих доз тромболітиків є аналогічним тому, який може бути забезпечений після проведення системного тромболізису із застосуванням стандартних доз.303,335 Під час рандомізованого контрольованого клінічного дослідження за участі 59 пацієнтів з середнім рівнем ризику, якщо порівнювати з монотерапією гепарином, на тлі катетерного тромболізису з ультразвуковим посиленням (введення 10 мг t-PA для кожної легені протягом 15 годин) спостерігалось суттєве зниження співвідношення між субанулярними розмірами ПШ і ЛШ на момент початку дослідження і через 24 години, без збільшення частоти геморагічних ускладнень.336

5.6 Венозні фільтри
Венозні фільтри, зазвичай, встановлюють в інфраренальному відділі нижньої порожнистої вени (кава-фільтри). При виявленні тромбу в ниркових венах може бути доцільним встановлення фільтрів в супраренальному відділі. Імплантація венозних фільтрів показана у пацієнтів з гострою ТЕЛА, які мають абсолютні протипоказання до застосування антикоагуляційних препаратів, та у хворих з дійсно підтвердженим рецидивом ТЕЛА, що виникає незважаючи на проведення належної антикоагуляційної терапії. Дані неекспериментальних досліджень вказують, що установка венозного фільтра може знизити рівень смертності в гострій фазі захворювання, пов’язаної з ТЕЛА,337,338 тобто принести користь за рахунок ймовірного підвищення ризику рецидивів ВТЕ.338
Ускладнення при установці постійних кава-фільтрів виникають часто, але рідко призводять до летального результату.339 Загалом, ранні ускладнення (тромбоз в місці введення фільтру) виникають у близько 10% пацієнтів. Установка фільтру у верхню порожнисту вену пов’язана з ризиком тампонади серця.340 Пізні ускладнення зустрічаються частіше і включають розвиток рецидивів ТГВ у майже 20% пацієнтів та посттромботичного синдрому максимум у 40% хворих. Оклюзія нижньої порожнистої вени виникає у 22% пацієнтів впродовж 5 років і у 33% хворих впродовж 9 років, незалежно від застосування антикоагулянтів та тривалості антикоагуляційної терапії.341,342 Результати восьмирічного періоду подальшого спостереження за 400 пацієнтами з ТГВ (що супроводжувався ТЕЛА або ні), які брали участь в рандомізованому дослідженні і пройшли первинну антикоагуляційну терапію тривалістю щонайменше 3 місяці, показали, що у пацієнтів з постійним кава-фільтром ризик розвитку рецидивів ТЕЛА знизився, за рахунок підвищення ризику рецидивів ТГВ та без будь-якого загального впливу на показники виживаності.341
Непостійні кава-фільтри поділяються на тимчасові та змінні. Тимчасові фільтри слід видаляти через декілька днів, натомість змінні фільтри можна залишати у вені на довший час. Непостійні фільтри рекомендується видаляти як тільки застосування антикоагулянтів стане безпечним. Незважаючи на це, їх часто залишають установленими протягом довшого часу, при цьому частота розвитку пізніх ускладнень становить 10%; до таких ускладнень належать міграція, ангуляція або деформація фільтру, перфорація стінки вени ніжками фільтра, перелам фільтру та емболізація фрагментів і тромбоз пристрою.343,344
Дані на підтвердження ефективності рутинного застосування венозних фільтрів у пацієнтів з флотуючими тромбами в проксимальних венах відсутні. В одному дослідженні частота рецидивів у пацієнтів з ТЕЛА, які отримували тільки адекватну антикоагуляційну терапію (без імплантації венозного фільтра) була низькою (3,2%).345 Також немає свідчень щодо доцільності застосування кава-фільтрів у пацієнтів, яким призначене планове проведення системного тромболізісу, хірургічної емболектомії або тромбендартеректомії з легеневої артерії.

5.7 Дострокова виписка та амбулаторне лікування
Під час прийняття рішення про дострокову виписку та проведення амбулаторного лікування пацієнтів з гострою ТЕЛА основне завдання полягає у визначенні пацієнтів з низьким ступенем ризику розвитку ранніх ускладнень. Розроблено численні моделі прогнозування ризиків (див. п.4).346 З яких шкала PESI (Таблиця 7) на сьогоднішній день визнана найбільш обґрунтованою.211-214 В одному рандомізованому дослідженні низький показник PESI (Клас І або ІІ) застосовувався серед критеріїв для вибору амбулаторного лікування при гострій ТЕЛА.217 Спрощена версія індексу (sPESI) має високу чутливість щодо ідентифікації ТЕЛА низького ступеню ризику,76,221 проте цінність для відбору кандидатів на проведення амбулаторного лікування ще не досліджувалась.
Критерії Hestia включають комплекс клінічних параметрів, що можуть легко бути отримані в приліжкових умовах. В неконтрольованому дослідженні із застосуванням цих критеріїв для відбору кандидатів на амбулаторне лікування, частота ВТЕ становила 2,0% (0,8-4,3%) у хворих з гострою ТЕЛА, які були виписані з лікарні впродовж 24 годин.347 Критерії Hestia ще не пройшли процедуру зовнішньої валідації.
Значимість NT-proBNP як лабораторного біомаркеру для відбору кандидатів на амбулаторне лікування оцінювалась в неконтрольованому дослідженні, в якому у 152 пацієнтів (верхня межа 95% ДІ: 2,4%) з клінічно визначеною ТЕЛА дуже низького ступеню ризику та рівнем BNP < 500 пг/мл, впродовж тримісячного періоду подальшого спостереження не відмічено жодного летального випадку чи рецидиву ВТЕ або масивних геморагічних ускладнень.237 Значимість візуалізаційних діагностичних процедур (Ехо-КГ або КТ-сканування) для виключення дисфункції ПШ перед достроковою випискою пацієнтів з лікарні в клінічних дослідженнях не вивчалась.
В Таблиці 12 узагальнено дані щодо дизайнів останніх багатоцентрових клінічних досліджень, присвячених вивченню тримісячних клінічних результатів у пацієнтів з ТЕЛА, які були достроково виписані з лікарні або повністю лікувались в амбулаторних умовах. Загалом серед пацієнтів, які пройшли скринінг, частка хворих, які були визнані придатними для амбулаторного лікування, становила 13-51%.348 Два з цих досліджень були рандомізованими, в одному з яких пацієнти проходили терапію в умовах стаціонару протягом лише 3 днів (з наступною випискою) або повністю перебували на стаціонарному лікуванні,349 тоді як в іншому дослідженні хворі отримували антикоагуляційну терапію або виключно в амбулаторних умовах (виписка впродовж 24 годин), або частково в лікарні.217 Перше з цих досліджень, в якому для визначення низького ступеню ризику застосовувалось проспективне правило прогнозування, було передчасно припинене через збільшення рівня короткострокової смертності в групі пацієнтів, достроково виписаних з лікарні; два пацієнти (2,8%) з цієї групи померли рано, один внаслідок шлунковокишкової кровотечі, а інший – в результаті зупинки серця, зумовленої наявністю тромбу в правому відділі серця. Загальний рівень смертності складав 4,2% в групі достроково виписаних пацієнтів і 8,3% в групі стаціонарного лікування.349 В іншому дослідженні, що було більш масштабним, відмічено по одному летальному випадку, не пов’язаному з ВТЕ, в кожній групі (0,6%); нефатальні рецидиви ВТЕ спостерігались у одного пацієнта з групи амбулаторного лікування (0,6%) і не зафіксовані в групі стаціонарної терапії.217 При проведенні мета-аналізу 14 (переважно когортних) досліджень, показники сукупної частоти рецидивів ВТЕ, масивних кровотеч та загальної смертності суттєво не відрізнялись в амбулаторних пацієнтів, хворих, які були достроково виписані, та пацієнтів, які лікувались в умовах стаціонару.351

Таблиця 12. Дизайн останніх багатоцентрових досліджень, присвячених питанню амбулаторного лікування гострої ТЕЛА (модифіковано за даними (348))
Автор Дизайн Критерії включення Основні критерії виключення Залучено пацієнтів Лікування
Aujesky217 Відкрите рандомізоване дослідження з Вік ≥ 18 років Підтверджена гостра ТЕЛА АТ < 100 мм рт.ст Наявність болей, що потребують застосування 344
(з 1557 осіб, які пройшли В обох групах: еноксапарин п/ш двічі на
дизайном не меншої ефективністі 19 центрів (ІТ)
Виписка впродовж 24 годин або стаціонарне лікування Клас PESI I або
ІІ опіоїдів
Активна кровотеча або високий ризик її розвитку
Тяжке ожиріння CrCl < 30 мл/хв ГІТ в анамнезі
Перешкоди до проведення амбулаторного лікування скринінг) добу; на тлі
АВК («рання» терапія)
Otero349 Відкрите
Рандомізоване
9 центрів
Виписка впродовж 3-
5 днів або стаціонарне лікування Вік ≥ 18 років Підтверджена гостра ТЕЛА Низький ризик
згідно з правилом клінічного прогнозування
Uresandi350 Гемодинамічна нестабільність
Тропонін Т ≥ 0,1 нг/мл
Дисфункція ПШ (ТТЕ) Високий ризик розвитку кровотеч Тяжкі супутні захворювання Насиченість О2 <93%
ХОЗЛ, астма
Тяжке ожиріння 132
(з 1016 осіб, які пройшли скринінг) В обох групах: НМГ п/ш на тлі АВК (початок на 10 добу)
Zondag347 Проспективне когортне 12 центрів (ІТ) Всі лікувались амбулаторно, виписка впродовж 24 годин Вік ≥ 18 років Підтверджена
гостра ТЕЛА
Гемодинамічна нестабільність
Активна кровотеча або високий ризик її розвитку
Потреба в кисні
CrCl < 30 мл/хв Печінкова недостатність ГІТ в анамнезі
Перешкоди до проведення амбулаторного лікування 297
(з 581 особи, яка пройшла скринінг) Надропарин п/ш один раз на добу; на тлі ВКА
(починаючи з дня 1)
ХОЗЛ = (тяжке) хронічне обструктивне захворювання легень; CrCl = кліренс креатиніну; ІТ = відділення інтенсивної терапії; в/в = внутрішньовенно; п/ш = підшкірно; ТТЕ = трансторакальна ехокардіографія.

5.8 Терапевтичні стратегії
Алгоритм рекомендованих терапевтичних стратегій при гострій ТЕЛА представлено на Рис.5.
5.8.1 Тромбоемболія легеневої артерії, що супроводжується шоком або гіпотензією (тромбоемболія легеневої артерії високого ступеню ризику)
У пацієнтів з ТЕЛА, що супроводжується шоком або гіпотензією, відмічається високий ризик госпітальної смерті, особливо в перші години після госпіталізації. Крім забезпечення гемодинамічної та респіраторної підтримки, таким пацієнтам необхідно ввести внутрішньовенно НФГ, що є переважним засобом первинної антикоагуляції, оскільки застосування НМГ або фондапаринуксу у хворих з гіпотензією та шоком поки що не вивчалось.
Первинна реперфузійна терапія, зокрема системний тромболізис, є варіантом лікування пацієнтів з ТЕЛА високого ступеню ризику. У пацієнтів, які мають протипоказання до тромболізису, та у хворих, у яких не вдалося поліпшити гемодинамічний статус за допомого тромболітичної терапії, рекомендується проведення хірургічної емболектомії, при наявності хірургічного досвіду та необхідних засобів. Як альтернативу хірургічному втручанню, можна розглядати лікування за допомогою черезшкірного катетеру, за умови наявності належного досвіду застосування цього методу та відповідних засобів на місці проведення процедури. В таких випадках терапевтичні рішення повинні прийматись багатопрофільною бригадою за участі торакального хірурга або кардіохірурга, залежно від ситуації.
5.8.2 Тромбоемболія легеневої артерії без шоку або гіпотензії (тромбоемболія легеневої артерії середнього чи низького ступеню ризику)
В більшості випадків гострої ТЕЛА, що не супроводжується гемодинамічними порушеннями, препаратами вибору є НМГ або фондапаринукс підшкірно в дозах, розрахованих за вагою, та без необхідності моніторингу, крім випадків наявності тяжкої ниркової недостатності.
Пацієнти, які не страждають від шоку чи гіпотензії, мають пройти додаткову стратифікацію ризиків після підтвердження діагнозу ТЕЛА. Оцінка ризиків у таких хворих повинна починатись із застосування валідованих клінічних шкал, бажано PESI або sPESI.
У пацієнтів з низьким ступенем ризику, які належать до Класу І або ІІ за PESI, і, можливо, також у тих, які отримали нульовий бал за шкалою sPESI (Таблиця 9) можна розглядати питання про дострокову виписку з лікарні та проведення амбулаторного лікування, якщо це видається доцільним з огляду на очікуване дотримання пацієнтом режиму лікування та його/її сімейне і соціальне оточення. У всіх інших пацієнтів слід розглянути можливість оцінки функції ПШ за допомогою Ехо-КГ (або КТ-ангіографії) та визначення рівня серцевого тропоніну.
Виходячи з результатів нещодавно опублікованого рандомізованого дослідження253 та згідно з викладеним в розділі, присвяченому складанню прогностичних оцінок, пацієнти з гострою ТЕЛА, дисфункцією ПШ за даними Ехо-КГ або КТ-сканування та позитивними результатами тесту на серцеві тропоніни належать до групи середньо-високого ступеню ризику (Таблиця 9). Застосування у таких пацієнтів повнодозової системної тромболітичної терапії як первинної реперфузійної терапії може попередити розвиток потенційно небезпечної для життя гемодинамічної декомпенсації або колапсу, проте, за рахунок збільшення ризику геморагічного інсульту або масивної не інтракраніальної кровотечі.253 Відповідно, рутинне застосування системного тромболізису як первинного лікування у пацієнтів з ТЕЛА середньо-високого ризику не рекомендується, однак при появі ознак гемодинамічної декомпенсації має бути розглянуте питання про застосування тромболізисної терапії. Хірургічна емболектомія з легеневої артерії або лікування за допомогою черезшкірного катетеру можуть розглядатись як альтернативні методи надання екстреної допомоги пацієнтам з ТЕЛА середньо-високого ступеню ризику з явною небезпекою розвитку гемодинамічної декомпенсації та передбачуваним високим ризиком виникнення кровотеч на тлі системного тромболізису.
В когортних дослідженнях встановлено, що інші лабораторні маркери, такі як BNP, NTproBNP та H-FAАТ також виявляють прогностичну значимість, на додаток до клінічних та візуалізаційних параметрів, але їх потенційне терапевтичне значення в проспективних дослідженнях ще не вивчалось.
Нормотензивні пацієнти Класу ІІІ або вище за PESI, або які набрали принаймні 1 бал за шкалою sPESI, які мають нормальні показники Ехо-КГ (чи КТ-ангіограми) або тесту на серцеві тропоніни (або одного й іншого), належать до групи середньо-низького ступеню ризику. У таких пацієнтів показане проведення антикоагуляції. Наявні свідчення не підтверджують доцільність первинної реперфузійної терапії. Немає доказів щодо того, що постільний режим виявляє будь-який корисний вплив на результати захворювання у таких хворих.

Рис. 5. Стратегії лікування при гострій ТЕЛА в залежності від наявних ризиків (категорії ризиків представлені в Таблиці 9).
АК = антикоагуляція;
аЯкщо під час діагностики ТЕЛА вже було проведено Ехо-КГ і виявлено дисфункцію ПШ або якщо вже здійснювалась КТ з діагностичною метою, яка показала збільшення ПШ (співвідношення ПШ/ЛШ (лівий шлуночок)) ≥ 0,9, слід виконати тест на серцеві тропоніни, крім випадків, коли первинна реперфузія не розглядається як варіант лікування (приміром, при наявності тяжких супутніх захворювань або обмеженої прогнозованої тривалості життя пацієнта).
bМаркери ураження міокарду (приміром, збільшення рівня серцевого тропоніну І або Т в плазмі), або серцева недостатність внаслідок дисфункції (правого) шлуночка (підвищення концентрації натрійуретичного пептиду в плазмі). Якщо під час первинної діагностики (з приводу болів в грудях) вже проводились лабораторні аналізи на визначення рівня серцевих біомаркерів та їх результати виявились позитивними, слід розглянути можливість проведення Ехо-КГ з метою оцінки функції ПШ або виконати (повторне) визначення розміру ПШ за допомогою КТ. сПацієнти з Класом І-ІІ за PESI або нульовим балом за sPESI та збільшеним рівнем серцевих біомаркерів або ознаками дисфункції ПШ за даними візуалізаційних обстежень, також відносяться до категорії хворих з середньо-низьким ступенем ризику. Це може бути корисним в ситуаціях, коли дані візуалізаційних обстежень або результати тестів на біомаркери стають відомі раніше, ніж проводиться розрахунок індексу клінічної тяжкості. Такі пацієнти навряд чи підходять для лікування в амбулаторних умовах.
dТромболізис (одразу) при появі клінічних ознак гемодинамічної декомпенсації; як альтернативи системному тромболізису можуть розглядатись хірургічна емболектомія з легеневої артерії або лікування за допомогою черезшкірного катетеру, особливо за наявності високого ризику розвитку кровотеч.
еУ пацієнтів з підтвердженою ТЕЛА та позитивними результатами тесту на тропоніни, навіть за відсутності ознак дисфункції ПШ на Ехо-КГ або КТ, слід розглянути можливість проведення моніторингу стану.
fСпрощена версія PESI не була валідована в проспективних дослідженнях з амбулаторного лікування; в двох неконтрольованих (нерандомізованих) дослідженнях.
5.9 Нез’ясовані питання
Незважаючи на те, що численні нещодавно проведені когортні дослідження дозволили вдосконалити процедуру стратифікації ризиків у пацієнтів з підтвердженою ТЕЛА, які не належать до групи високого ступеню ризику, клінічні наслідки застосування прогностичної оцінки і, зокрема, терапевтичної стратегії, у пацієнтів з середньо-високим ступенем ризику потребують подальшого вивчення. Необхідно більш детально з’ясувати чи дійсно внутрішньовенний тромболізис із застосуванням знижених доз є безпечним та ефективним та чи може лікування за допомогою катетеру еволюціонувати настільки, щоб стати широко вживаним (і доступним) альтернативним методом лікування. В ході завершених масштабних досліджень фази ІІІ з вивчення застосування нових пероральних антикоагулянтів при лікуванні ТЕЛА та проведенні вторинної профілактики ВТЕ були отримані в цілому переконливі результати, які підтверджують, що проривом в антикоагуляційній терапії можна вважати ефективність при ВТЕ. Незважаючи на це, накопичення клінічного досвіду з використання цих препаратів в «реальних» умовах буде й надалі проводитись дуже обережно. Нарешті, залишається необхідним проведення додаткових досліджень з вивчення стратегій лікування з метою формування критеріїв, що дозволяли б приймати рішення про дострокову виписку та амбулаторне лікування пацієнтів з гострою ТЕЛА низького ступеню ризику.

Рекомендації щодо лікування в гострій фазі
Рекомендації Класа Рівеньb Посиланняс
ТЕЛА, що супрводжується шоком або гіпотензією (високого ступеня ризику)
У пацієнтів з ТЕЛА високого ступеню ризику рекомендується невідкладно розпочати внутрішньовенну антикоагуляцію за допомогою НФГ. І
С
Рекомендується проводити тромболітичну терапію.
І В 168
У пацієнтів, які мають протипоказання до проведення тромболізису, або в разі неефективності тромболізису рекомендується застосовувати хірургічну емболектомію з легеневої артерії.d І С 313
Слід розглянути питання про застосування лікування за допомогою катетеру як альтернативи хірургічній легеневій емболектомії у пацієнтів, яким протипоказане проведення повнодозового системного тромболізису або у яких такий метод виявився неефективним.d ІІа С
аКлас рекомендацій. bРівень доказовості сПосилання dЗа наявності досвіду та необхідного обладнання на місцях.

Рекомендації щодо лікування в гострій фазі
Рекомендації Класа Рівеньb Посиланняс
ТЕЛА, що не супроводжується шоком або гіпотензією (середній або низький ступінь ризику)d
Антикоагуляція: комбінація парентеральних засобів з АВК
Рекомендується невідкладно розпочати парентеральну антикоагуляцію у пацієнтів з високою або середньою клінічною вірогідністю ТЕЛА на тлі діагностичного процесу. І
С
352
НМГ або фондапаринукс є рекомендованими засобами для проведення парентеральної антикоагуляції в гострій фазі для більшості пацієнтів. І
А
273, 274,
281, 353
Паралельно з парентеральною антикоагуляцією рекомендується проводити лікування за допомогою АВК до досягнення значення МНВ 2,5 (діапазон 2,0-
3,0). І
В
352, 354
Антикоагуляція: нові пероральні антикоагулянти
Як альтернативу комбінації парентеральної антикоагуляції з АВК, рекомендується застосовувати І
В
296
антикоагуляцію за допомогою ривароксабану (15 мг два рази на добу протягом 3 тижнів з переходом на 20 мг один раз на добу).
Як альтернативу комбінації парентеральної антикоагуляції з АВК, рекомендується застосовувати антикоагуляцію за допомогою апіксабану (10 мг два рази на добу протягом 7 днів з переходом на 5 мг два рази на добу). І
В
297
Як альтернативу лікуванню за допомогою АВК, після парентеральної антикоагуляційної терапії в гострій фазі рекомендується застосовувати дабігатрану етикселат (150 мг два рази на добу або 110 мг двічі на добу у пацієнтів віком ≥ 80 років та у хворих, які проходять супутню терапію верапамілом). І
Ве
293, 294
Як альтернативу лікуванню за допомогою АВК рекомендується застосовувати едоксабан* після парентеральної терапії антикоагулянтами в гострій фазі. І
В
298
Не рекомендується застосовувати нові пероральні антикоагулянти (ривароксабан, апіксабан, дабігатрану етикселат, едоксабан) у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.f ІІІ
А
239, 295-298
Реперфузійна терапія
У пацієнтів, які не мають шоку чи гіпотензії, не рекомендується рутинне застосування первинного системного тромболізису. ІІІ
В
253
У пацієнтів з ТЕЛА середньо-високого ступеню ризику рекомендується проводити ретельний моніторинг з метою раннього виявлення гемодинамічної декомпенсації та своєчасного започаткування екстреної реперфузійної терапії. І
В
253
У пацієнтів з ТЕЛА середньо-високого ступеню ризику та клінічними ознаками гемодинамічної декомпенсації рекомендується розглянути можливість проведення тромболітичної терапії.
ІІа
В
252, 253
Застосування хірургічної легеневої емболектомії може розглядатись у пацієнтів з ТЕЛА середньо-високого ступеню ризику, якщо очікуваний ризик виникнення кровотеч на тлі тромболітичної терапії є високим.g
ІІb
С
Застосування лікування за допомогою черезшкірного катетеру може розглядатись у пацієнтів з ТЕЛА середньо-високого ступеню ризику, якщо очікуваний ризик виникнення кровотеч на тлі тромболітичної терапії є високим.g
ІІb
В
336
Дострокова виписка та амбулаторне лікування
У пацієнтів з гострою ТЕЛА низького ступеню ризику слід розглянути питання про ранню виписку та продовження лікування в домашніх умовах, за наявності можливості належного амбулаторного лікування та отримання антикоагуляційної терапії.
ІІа
В
217, 237,
347, 349
*УВАГА: Едоксабан на цей час підлягає процедурі державної експертизи для отримання дозволу на застосування при лікуванні венозної тромбоемболії в Європейському Союзі. аКлас рекомендацій bРівень доказовості сПосилання dДив. Таблицю 9 для визначення категорій ризику. еRE-COVER та RE-COVER II вважаються одним масштабним дослідженням. fКліренс креатиніну < 30 мл/хв для ривароксабану, дабігатрану етикселату та едоксабану і <25 мл/хв для апіксабану.
gЗа наявності в місці проведення належного досвіду та засобів.

Рекомендації щодо венозних фільтрів
Рекомендації Класа Рівеньb Посиланняс
У пацієнтів з гострою ТЕЛА та наявністю абсолютних протипоказань до проведення антикоагуляції, слід розглянути можливість застосування кава-фільтрів.
ІІа
С
Застосування кава-фільтрів слід розглядати у випадку рецидивів ТЕЛА, що виникають незважаючи на
терапевтичні рівні антикоагуляції
ІІа
С
Рутинне застосування кава-фільтрів у пацієнтів з ТЕЛА не рекомендується. ІІІ
А
341, 355
ТЕЛА = тромбоемболія легеневої артерії. аКлас рекомендацій bРівень доказовості сПосилання.

Коментар робочої групи:
Всі препарати, що згадуються в рекомендаціях, представлені на фармацевтичному ринку України і можуть бути використані в рекомендованих схемах.

6. Тривалість антикоагуляції
   Метою антикоагуляційної терапії у пацієнтів з ТЕЛА є попередження рецидивів ВТЕ. В більшості випадків застосовуються АВК, тоді як при лікуванні пацієнтів з ВТЕ та онкологічними захворюваннями перевага віддається НМГ.356,357 Було проведено оцінку застосування трьох нових пероральних антикоагулянтів у складі тривалої терапії ВТЕ.
   До більшості досліджень, що зосереджувались на питанні тривалої антикоагуляційної терапії з приводу ВТЕ, входили пацієнти з ТГА, що супроводжувався або ні ТЕЛА, і тільки одне дослідження спеціально було присвячене пацієнтам з ТЕЛА.358 Частота рецидивів ВТЕ не залежить від клінічних проявів першої події (тобто однакова після ТЕЛА і після ТГВ); однак у пацієнтів, які страждали на ТЕЛА, частіше зустрічаються рецидиви ВТЕ у вигляді симптомної ТЕЛА, тоді як у пацієнтів, які страждали на ТГВ, рецидиви мають тенденцію проявлятись як ТГВ.359
   В клінічних дослідженнях проводилась оцінка ефективності різних строків антикоагулянтної терапії ВТЕ. Основні результати цих досліджень полягали в наступному: пацієнти з ТЕЛА повинні отримувати антикоагуляційну терапію протягом щонайменше трьох місяців, після припинення антикоагуляційної терапії очікується, що ризик рецидивів, якщо антикоагулянти були відмінені через 6 або 12 місяців, є таким самим, як і при відміні антикоагулянтів через 3 місяці після початку терапії та лікування протягом необмеженого часу знижує ризик рецидивів ВТЕ майже на 90%, але ця перевага частково компенсується зростанням на 1% річного ризику виникнення масивних кровотеч.360-363 Загалом АВК виявляють високу ефективність в попередженні рецидивів ВТЕ під час лікування, але не позбавляють від ризику розвитку рецидивів в подальшому, після припинення лікування.361,362 Відповідно терапію антикоагулянтами припиняють, коли відмічений ризик виникнення кровотеч, пов’язаних з антикоагуляцією, та незручності, що їх зазнають особи, які продовжують отримувати згадане лікування, переважають ризик рецидивів ВТЕ.
   Основним фактором ризику розвитку рецидивів ВТЕ є онкологічні захворювання в активній стадії, на тлі яких частота рецидивів становить близько 20% протягом перших 12 місяців після індексної події.364,365 Тому необмежена у часі антикоагуляційна терапія підходить для застосування у онкохворих після первинного епізоду ТЕЛА. В рандомізованому дослідженні за участі пацієнтів з ТГВ та раком, застосування НМГ дальтепарину в дозі 200 МО/кг один раз на добу протягом 4-6 тижнів з наступним переходом на дозу, що становила 75% від первинної дози, яка приймається один раз на день протягом періоду до 6 місяців, виявилось більш ефективним щодо попередження рецидивів ВТЕ, ніж використання варфарину.278 Відповідно, у пацієнтів з ВТЕ та онкологічними захворюваннями рекомендується проводити терапію НМГ протягом принаймні 3-6 місяців (див. п. 8.2). Питання щодо того, застосування якої терапії є оптимальним після перших 6 місяців, остаточно не з’ясоване, однак рекомендується продовжувати лікування НМГ або АВК доти, доки захворювання вважатиметься активним.
   За винятком пацієнтів хворих на рак, ризик рецидивів ВТЕ після припинення лікування залежить від особливостей індексного епізоду. В дослідженні з вивчення віддалених результатів у пацієнтів після першого епізоду гострої ТЕЛА, встановлено, що частота рецидивів після припинення терапії становить близько 2,5% на рік у випадку ТЕЛА, асоційованої з факторами ризику, що мають зворотний характер, і 4,5% на рік при неспровокованій ТЕЛА.358 Подібні результати були отримані в інших проспективних дослідженнях за участі пацієнтів з ТГВ.360 Можливе збільшення частоти розвитку рецидивів до 10% протягом першого року після відміни антикоагуляційної терапії. Як зазначається у вступі, ВТЕ вважається «спровокованою» за наявності тимчасових чи зворотних факторів ризику (таких як хірургічне втручання, травма, іммобілізація, вагітність, прийом пероральних контрацептивів або застосування гормонозамісної терапії) в момент постановки діагнозу і «неспровокованою» за відсутності вищевказаного. У пацієнтів зі спровокованою ТЕЛА слід віддавати перевагу 3-місячній терапії за допомогою АВК перед лікуванням впродовж коротшого терміну. Зазвичай не рекомендується проводити лікування довше 3 місяців, якщо транзиторні фактори ризику більше не присутні.358
   Оцінка ризику розвитку рецидивів у пацієнтів з неспровокованою ТЕЛА є більш складним завданням.54-56 Наявність наступних факторів ризику може допомогти виявити пацієнтів, які мають вищий відносний ризик розвитку рецидивів впродовж тривалого часу (1,5-2,0): один або більше епізодів ВТЕ в анамнезі, антифосфоліпідний синдром, спадкова тромбофілія та залишкові явища тромбозу в проксимальних венах. Повідомлялось також про такий додатковий фактор ризику рецидивів після ТЕЛА, як збереження дисфункції ПШ на момент виписки з лікарні, що підтверджується даними Ехо-КГ.366 З іншого боку, негативні результати тесту на D-димери після припинення терапії АВК очевидно виступають фактором попередження рецидивів ВТЕ (RR 0,4).367
   Серед пацієнтів з генетичною формою тромбофілії, хворі з вовчаковим антикоагулянтом, підтвердженим дефіцитом протеїну С або протеїну S, та особи з гомозиготною формою поліморфізму фактору V Лейдена (Leiden) чи гомозиготною формою протромбіному G20210A (PTG20210A) можуть розглядатись як кандидати на проведення безстрокової антикоагуляційної терапії після першого неспровокованого епізоду ВТЕ. На цей час свідчення щодо клінічної користі від подовження тривалості антикоагуляційної терапії у хворих з гетерозиготною формою поліморфізму фактору V Лейдена або PTG20210A відсутні.
   Належна оцінка геморагічних ризиків у пацієнтів, які отримують антикоагуляційну терапію з приводу ВТЕ, не проводилась. Виходячи з наявних даних, до факторів ризику відносять: (і) похилий вік (зокрема, > 75 років), (іі) шлунково-кишкові кровотечі в анамнезі (особливо, якщо вони не пов’язані зі зворотними або виліковними причинами), (ііі) інсульт в анамнезі, геморагічний чи ішемічний, (іv) хронічна ниркова чи печінкова недостатність, (v) супутня терапія антиагрегантними засобами (слід уникати, за можливості), (vі) інші серйозні гострі чи хронічні захворювання, (vіі) незадовільний антикоагуляційний контроль та (vііі) недостатній моніторинг антикоагуляційної терапії.
   З урахуванням співвідношення між ризиком розвитку рецидивів ВТЕ та ризиком виникнення кровотеч, пацієнти з неспровокованою формою ТЕЛА повинні отримувати лікування АВК впродовж щонайменше 3 місяців. По закінченню цього періоду слід розглянути питання про проведення безстрокової антикоагуляційної терапії у пацієнтів з першим неспровокованим проксимальним ТГВ або ТЕЛА та низьким ризиком розвитку кровотеч, за умови, що це відповідає бажанням пацієнта. Слід зазначити, що «безстрокова терапія» не є синонімом «довічної»; мається на увазі, що тривалість лікування не може бути визначена впродовж тримісячного періоду спостереження після гострого епізоду. У таких пацієнтів слід періодично оцінювати можливість припинення антикоагуляційної терапії, виходячи з даних співвідношення між ризиками виникнення рецидивів та геморагічними ризиками. Довічна терапія рекомендована більшості пацієнтів з повторним (другим) випадком неспровокованого ТГВ або неспровокованої ТЕЛА.
   У двох останніх дослідженнях, що включали загалом 1224 пацієнти, подовжена терапія аспірином (після припинення застосування стандартних пероральних антикоагулянтів) асоціювалась зі зниженням ризику рецидивів після неспровокованого ТГВ та/або ТЕЛА на 30-35%.368,369 Цей показник становить менше половини від показника зниження ризику при застосуванні антикоагулянтів; з іншого боку, частота розвитку кровотеч, асоційованих з використанням аспірину, була низькою (Таблиця 13).

Коментар робочої групи:
Для вирішення питання тривалості антикоагулянтної терапии слід вмірювати рівень D-димеру.

6.1 Нові пероральні антикоагулянти для тривалого лікування
В ході розширених досліджень з лікування пацієнтів з ВТЕ проводилась оцінка трьох НПАК: дабігатрану етикселату, ривароксабану та апіксабану. В усіх дослідженнях пацієнти з ТЕЛА складали приблизно третину всієї популяції, а решту – дві третини – пацієнти з ТГВ без клінічно вираженої ТЕЛА. Щоб взяти участь в розширених дослідженнях пацієнти повинні були пройти первинний та тривалий етапи антикоагуляції.
Дизайни та основні результати останніх досліджень з тривалого застосування антикоагуляційної терапії узагальнені в Таблиці 13. Дабігатрану етикселат порівнювався з варфарином або плацебо в двох різних дослідженнях. В дослідженні RE-MEDY 2866 пацієнтів були рандомізовані отримувати дабігатрану етикселат 150 мг двічі на день або варфарин (МНВ 2-3). Дабігатрану етикселат виявився не гіршим, ніж варфарин, щодо ефективності профілактики підтвердженої рецидивуючої симптомної ВТЕ або смерті, пов’язаної з ВТЕ (HR 1,44; 95% ДІ 0,78-2,64; Р = 0,01 щодо не меншої ефективності).370 Частота розвитку масивних кровотеч становила 0,9% на тлі дабігатрану етикселату і 1,8 на тлі варфарину (HR 0,52; 95% ДІ 0,27-1,02). В дослідженні RE-SONATE 1353 пацієнти були методом рандомізації розподілені на отримання дабігатрану етикселату або плацебо протягом додаткового 6-ти місячного періоду антикоагуляції.370 Застосування дабігатрану етикселату асоціювалось зі зниженням ризику симптомної рецидивуючої ВТЕ або смерті з нез’ясованих причин на 92% (HR 0,08; 95% ДІ 0,02–0,25). Масивні кровотечі в групі, що отримувала дабігатрану етикселат, зустрічались з частотою 0,3% і були відсутні в плацебо-групі; масивні або клінічно значущі невеликі кровотечі виникали у 5,3% і 1,8% пацієнтів, відповідно (HR 2,92; 95% ДІ 1,52-5,60).370
В рандомізованому подвійному сліпому розширеному дослідженні EINSTEIN проводилась оцінка ефективності та безпеки застосування ривароксабану для тривалої терапії ВТЕ.295 Додаткові 6-ти або 12-ти місячні курси терапії ривароксабаном (20 мг один раз на день) порівнювались з плацебо у пацієнтів, які пройшли 6-12 місяців антикоагуляційної терапії з приводу першого епізоду ВТЕ. За ефективністю ривароксабан переважав плацебо щодо попередження рецидивів ВТЕ (1,3% і 7,1%; HR 0,18; 95% ДІ 0,09-0,39). Нефатальні масивні кровотечі трапились у 0,7% пацієнтів з групи, що отримувала ривароксабан, і не зустрічались в плацебо-групі. Частота масивних або клінічно значущих невеликих кровотеч в групі, що лікувалась ривароксабаном, становила 6,0% і в плацебо-групі – 1,2% (HR 5,19; 95% ДІ 2,3-11,7).
В розширеному подвійному сліпому дослідженні AMPLIFY пацієнти з ВТЕ були рандомізовані отримувати дві різні дози апіксабану (2,5 мг чи 5 мг двічі на день) або плацебо.371 До участі в дослідженні залучались пацієнти, у яких спостерігалась клінічна рівновага між можливим продовженням та припиненням антикоагуляційної терапії. Тривалість лікування в дослідженні склала 12 місяців. Симптомна рецидивуюча ВТЕ або смерть з будь-яких причин відмічені у 11,6% пацієнтів, які отримували плацебо, у 3,8% хворих, які лікувались 2,5 мг апіксабану (HR 0,33 в порівнянні з плацебо; 95% ДІ 0,220,48) та у 4,2% пацієнтів, які отримували 5 мг апіксабану (HR 0,36 в порівнянні з плацебо; 95% ДІ 0,25-0,53). Частота масивних кровотеч становила 0,5% в плацебо-групі, 0,2% в групі, що лікувалась апіксабаном в дозі 2,5 мг, і 0,1% в групі, де застосовувався апіксабан в дозі 5 мг; масивні або клінічно значущі невеликі кровотечі спостерігались, відповідно, у 2,7%, 3,2% (HR 1,20 в порівнянні з плацебо; 95% ДІ 0,69-2,10) та 4,3% (HR 1,62 в порівнянні з плацебо; 95% ДІ 0,96-2,73) пацієнтів.
Таким чином, результати досліджень з використанням НПАК для тривалого лікування ВТЕ відповідають результатам, отриманим в дослідженнях, що вивчали застосування цих препаратів під час терапії в гострій фазі зі стандартною тривалістю антикоагуляції після ТЕЛА або ВТЕ (обговорювалось в попередньому розділі). Отримані дані підтверджують ефективність НПАК (щодо попередження симптомних або фатальних рецидивів ВТЕ) та їх безпечність (зокрема щодо ризику виникнення масивних кровотеч), яка, можливо, є навіть вищою, ніж у стандартних режимів АВК.

Таблиця 13. Клінічні дослідження з вивчення тривалого лікування венозної тромбоемболії
Дослідження Активнийа Контроль Дизайн Очікуване зниження Тривалість лікування Кількість пацієнтів залучених Частота ВТЕ в контр. Групі Зниження ризику рецидивів
ВТЕ Масивні або клінічно значущі невеликі кровотечі в
групі з активнима препаратом
RE-SONATE370 Дабігатран 150мг 2р/дс Плацебо З перевірки наявності переваг 70% 6 місяців 1343 5,6% 92% 5,3%
RE-MEDY370 Дабігатран 150мг 2р/дс Варфарин (МНВ 2-3) З перевірки не меншої ефективнос
ті Абсолютне збільшення, <2,8 18-36 місяців 2856 1,3% Різниця ризиків,
0,38% в порівнянні з
АВК 5,6% (і 10,2% в групі, що
отримувала варфарин)
EINSTEIN Ext295 Ривароксаб ан 20 мг щоденно Плацебо З перевірки наявності переваг 70% 6-12 місяців 1196 7,1% 82% 6,0%
AMPLIFY Ext371 Апіксабан 5,0мг 2р/д Плацебо З перевірки наявності переваг 41% 12 місяців 2486 8,8% 80% 4,2%
Апіксабан 2,5мг 2р/д 81% 3,0%

WARFASA368 Аспірин Плацебо З перевірки наявності переваг 40% ≥24 місяців 402 11,2%b 40% 1,0%b
ASPIRE369 Аспірин Плацебо З перевірки наявності переваг 30% 4 роки
(наразі 27 місяців) 882 6,5%b 26% 1,7%b
2р/д = два рази на день; SD = стандартне відхилення. а «Активний» в Таблиці означає пероральний прямий інгібітор тромбіну чи фактору Ха (або аспірин), що досліджується; в деяких дослідженнях пацієнти в контрольній групі також отримували антикоагуляцію (антагоніст вітаміну К). bЧастота виражена в пацієнто-роках.
сЗатверджені дози дабігатрану етикселату становлять 150 мг двічі на день і 110 мг двічі на день. dЗатверджена доза апіксабану для тривалого лікування.

Рекомендації щодо тривалості антикоагуляції після тромбоемболії легеневої артерії
Рекомендації Класа Рівеньb Посиланняс
У пацієнтів з ТЕЛА внаслідок дії транзиторних
(зворотних) факторів ризику рекомендується проводити пероральну антикоагуляцію протягом 3 місяців. І В
358
У пацієнтів з неспровокованою ТЕЛА рекомендується проводити пероральну антикоагуляцію протягом І А
363, 372-374
принаймні 3 місяців.
У пацієнтів з першим епізодом неспровокованої ТЕЛА та низьким геморагічним ризиком слід розглянути подовжене застосування пероральних антикоагулянтів.
ІІа
В
375
Безстрокова антикоагуляційна терапія рекомендується для пацієнтів з повторним епізодом неспровокованої ТЕЛА. І
В
360
Ривароксабан (20 мг один раз на день), дабігатрану етикселат (150 мг двічі на добу або 110 мг двічі на добу у пацієнтів ≥80 років або осіб, які отримують супутню терапію верапамілом) або апіксабан (2,5 мг двічі на добу) слід розглянути як альтернативу АВК (крім пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок), якщо необхідно провести розширену антикоагуляційну терапію.d
ІІа
Ве
295, 370, 371
У хворих, які отримують розширену антикоагуляцію, слід регулярно проводити оцінку співвідношення користь-ризики щодо продовження такого лікування. І
С
У пацієнтів, які відмовляються приймати пероральні антикоагулянти або які не переносять їх в будь-якій формі, можна розглянути застосування аспірину для тривалої профілактики повторної ВТЕ.
ІІb
В
368, 369
У хворих на злоякісні новоутворення та ТЕЛА слід розглянути можливість застосування підшкірно НМГ (з коригуванням на вагу) протягом перших 3-6 місяців.
ІІа
В
278, 376, 377
У пацієнтві з ТЕЛА та раком слід розглянути питання про застосування антикоагуляційної терапії безстроково
(тривалістю понад 3-6 місяців) або до вилікування раку.
ІІа
С
аКлас рекомендацій bРівень доказовості сПосилання
dДані щодо тривалого застосування нових пероральних антикоагулянтів для профілактики повторної ТЕЛА на цей час відсутні. е «В» стосується доказовості для кожного препарату окремо.

7. Хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія
   7.1 Епідеміологія
   Хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія – виснажливе захворювання, що розвивається при хронічній обструкції основних легеневих артерій. Незважаючи на те, що точна поширеність та кількість випадків ХТЕЛГ на рік невідомі, дані, отримані зі Сполученого Королівства, свідчать, що це захворювання може виникати з частотою приблизно п’ять випадків на мільйон населення на рік.378 Згідно з Настановами ESC від 2009 р. стосовно легеневої гіпертензії (ЛГ)379 та нещодавно оновленою клінічною класифікацією ЛГ,380 ХТЕЛГ виділяють в окрему підгрупу ЛГ (група 4).
   Повідомлялось, що хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія є віддаленим ускладненням ТЕЛА, яке виникає з кумулятивною частотою 0,1-9,1% впродовж перших двох років після симптомного епізоду ТЕЛА.381 Досить значна похибка можливо зумовлена упередженістю повідомлень, відсутністю ранніх симптомів та складністю диференціації «дійсної» гострої ТЕЛА і гострого епізоду на тлі існуючої ХТЕЛГ. Доцільність проведення скринінгу в установленому порядку для виявлення ХТЕЛГ після ТЕЛА не підтверджується наявними свідченнями; в багатьох випадках ХТЕЛГ розвивається за відсутності гострої ТЕЛА в анамнезі.

7.2 Патофізіологія
Наявні свідчення вказують, що переважною причиною ХТЕЛГ є легенева тромбоемболія. Згідно з даними останнього міжнародного реєстру, в медичних картках 80% пацієнтів з ХТЕЛГ зазначається наявність ВТЕ.382 Розвитку ХТЕЛГ можуть сприяти неадекватна антикоагуляція, значна маса тромбу, залишкові тромби та рецидиви ВТЕ. З іншого боку, профіль факторів ризику ХТЕЛГ відрізняється від профілю для ВТЕ і асоціюється тільки з декількома специфічними тромбофілічними факторами. До таких факторів належать наявність вовчакового антикоагулянту або антитіл до фосфоліпідів та збільшений рівень фактору згортання крові VIII.4,383 Було висунуто припущення, що у деяких пацієнтів після ТЕЛА процес ремоделювання легеневих судин може змінюватись під дією інфекцій,384 запалення,385 циркулюючих і судинних клітин-попередників,386,387 замісної терапії препаратами тиреоїдних гормонів або під впливом злоякісних новоутворень.4 Гіперкоагуляція, «клейкі» еритроцити, висока концентрація тромбоцитів та фібриноген, що не зазнає розщеплення, можуть додатково сприяти облітерації легеневих артерій при ХТЕЛГ.388 Крім цього, неплазматичні фактори ризику, такі як спленектомія, вентрикулоатриальний шунт для лікування гідроцефалії, запальне захворювання кишечника та хронічний остеомієліт, пов’язуються з підвищенням частоти розвитку ХТЕЛГ та погіршенням прогнозу.4,389
Крім обструкції основних легеневих судин, патофізіологія ХТЕЛГ включає також ураження мікросудин легень,390 що може в деяких випадках відповідати за несприятливі наслідки легеневої ендартеректомії.391 Цей патологічний стан може виникати внаслідок надмірного кровотоку чи високого тиску в раніше неушкоджених судинах або може стимулюватись гіпоксією, інфекційними захворюваннями чи запаленнями.

7.3 Клінічні прояви та діагностика
Середній вік пацієнтів на момент діагностики ХТЕЛГ становить 63 роки, з однаковим поширенням серед осіб обох статей;392 у дітей захворювання зустрічається рідко.393,394 Початкова фаза захворювання часто характеризується неспецифічними клінічними симптомами й ознаками або їх повною відсутністю, а прояви недостатності правих відділів серця стають очевидними тільки на пізній стадії; тому рання діагностика залишається складним завданням при ХТЕЛГ, коли середній час від початку симптомів до діагностування захворювання в експертних центрах становить 14 місяців.392 Клінічні симптоми ХТЕЛГ, за їх наявності, можуть нагадувати симптоми гострої ТЕЛА або ідіопатичної форми легеневої артеріальної гіпертензії. На пізніших стадіях набряк і кровохаркання зустрічаються частіше при ХТЕЛГ, натомість синкопальний стан є більш поширеним серед хворих на ідіопатичну легеневу артеріальну гіпертензію (ЛАГ).
Щоб диференціювати ХТЕЛГ від «підгострої» форми ТЕЛА, для проведення діагностики використовуються результати, отримані після щонайменше тримісячної ефективної антикоагуляційної терапії. До таких результатів належать:
• середній тиск в легеневій артерії ≥ 25 мм рт.ст, а тиск заклинювання в легеневій артерії ≤15 мм рт.ст.;
• принаймні один (сегментальний) дефект перфузії, виявлений за допомогою перфузійного сканування легень, або обструкція легеневої артерії за даними МДКТ ангіографії або традиційної легеневої кінеангіографії.
У деяких пацієнтів, зокрема, у хворих з повною односторонньою обструкцією, незважаючи на симптоми захворювання, може спостерігатись нормальна легенева гемодинаміка у стані спокою. Таких пацієнтів також відносять до групи хворих на ХТЕЛГ і проводять відповідне лікування. Досі відчувається брак належної термінології для опису цього хронічного тромбоемболічного судинного захворювання.
Алгоритм проведення діагностики ХТЕЛГ представлено на Рис.6. Незважаючи на те, що при виборі оптимальним методом дослідження для діагностування гострої ТЕЛА є МДКТ ангіографія, планарна ВПС залишається основним засобом візуалізації ХТЕЛГ, що зумовлено 96-97% чутливістю та 90-95% специфічністю стосовно вказаного діагнозу.395 Натомість у випадку ідіопатичної ЛАГ та венооклюзійної хвороби легень, результати перфузійної сцинтиграфії не відхиляються від норми або свідчать про дефекти на субсегментарному рівні.396
Катетеризація правих відділів серця виступає важливим діагностичним інструментом. Ключовими гемодинамічними параметрами є тиск в основній легеневій артерії, легеневий судинний опір та тиск заклинювання в легеневій артерії. Для кандидатів на проведення хірургічного втручання прогностичне значення має показник легеневого судинного опору.398
МДКТ ангіографія вже стала традиційним візуалізаційним засобом діагностики ХТЕЛГ,399 однак дані тільки КТ не дозволяють достовірно виключити наявність хвороби.397 КТ-ангіографія може допомогти виявити ускладнення захворювання, таке як розширення легеневої артерії, що приводить до стискання лівої основної коронарної артерії.
КТ сканування органів грудної клітини з високою розподільчою здатністю дозволяє отримати зображення паренхіми легень та ідентифікувати емфізему, хвороби бронхів або інтерстиціальну хворобу легень, а також інфаркти, судинні й перикардіальні патології та дефекти грудної стінки. Відмінності в кровопостачанні відображаються у вигляді мозаїчного паренхиматозного малюнку з темними ділянками, що відповідають відносно збільшеній перфузії. Незважаючи на те, що мозаїчний малюнок зустрічається часто при ХТЕЛГ, він також може спостерігатись у майже 12% пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією.400 Магнітно-резонансна візуалізація судинної системи легень продовжує вважатись менш ефективним засобом, ніж КТ,401 проте, цей метод, так само як і ангіоскопія,402 внутрішньосудинне ультразвукове дослідження або оптична когерентна томографія, може застосовуватись згідно з наявним на місцях досвідом та встановленою практикою.
Останнім етапом процесу діагностики є селективна ангіографія легень в передньозадній та латеральній проекціях, за допомогою якої можна отримати зображення розгалужень та сплетінь (пучків) легеневих артерій, патологій стінок, стенозів, аневризм та повної обструкції судин, а також колатеральних судин бронхів.

Щонайменше
1-2 дефекти сегментарні
або більшого розміру
Ймовірна
ХТЕЛГ
Рис. 6. Алгоритм діагностики хронічної тромбоемболічної легеневої гіпертензії (за матеріалами Lang та співавторів (2010))397
КТ = комп’ютерна томографія (ангіографія легень та візуалізація з високою розподільчою здатністю з метою діагностики паренхиматозних уражень); TR = швидкість трикуспідальної регургітації;

7.4 Лікування і прогноз
Запропонований алгоритм лікування ХТЕЛГ представлено на Рис. 7. Легенева ендартеректомія є загальновизнаним методом лікування ХТЕЛГ. В Європі рівень госпітальної смертності зараз не перевищує 4,7% в експертних центрах.398 У більшості пацієнтів відмічається ослаблення симптомів та майже нормалізація гемодинамічних показників.391,398,403 На відміну від хірургічної емболектомії, що проводиться у випадку гострої ТЕЛА, лікування ХТЕЛГ вимагає виконання справжньої ендартеректомії через медіальний шар легеневих артерій, що проводиться в умовах глибокої гіпотермії та зупинки кровообігу.404
Операбельність пацієнтів з ХТЕЛГ зумовлюється множинними факторами, що не піддаються простій класифікації; сюди належать питання про те, наскільки ця процедура є прийнятною для пацієнта, наявність відповідного досвіду у операційної бригади та необхідних засобів. До загальних критеріїв відносять передопераційний функціональний клас ІІ-IV за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів та хірургічна доступність тромбів в основній, дольовій або сегментарній легеневій артеріях. Похилий вік сам по собі не є протипоказанням для проведення операції. Немає такого межового показника легеневого судинного опору або параметру дисфункції ПШ, які б абсолютно виключали можливість проведення легеневої ендартеректомії.
Пацієнти, які не проходять хірургічну процедуру або страждають від стійкої чи залишкової легеневої гіпертензії після проведення легеневої ендартеректомії, мають несприятливий прогноз. Триває робота по вдосконаленню методу балонної ангіопластики легеневих артерій з метою перетворити цю технологію на альтернативний спосіб
лікування окремих пацієнтів з неоперабельною ХТЕЛГ.405-408
Оптимальна медикаментозна терапія ХТЕЛГ включає призначення антикоагулянтів, діуретиків та кисню. Рекомендоване довічне застосування антикоагуляції, навіть після легеневої ендартеректомії, при цьому дані щодо ефективності та безпечності нових прямих пероральних антикоагулянтів відсутні. Незважаючи на відсутність узгодженої думки з цього питання, існуюча інформація свідчить про недоцільність рутинного встановлення кава-фільтрів. Ураження мікросудин легень при ХТЕЛГ створило підґрунтя для використання препаратів, схвалених до застосування при ЛАГ.409 Такі препарати доцільно призначати неоперабельним пацієнтам, пацієнтам зі стійкою або залишковою легеневою гіпертензією після легеневої ендартеректомії та за наявності несприятливого співвідношення між ризиками від проведення хірургічної процедури та можливою користю.

Коментар робочої групи:
Серед лікарських засобів для лікування пацієнтів з ХТЕЛГ ефективними є інгібітори фосфодіестерази типу-5 (ФДЕ-5), які мають антипроліферативну дію та є вазодилататорами.
В Європі для лікування ЛАГ використовуються інгібітори ФДЕ-5 для перорального прийому, зокрема, силденафіл в дозах 25-75 мг 2-3 рази на добу призначають пацієнтам з неоперабельною ХТЛГ, і як доведено деякими дослідженнями, він покращує гемодинаміку та толерантність до фізичного навантаження.
Зазначимо, що в Україні станом на 01.11.2016 лікарський засіб з міжнародною непатентованою назвою силденафіл зареєстровано тільки як засіб, що застосовується при еректильній дисфункції у пацієнтів старше 18 років, і тільки у лікарській формі таблетки по 25 мг, 50 мг, 100 мг. Це суттєво обмежує можливість призначення препарату для лікування пацієнтів з неоперабельною ХТЛ. Водночас, у Британському національному формулярі силденафіл наявний у розділі «Кардіоваскулярна система» та зазначені лікарські форми: таблетки 20 мг, оральна суспензія 10 мг/мл, розчин для ін’єкцій 800 мкг/мл по 20 мл у фл.

Рис. 7. Алгоритм лікування хронічної тромбоемболічної легеневої гіпертензії (за матеріалами Ghofrani та співавторів (2013))412

ВРА = балонна ангіопластика легеневих артерій; група з лікування ХТЕЛГ = багатопрофільна група експертів, які мають досвід діагностики та оцінки операбельності пацієнтів з ХТЕЛГ.
аЗгідно з Jamieson та співав.413

Вивчення застосування бозентану, що є подвійним антагоністом рецепторів ендотеліну, проводилось протягом 16 тижнів на 157 пацієнтах з неоперабельною ХТЕЛГ або стійкою/рецидивуючою легеневою гіпертензією після легеневої ендартеректомії; основна комбінована кінцева точка, що виражалась у зниженні легеневого судинного опору та збільшенні пройденої дистанції в тесті шестихвилинної ходьби, не була досягнута.410 Легеневий судинний опір – це сума середніх значень легеневого артеріального тиску та тиску заклинювання в легеневій артерії, поділена на серцевий викид. Ріоцигуат, розчинний пероральний стимулятор гуанілатциклази, протягом 16 тижнів отримував 261 пацієнт з 466 хворих з неоперабельною ХТЕЛГ або стійкою/рецидивуючою легеневою гіпертензією після легеневої ендартеректомії, що пройшли процедуру скринінгу. Як наслідок, пройдена дистанція в тесті шестихвилинної ходьби збільшилась в середньому на 39 метрів (Р <0,001; основна кінцева точка), а середня різниця показників легеневого судинного опору, визначена за методом найменших квадратів, становила 246 дін.cм.с-5 (Р <0,001; вторинна кінцева точка); при цьому час до клінічного погіршення залишився незмінним.411 Ріоцигуат затверджений для застосування при лікуванні дорослих зі стійкою чи рецидивуючою ХТЕЛГ, які пройшли оперативне лікування, або пацієнтів, які мають неоперабельну ХТЕЛГ, з метою покращення здатності переносити фізичні навантаження та підвищення функціонального класу за ВООЗ. Використання препаратів, затверджених для лікування ЛАГ, не за показаннями або застосування ріоцигуату для підготовки до легеневої ендартеректомії у пацієнтів, які мають високий ризик внаслідок незадовільних показників гемодинаміки, на цей час не виправдане.

Коментар робочої групи:
Станом на 01.11.2016 Бозентан не зареєстрований в Україні як лікарський засіб.

Рекомендації у випадку хронічної тромбоемболічної легеневої гіпертензії
Рекомендації Класа Рівеньb Посиланняс
У пацієнтів, які вижили після ТЕЛА і які мають стійку задишку, слід розглянути можливість проведення діагностичної оцінки на наявність ХТЕЛГ.
ІІа
C
Згідно зі встановленою зараз практикою, не рекомендується проводити скринінг на ХТЕЛГ у хворих, які вижили після ТЕЛА, які не мають відповідних симптомів. ІІІ C 414
Рекомендується оцінку операбельності та прийняття рішень стосовно застосування інших терапевтичних стратегій у всіх пацієнтів з ХТЕЛГ здійснювати багатопрофільними групами експертів. І C 381
У всіх пацієнтів з ХТЕЛГ рекомендується застосовувати довічну антикоагуляцію. І C 391, 398, 403, 412
Хірургічна легенева ендартеректомія показана пацієнтам з ХТЕЛГ. І C 412
Рекомендується застосовувати ріоцигуат у пацієнтів з симптомами захворювання, які визнані неоперабельними з приводу ХТЕЛГ за рішенням групи з лікування ХТЕЛГ, до якої входив принаймні один хірург з досвідом проведення легеневої ендартеректомії, або у пацієнтів, які мають стійку/рецидивуючу ХТЕЛГ після хірургічного лікування. І B 411, 412
Застосування препаратів, схвалених для лікування ЛАГ, не за показаннями може розглядатись у пацієнтів, які мають симптоми захворювання і були визнані неоперабельними з приводу ХТЕЛГ за рішенням групи з лікування ХТЕЛГ, до якої входив принаймні один хірург з досвідом проведення легеневої ендартеректомії. ІІb B 412
a Клас рекомендацій. b Рівень доказовості.
c Посилання.

8. Специфічні проблеми
   8.1 Вагітність
   Тромбоемболія легеневої артерії є основною причиною материнської смертності під час вагітності в розвинених країнах.415 Ризик розвитку ТЕЛА є вищим у післяпологовий період, особливо після кесаревого розтину. Рекомендації щодо лікування пацієнтів з венозною тромбоемболією під час вагітності включені до Настанов ESC 2011 року стосовно лікування серцево-судинних захворювань під час вагітності.416 Положення цього пункту відповідають зазначеному в згаданих настановах.
   За клінічними проявами ТЕЛА у вагітних нічим не відрізняється від інших груп пацієнтів, однак, оскільки вагітні жінки часто скаржаться на задишку, цей симптом слід інтерпретувати з обережністю. Забір артеріальної крові слід проводити у вертикальному положенні, оскільки в третьому семестрі вагітності показник парціального тиску кисню в артеріальній крові може знижуватись в разі його вимірювання в положенні лежачи. Дані про валідність правил клінічного прогнозування ТЕЛА під час вагітності відсутні, проте, в нещодавно проведеній серії ретроспективних досліджень за участі 125 вагітних жінок, яким було проведено КТ-ангіографію, у жодної пацієнтки з початковим показником менше 6 балів за шкалою Уеллса не було виявлено ТЕЛА.417 Ці дані потребують підтвердження шляхом проведення розгорнутих проспективних досліджень.

Коментар робочої групи:
Вагітність створює передумови для ТГВ і ТЕЛА через цілком фізіологічні зміни, що відбуваються в організмі жінки. В усіх вагітних, а також у жінок, які планують вагітність, мають бути оцінені чинники ризику ВТЕ. На підставі такої оцінки вагітних слід поділяти на три групи – високого, помірного і низького ризику ВТЕ (RCOG, 2015), і провадити відповідні профілактичні заходи. Адекватна оцінка ступеня ризику є основною стратегією попередження ТЕЛА у вагітних і породілей.

8.1.1 Діагностика тромбоемболії легеневої артерії під час вагітності
При проведенні діагностики під час вагітності з приводу підозрюваної ТЕЛА, питання про вплив на плід іонізуючої радіації викликає занепокоєння, однак ця проблема відступає перед можливістю не помітити потенційно небезпечне для життя захворювання. Це, зокрема, стосується вагітних жінок з підозрою на ТЕЛА високого ступеня ризику. Крім цього, помилково встановлений діагноз ТЕЛА являє собою не меншу небезпеку для вагітної жінки, оскільки наражає матір і плід на необґрунтовані ризики, пов’язані з лікуванням антикоагулянтами, і впливає на строки пологів, подальшу контрацепцію та профілактику тромбозу під час наступних вагітностей. У зв’язку з цим необхідно забезпечити точність діагностики.
Ефективність тесту на D-димери під час вагітності є спірним питанням. Нормальний показник D-димеру має таку саму значимість для виключення діагнозу ТЕЛА у вагітних жінок, як і у інших пацієнтів з підозрами та ТЕЛА, проте, є рідкісним явищем, оскільки концентрація D-димеру в плазмі крові під час вагітності підвищується з фізіологічних причин.127,418 За результатами дослідження вагітних жінок з підозрами на ТГВ реакція аглютинації виключає захворювання у 55% випадків із 100% з прогностичною значимістю негативного результату.418 Під час того ж дослідження було здійснено спроби визначити вищі межові показники для кількох поширених тестів на D-димери, які б застосовувались під час вагітності.419 Такі межові показники потребують проспективної валідації, і тим часом для виключення ТЕЛА під час вагітності продовжують застосовуватися стандартні граничні показники D-димеру. Якщо результати тесту на D-димери не відповідають нормі, можливе проведення додаткової діагностики, зокрема КУСГ нижньої кінцівки, оскільки ТГВ проксимальних відділів є обов’язковим показанням для здійснення антикоагуляційної терапії та усуває необхідність в рентгенологічному дослідженні грудної клітини. Якщо результати ультрасонографії є негативними, необхідно провести додаткові діагностичні дослідження.
Дози опромінення плоду під час проведення різних діагностичних процедур наведені в Таблиці 14. Межовий показник, перевищення якого пов’язується з небезпекою завдання шкоди плоду, дорівнює 50 мЗв (50 000 мкГр),420. Дози опромінення під час проведення всіх рентгенологічних процедур є значно нижчими за ці показники; тим не менш, за можливості, слід віддавати перевагу сцинтиграфії легень порівняно з КТ, оскільки вона дозволяє уникнути високих доз опромінення жіночих грудей, яким супроводжується КТангіографія, та, відповідно, невеликого, проте, все ж суттєвого підвищення довічного ризику розвитку раку грудей.421 Як правило, немає необхідності в проведенні вентиляційної фази дослідження, якщо показники рентгенографії грудної клітки знаходяться в межах норми, що усуває необхідність в додатковому опроміненні. Діагностична ефективність сцинтиграфії становить приблизно 80%, при цьому у 70% пацієнтів результати дослідження показали нормальну перфузію, а у 5–10% пацієнтів було виявлено високу ймовірність захворювання.422–428 Це свідчить про не меншу ефективність застосування зазначеного методу діагностики в згаданій популяції, ніж ефективність КТ, оскільки при проведенні останнього дослідження під час вагітності частка непереконливих КТ-сканограм є вищою.425 Нормальні результати перфузійної сцинтиграфії та негативні результати КТ є в однаковій мірі надійними підставами для виключення наявності ТЕЛА від час вагітності, що підтверджується серією ретроспективних досліджень.427,429
Традиційна ангіографія легень супроводжується значно більшими дозами опромінення плоду (2,2-3,7 мЗв), тому її слід уникати під час вагітності.420

Таблиця 14. Розрахункові дози опромінення під час проведення процедур діагностики ТЕЛА (за матеріалами Bajc et al. (2009 рік)430 та Chunilal et al. (2009 рік))431.
Дослідження Розрахункова Розрахункова доза
доза опромінення тканини
опромінення молочної залози вагітної плоду (мЗв) жінки
Рентгенографія грудної клітки 0,01 0,01 Перфузійна сцинтиграфія легень з альбуміном, міченим технецієм-99m Низька доза: 40 МБк 0,11-0,20 0,28-0,50
Висока доза: 200 МБк 0,20-0,60 1,20
Вентиляційна сцинтиграфія легень 0,10-0,30 0,01
Комп’ютерна томографічна ангіографія 0,24-0,66 10-70 мЗв = мілізіверт.

Коментар робочої групи:
Оскільки Д-димер істотно підвищується під час вагітності, а нормативи цього показника для різних термінів дотепер не встановлені, безперечну діагностичну цінність має лише його відсутність. Проте, це, природно, трапляється дуже рідко, тому за наявності клінічних ознак ТЕЛА необхідно вдаватися до усіх описаних у постанові інструментальних методів, аби вірогідно встановити діагноз. В Україні не усюди доступними є сцинтографія легень, КТ-ангіографія і, навіть, компресійне ультразвукове дослідження.
Хочемо звернути увагу, що у нормативних документах МОЗ України, вітчизняних підручниках і довідниках вагітність незмінно фігурує у переліку протипоказань до сцинтиграфії та комп’ютерної томографії. Проте, у разі підозри на ТЕЛА користь своєчасно встановленого діагнозу безумовно і значно перевищує потенційний ризик для плода. Тим більше, що дози опромінення, які може отримати утробна дитина, навіть під час найбільш високо дозованого КТ-дослідження, у 70 разів менші за реально небезпечні. Щодо опромінення молочних залоз та відповідного збільшення по життєвого ризику раку молочних залоз, то воно таке саме, як і поза вагітністю. Отже, встановлення чи спростування діагнозу ТЕЛА у вагітної чи породіллі є найважливішим завданням, для реалізації якого використовують усі необхідні для цього методи, починаючи з менш потенційно небезпечних.

8.1.2 Лікування тромбоемболії легеневої артерії під час вагітності
Основним методом лікування ТЕЛА під час вагітності є антикоагуляція із застосуванням гепарину, оскільки гепарин не проникає через плаценту і не виявляється в материнському молоці в значних кількостях. Зростаючий досвід застосування цього методу свідчить, що НМГ є безпечними під час вагітності, 432–435 а їх використання було схвалено в кількох доповідях.436,437 Доза НМГ для лікування визначається на основі маси тіла. У жінок з критичними показниками маси тіла або нирковою недостатністю може бути необхідно коригування доз згідно з даними моніторингу анти-Ха активності, проте проведення постійного моніторингу, як правило, є недоцільним.279,436,437 Нефракційований гепарин не протипоказаний під час вагітності, проте, вимагає контролю АЧТЧ і може бути причиною розвитку остеопорозу у разі застосування протягом тривалого часу. З огляду на відсутність даних, призначення фондапарінуксу під час вагітності не рекомендується. АВК проникають через плаценту та згідно з підтвердженими даними можуть викликати ембріопатію в першому триместрі вагітності. Застосування АВК в третьому триместрі може викликати геморагії у плоду і новонароджених та відшарування плаценти. Призначення варфарину під час вагітності може спричиняти аномалії центральної нервової системи. Застосування нових пероральних антикоагулянтів у вагітних протипоказане.
Процес ведення пологів та самі пологи вимагають особливої уваги. Епідуральна анестезія протипоказана як мінімум протягом 12-ти годин після останнього застосування НМГ. Лікування можна відновити через 12-24 години після видалення епідурального катетера. Рекомендується забезпечити тісну співпрацю між акушером, анестезіологом та особистим лікарем.
Після пологів введення гепарину можна замінити на прийом АВК. Антикоагуляційна терапія має здійснюватися принаймні протягом шести тижнів після пологів, при цьому мінімальний загальний термін лікування повинен становити три місяці. АВК можуть призначатися в період годування груддю.
Опубліковані дані для 28 вагітних жінок, яким вводилися тромболітичні речовини – в основному rtPA з дозуванням 100 мг протягом 2-х годин – свідчать, що ризики розвитку ускладнень у вагітних є аналогічними ризикам у невагітних жінок.438 За винятком критичних випадків, тромболітична терапія в перипологовий період не проводиться.

Коментар робочої групи:
НМГ є препаратами вибору у вагітних і породілль. Певний час тому вважалося, що у разі ТЕЛА починати лікування слід з не фракціонованого гепарину, проте зараз і у цьому випадку рекомендовано застосовувати НМГ у лікувальних дозах.
В Україні натепер зареєстровано чотири препарати з групи НМГ – беміпарин, дальтепарин, еноксапарин і надропарин. Найбільший досвід використання в акушерстві мають еноксапарин і дальтепарин, ці препарати рекомендовані усіма без виключення міжнародними та національними гайдлайнами, що стосуються ВТЕ у вагітних. Надропарин рекомендовано документами Американського коледжу торо кальних спеціалістів (АССР, 2012) та Канадського товариства акушерів-гінекологів (CSOG, 2014). Щодо застосування деміпарину у вагітних насьогодні є лише окремі публікації.
Поки невідомо, чи проникає через плаценту фондакаринукс, тому його призначення вагітній є припустимим лише у випадках, коли неможливо використати НМГ. Обмежений досвід застосування фондапаринукса в акушерстві не виявив негативної дії на плід.
Тривалий період лікарі уникали тромболітичної терапії в акушерстві. Тепер її практикують під час вагітності до 36 тижнів та за відсутності клінічних ознак загрозливого переривання вагітності чи загрозливих передчасних родів. Істотної шкоди тромболізису для плода у зазначені терміни не встановлено.
Заборона застосування тромболітичної терапії у пізні терміни вагітності та в післяпологовому періоді обумовлено високим ризиком масивної маткової кровотечі

Рекомендації у випадку тромбоемболіії легеневої артерії у вагітних
Рекомендації Класa Рівеньb Посиланняc
Підозри на ТЕЛА в період вагітності є підставою для проведення стандартної діагностики з використанням затверджених методів. І С
Рекомендується проведення тесту на D-димери для уникнення зайвого опромінення, оскільки негативний результат має таку саму клінічну значимість, як і у невагітних пацієнтів. ІІb C 418,419
Рекомендується проведення компресійної ультрасонографії вен для уникнення зайвого IIb C

8.2 Тромбоемболія легеневої артерії і злоякісні новоутворення
Сукупний ризик розвитку венозної тромбоемболії у онкологічних хворих в чотири рази вищий, ніж в загальній популяції.8 Незважаючи на те, що найбільше абсолютне число епізодів ВТЕ відмічено у пацієнтів зі злоякісними пухлинами легень, товстої кишки та простати, найвищий відносний ризик розвитку ВТЕ спостерігається при множинній мієломі, раку мозку та підшлункової залози (збільшення відповідно у 46, 20 і 16 разів в порівнянні з контрольною групою).439 Рак шлунку, сечового міхура, матки, нирок та легень в стадії метастазування також пов’язуються з високою частотою розвитку ВТЕ.17
Скоригований коефіцієнт ризику розвитку ВТЕ у пацієнтів, які отримують хіміотерапію, є в шість разів вищим, ніж в популяції здорових суб’єктів.8 Незважаючи на це, не рекомендується проводити в рутинній практиці профілактичну антикоагуляцію протягом періоду амбулаторної протиракової хіміотерапії, крім випадків застосування режимів на базі талідоміду або леналідоміду для лікування множинної мієломи.440,441 НМГ або АВК не ефективні для попередження тромбозу у онкологічних хворих, що
розвивається внаслідок використання постійних центральних венозних катетерів.441
Ризик ВТЕ протягом перших 6 тижнів після операції з приводу раку є в понад 90 разів вищим, ніж у здорових суб’єктів з контрольної групи і поступається лише ризику ВТЕ після операцій по заміні кульшового або колінного суглобів. Слід зазначити, що ризик ВТЕ після хірургічних втручань з приводу раку залишається підвищеним (майже в 30 разів) у період від четвертого до дванадцятого місяця після операції.442 Зважаючи на це, має бути забезпечений постійний нагляд за станом пацієнта, оскільки рекомендовані профілактичні антикоагуляційні заходи охоплюють тільки перші 30 днів після оперативного втручання.

8.2.1 Діагностика тромбоемболії легеневої артерії у хворих на злоякісні новоутворення
Наявність злоякісних утворень враховується при оцінці клінічної вірогідності ТЕЛА (див. п. 3). Негативні результати тесту на D-димери мають таку саму прогностичну значимість, як і у пацієнтів без онкологічних захворювань. З іншого боку, у багатьох онкохворих спостерігається неспецифічне підвищення рівня D-димеру. В одному дослідженні підвищення межового значення D-димеру до 700 мкг/л або застосування диференційованих за віком межових значень дозволило збільшити частку онкологічних пацієнтів, у яких можна було виключити наявність ТЕЛА, з 8,4% до 13% і 12%, відповідно. Кількість хибно негативних висновків виявилась прийнятною.443 Надійність цієї методики вимагає подальшої перевірки.
Широке застосування КТ сканерів привело до збільшення кількості випадково виявленої безсимптомної ТЕЛА у онкологічних хворих.444 Значимість таких результатів, зокрема, якщо ТЕЛА обмежується сегментарним або субсегментарним рівнем, не встановлено, однак, зважаючи на високий ризик несприятливих наслідків, відмічених в неконтрольованих дослідженнях,445-449 терапевтичні стратегії, рекомендовані до використання при симптомній ТЕЛА, також можна розглядати як варіант лікування в разі випадково виявленої ТЕЛА у онкологічних хворих.

8.2.2 Прогноз тромбоемболії легеневої артерії у хворих на злоякісні новоутворення
Наявність онкологічного захворювання є фактором ризику несприятливого результату в разі гострої ТЕЛА. В ході багатовимірного аналізу даних 570 пацієнтів з ТЕЛА встановлено, що на тлі злоякісного новоутворення втричі зростають ризик смерті протягом 30-денного періоду, шоку та рецидиву ТЕЛА.257 За даними реєстру RIETE у пацієнтів з онкологічними захворюваннями та без таких смертність з будь-яких причин протягом трьох місяців становить, відповідно, 26,4% і 4,6% (Р < 0,001). У понад 35 000 пацієнтів з ВТЕ рак виявився найпотужнішим самостійним фактором ризику смертності як з будь-яких причин, так і пов’язаної з ТЕЛА.20 Найгірший результат зумовлений підвищенням ризику кровотеч під час проведення антикоагуляційної терапії та високою частотою рецидивів ВТЕ.450-454 Оцінка ризику рецидивів ТЕЛА у онкологічних хворих проводилась в останньому когортному дослідженні на 543 пацієнтах, а її достовірність перевірялась в незалежному дослідженні за участі 819 пацієнтів.453 Запропонована шкала прогнозування ризику рецидивів включала наявність раку молочної залози (мінус 1 бал), стадія І або ІІ за класифікацією TNM (мінус 1 бал), жіноча стать, наявність раку легень та ВТЕ в анамнезі (плюс 1 бал за кожним критерієм). Пацієнти, які набрали ≤ 0 балів, мали низький (≤ 4,5%) ризик рецидивів ВТЕ, а хворі, які набрали > 1 балу – високий.453 Ця шкала може бути корисною при прийнятті рішень в кожному окремому питанні щодо тривалості антикоагуляційної терапії.

8.2.3 Лікування тромбоемболії легеневої артерії у хворих на злоякісні новоутворення
При підборі методу антикоагуляції у пацієнтів з онкологічними захворюваннями та гострою ТЕЛА, слід розглянути питання про застосування НМГ (крім випадків ТЕЛА високої ймовірності) як терапії першої лінії в гострій фазі з наступним продовженням лікування потягом 3-6 місяців. Однак ця стратегія розроблена переважно за результатами одного дослідження, в якому спостерігалось 50% зниження частоти рецидивів ВТЕ без підвищення геморагічних ризиків, на відміну від більш раннього переведення з гепарину на АВК.376,377 Дані щодо лікування ТЕЛА, пов’язаної з онкологічними захворюваннями, за допомогою фондапаринуксу та нових пероральних антикоагулянтів є обмеженими.
Систематична антикоагуляція може включати продовження застосування НМГ, перехід на АВК або відміну антикоагулянтів. Рішення повинне прийматись в кожному окремому випадку з урахуванням успішності протиракової терапії, розрахованого ризику рецидивів ВТЕ, геморагічного ризику та вибору пацієнта. Доцільно проводити періодичну переоцінку співвідношення «користь-ризики» систематичної антикоагуляційної терапії.
Лікування рецидивів ВТЕ у онкохворих, які отримують АВК або НМГ, можна проводити шляхом переходу на вищу дозволену дозу НМГ або за допомогою установки кава-фільтрів.455 Питання про встановлення венозних фільтрів слід розглядати при неможливості проведення антикоагуляції внаслідок кровотеч, однак ризик тромбозу фільтра при відсутній антикоагуляції у хворих на рак може бути особливо високим. В нещодавно проведеному проспективному рандомізованому дослідженні за участі онкологічних хворих з ТГВ або ТЕЛА, клінічних переваг від встановлення кава-фільтру на додаток до антикоагуляційної терапії фондапаринуксом не виявлено.456

8.2.4 Безсимптомний рак, що проявляється як неспровокована тромбоемболія легеневої артерії
У майже 10% пацієнтів з неспровокованою ТЕЛА впродовж наступних 5-10 років виявляється рак, при цьому більшість випадків проявляються протягом перших 1-2 років після діагностики ТЕЛА.457 Нещодавно Sorensen та співавтори встановили, що частота розвитку онкологічних захворювань після неспровокованої ВТЕ та після ВТЕ, спровокованої хірургічним втручанням, є однаково високою й перевищує показники частоти після посттравматичної ВТЕ.458 Свідчення, які б підтверджували доцільність проведення скринінгу на наявність прихованого раку після неспровокованої ВТЕ є непереконливими. Автор Di Nisio з колегами рекомендують у таких пацієнтів застосовувати, як найбільш ефективний та найменш шкідливий метод скринінгу, КТ органів тазу та черевної порожнини в комбінації з мамографією й цитологічним дослідженням мокроти.459 Однак при порівнянні результатів цієї розширеної стратегії скрінінгу з даними базових клінічних оцінок не було виявлено жодних переваг щодо показника 5-ти річного виживання.460 Тому процедура виявлення прихованого раку після епізоду ВТЕ може обмежуватись ретельним вивченням анамнезу, проведенням фізичного огляду, виконанням базових лабораторних тестів та рентгенографії грудної клітини.461,462

Рекомендації у випадку тромбоемболії легеневої артерії на тлі злоякісних новоутворень
Рекомендації Класа Рівеньb Посиланняс
Виявлена випадково ТЕЛА у хворих на ІІа С 447-449, 463 злоякісні новоутворення повинна лікуватись так само, як і симптомна ТЕЛА.
Негативні результати тесту на D-димери ІІа В 98, 443 мають таке саме негативне діагностичне значення, як і у пацієнтів, які не мають онкологічних захворювань.
У пацієнтів з ТЕЛА та онкологічними ІІа В 278, 376, 377 захворюваннями слід розглянути можливість застосування підшкірно НМГ в дозі, розрахованій виходячи з маси тіла, протягом перших 3-6 місяців.
У пацієнтів з ТЕЛА та онкологічними ІІа С захворюваннями слід розглянути можливість застосування розширеної антикоагуляції (тривалістю понад 3-6 місяців) протягом невизначеного часу або до вилікування раку. НМГ = низькомолекулярний гепарин; ТЕЛА = тромбоемболія легеневої артерії. a Клас рекомендацій. b Рівень доказовості.
c Посилання.

8.3 Нетромботична легенева емболія
Нетромботичну емболізацію можуть спричиняти різні типи клітин, в тому числі жирові, кровотворні, амніотичні, трофобластні та пухлинні клітини. Крім цього, бактерії, гриби, паразити, сторонні тіла та газ можуть викликати ТЕЛА. Симптоми дуже подібні до тих, що спостерігаються при гострій ВТЕ і включають задишку, тахікардію, біль в грудях, кашель, а іноді кровохаркання, ціаноз та синкопальний стан.
Постановка діагнозу нетромботичної ТЕЛА може виявитись досить складним завданням.464 Якщо причиною емболії є малі за розміром частки, мікроемболи не візуалізуються на КТ. Було представлено огляд типових результатів візуалізаційних обстежень при різних типах нетромботичної ТЕЛА.465 Зважаючи на те, що це захворювання зустрічається рідко, клінічний досвід є обмеженим і переважно виходить з даних досліджень невеликих серій випадків.

8.3.1 Септична емболія
Септична емболія легеневого кровотоку є досить рідкісним клінічним явищем, виникнення якого переважно зумовлене правостороннім ендокардитом. До факторів ризику належать зловживання внутрішньовенними ін’єкціями та застосування постійних інфікованих катетерів або електродів кардіостимулятору. Серед інших причин також септичний тромбофлебіт, викликаний вогнищами в мигдаликах, передній ділянці шиї, ділянці щелеп та тазу. Діагностика базується на визначенні джерела септичної емболії, позитивних результатах посіву крові та рентгенографії грудної клітини або КТ з урахуванням клінічної ситуації. Незважаючи на те, що золотистий стафілокок (Staphylococcus aureus) є найпоширенішими бактеріальним патогеном, збільшення кількості пацієнтів з ослабленим імунітетом, а також хворих з постійними катетерами та судинними протезами викликало зростання частоти випадків септичної емболії, викликаних анаеробними грам-позитивними та грам-негативними бактеріями, бактерієподібними мікроорганізмами та грибками.466 Має бути проведене специфічне лікування, спрямоване на знищення бактеріального чи грибкового патогену.

8.3.2 Емболія легеневої артерії сторонніми тілами
Поширення застосування в сучасній медицині інтервенційних технологій викликало різке зростання частоти емболії легеневої артерії сторонніми тілами.467 До таких сторонніх тіл належать силікон, уламки катетерів, провідників, кава-фільтрів, спіралей для емболізації та компоненти ендоваскулярних стентів. За можливості, проводять видалення внутрішньосудинних сторонніх тіл, оскільки вони можуть викликати подальший тромбоз і сепсис.

8.3.3 Жирова емболія
Жирова емболія зустрічається майже у всіх пацієнтів з переламами кісток тазу або трубчастих кісток, а також у хворих, які проходять процедуру внутрішньокісткового остеосинтезу або яким встановлюють протез колінного та стегнового суглобів, проте може розвиватись також при інфузії ліпідів та пропофолу, проведенні
внутрішньокісткових інфузій, заборі кісткового мозку для аналізу та при серповидноклітинній анемії, жировій дистрофії печінки, панкреатиті й після ліпосакції. Респіраторні симптоми зумовлені не тільки судинною обструкцією, але й вивільненням речовин, що стимулюють каскад запалення; це може пояснити розвиток у деяких пацієнтів з жировою емболією синдрому гострої дихальної недостатності.468
Класична тріада жирової емболії характеризується зміною психічного стану, розладами дихання та петехіальним сипом, що зазвичай виникають через 12-36 годин після травми. Жирові частки можуть виявлятись в крові, сечі, мокротинні, бронхоальвеолярних виділеннях та спинномозковій рідині.469 В більшості випадків захворювання вирізняється механізмом самообмеження. Лікування підтримуюче. Незважаючи на повідомлення про успішне застосування високих доз метилпреднізолону у людей та позитивний вплив використання форболміристатацетату й сивелестату у тварин, свідчення на підтвердження того, що ці препарати змінюють перебіг захворювання, відсутні.470

8.3.4 Повітряна емболія
Незважаючи на те, що повітряна емболія може виникати як у венозному, так і в артеріальному руслі, частіше зустрічаються венозні емболи. Венозна повітряна емболія часто є ятрогенним ускладненням, що розвивається внаслідок маніпуляцій з катетером центральних вен або катетерами для гемодіалізу. Летальний об’єм внутрішньосудинного газу після ін’єкції складає у дорослих від 100 до 500 мл.471 До основних наслідків венозної повітряної емболії належать обструкція вихідного відділу правого шлуночка або легеневих артеріол сумішшю пухирців повітря та фібрину. Хоча діагноз може бути поставлений за даними рентгенографії або Ехо-КГ, найбільш чутливим діагностичиним дослідженням вважається КТ сканування, що дозволяє отримати специфічне зображення ущільнень округлої чи симетричної форми з вентральною локалізацією у пацієнта в положенні лежачи на спині.465 Лікування включає гемодинамічну підтримку, попередження подальшого надходження газу та зменшення його обсягів. З метою профілактики обструкції вихідного відділу правого шлуночка скупченням повітря пацієнт повинен перебувати в положенні лежачи на лівому боці.472 При великих об’ємах повітря в центральних судинах буває виправданим проведення аспірації за допомогою катетеру центральних вен. Застосування майже 100% кисню може знизити розмір пухирців шляхом встановлення градієнту дифузії, що сприяє виведенню газу.471

8.3.5 Емболія амніотичною рідиною
Емболія амніотичною рідиною – рідкісне, проте катастрофічне ускладнення, що виникає виключно під час вагітності. Приблизна частота, визначена в ході ідентифікації підтверджених випадків, становить від 1,9 до 2,5 випадків на 100 000 вагітностей.473 Найбільш ймовірно, що механізм цього явища полягає в потраплянні амніотичної рідини в маткові вени під час нормального перебігу вагітності або при порушенні цілісності плаценти внаслідок операцій чи травм. Як результат, відбувається обструкція легеневих судин групами клітин або меконієм та розвивається запальна реакція внаслідок вивільнення активних метаболітів. У більшості пацієнтів спостерігаються судоми. У деяких хворих з подальшим розвитком захворювання діагностується набряк легень та синдром гострої дихальної недостатності. Рівень смертності є досить високим і сягає 21%, про що також свідчать дані останніх когортних досліджень.473 Лікування підтримуюче.

8.3.6 Пухлинна емболія
Емболія легеневих судин пухлинними клітинами зустрічається в 26% аутопсій пацієнтів з солідними пухлинами, проте за життя ідентифікується досить рідко.474 Карцинома передміхурової залози, органів травної системи, печінки та молочних залоз є найпоширенішими джерелами розвитку цього процесу. Рентгенологічна картина пухлинної мікроемболії може імітувати численні легеневі хвороби, в тому числі пневмонію, туберкульоз та інтерстиціальне захворювання легень, тоді як макроемболія не відрізняється від ВТЕ. Лікування має бути спрямоване на боротьбу з основним злоякісним новоутворенням.

9. Додаток
   Національні європейські товариства кардіологів ESC, які взяли активну участь у процесі перевірки Настанови ESC 2014 р. щодо діагностики та лікування гострої тромбоемболії легеневої артерії:
   Austria – Австрійське товариство кардіології (Austrian Society of Cardiology), Ніка
   Скоро-Сайєр (Nika Skoro-Sajer); Азербайджан – Азербайджанське товариство кардіології (Azerbaijan Society of Cardiology), Руслан Наяфов (Ruslan Najafov); Білорусь – Білоруське наукове товариство кардіологів (Belorussian Scientific Society of Cardiologists), Світлана Суджаєва (Svetlana Sudzhaeva); Бельгія – Бельгійське товариство кардіологів, Мішель де Пау (Michel De Pauw); Боснія і Герцеговина – Асоціація кардіологів Боснії і Герцеговини, Фахір Баракович (Fahir Baraković); Болгарія – Болгарське товариство кардіологів, Марія Токмакова (Maria Tokmakova); Хорватія – Хорватське товариство кардіологів, Боско Скорік (Bosko Skoric); Чеська Республіка – Чеське товариство кардіологів, Річард Рокита (Richard Rokyta); Данія – Датське товариство кардіології, Мортен Лок Хансен (Morten Lock Hansen); Естонія – Естонське товариство кардіології, Март Елмет (Märt Elmet); Фінляндія – Фінське товариство кардіологів, Велі-Пекка Харджола (Veli-Pekka Harjola); Франція – Французьке товариство кардіології, Гай Меєр (Guy Meyer); Грузія – Грузинське товариство кардіології, Арчіл Чукхурідзе (Archil Chukhrukidze); Німеччина – Німецьке товариство кардіологів, Стефан Розенкранц (Stephan Rosenkranz); Греція – Грецька кардіологічне товариство (Hellenic Cardiological Society), Арістідес Андрулакіс (Aristides Androulakis); Угорщина – Угорське товариство кардіології, Тамас Форстер (Таmás Forster); Італія – Італійська федерація кардіології
   (Italian Federation of Cardiology), Франчеcко Феделе (Francesco Fedele); Киргизстан –
   Киргизьке товариство кардіології, Талан Сооронбаєв (Talant Sooronbaev); Латвія – Латвійське товариство кардіології, Айя Мака (Aija Maca); Литва – Литовська товариство кардіології, Егле Еремініене (Egle Ereminiene); Мальта – Мальтійське товариство кардіологів, Йозеф Мікаллеф (Josef Micallef); Норвегія – Норвезьке товариство кардіології, Арне Андреасен (Arne Andreasen); Польща – Польське товариство кардіологів, Маркін Курзуна (Marcin Kurzyna); Португалія – Португальське товариство кардіології, Даніель Феррейра (Daniel Ferreira); Румунія – Румунське товариство кардіології, Антоніу Октавіан Петріс (Antoniu Octavian Petris); Росія – Російське товариство кардіології, Сєргєй Дземєшкєвіч; Сербія – Кардіологічне товариство Сербії, Міліка Асанін (Milika Asanin); Словаччина – Словацьке товариство кардіології, Івета Сімкова (Iveta Simkova); Іспанія – Іспанське товариство кардіології, Мануель Ангуіта (Manuel Anguita); Швеція – Шведське товариство кардіології; Крістіна Хрістерссон (Christina Christersson); Колишня Югославська Республіка Македонія – Товариство кардіології Колишньої Югославської Республіки Македонія (Macedonian FYR Society of Cardiology), Нела Костова (Nela Kostova); Туніс – Туніське товариство кардіології і серцево-судинної хірургії, Хеді Баккар (Hedi Baccar); Туреччина – Турецьке товариство кардіології, Лейла Еліф Саде (Leyla Elif Sade); Україна – Українська асоціація кардіологів, Олександр Пархоменко; Сполучене Королівство Великої Британії та
   Північної Ірландії – Британське серцево-судинне товариство, Йоанна Пепке-Заба (Joanna Pepke-Zaba).

Текст CME «Настанов ESC 2014 р. щодо діагностики та лікування гострої емболії легеневої артерії» затверджено Європейською радою з акредитації в кардіології (EBAC). EBAC працює згідно зі стандартами якості, встановленими Європейською радою з акредитації щодо підвищення кваліфікації медичних працівників (EACCME), організацією медичних спеціалістів Європейського Союзу (UEMS). Згідно з Настановами EBAC/EACCME всі автори, якій беруть участь в цій програмі, повідомили інформацію, що може бути джерелом виникнення конфліктів інтересів та підставою для викривлення даних, наведених у цій статті. Організаційний комітет несе відповідальність за забезпечення повідомлення учасників про всі можливі конфлікти інтересів до початку курсу підвищення кваліфікації (CME). Питання CME щодо цієї статті розміщені на сайті: Європейський журнал серця http://www.oxforde-learning.com/eurheartj та Європейського товариства кардіології http://www.escardio. org/guidelines.

Література

1. Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28(3):370–372.
2. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist
   D, Brecht JG, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama MM, Spannagl M. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007;98(4):756–764.
3. Klok FA, van Kralingen KW, van Dijk AP, Heyning FH, Vliegen HW, Kaptein AA, Huisman MV. Quality of life in long-term survivors of acute pulmonary embolism. Chest 2010;138(6):1432–1440.
4. Bonderman D, Wilkens H,Wakounig S, Scha¨fers HJ, Jansa
   P, Lindner J, Simkova I, Martischnig AM, Dudczak J, Sadushi R, Skoro-Sajer N, KlepetkoW, Lang IM. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
   Eur Respir J 2009; 33(2):325–331.
5. Condliffe R, Kiely DG, Gibbs JS, Corris PA, Peacock AJ,
   Jenkins DP, Goldsmith K,
   Coghlan JG, Pepke-Zaba J. Prognostic and aetiological factors in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;33(2):332–338. 6. Fanikos J, Piazza G, Zayaruzny M, Goldhaber SZ. Longterm complications of medical patients with hospital-acquired
   venous thromboembolism. Thromb Haemost 2009;102(4):688–693.
6. Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest 1995;108(4):978–981.
7. Heit JA III, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM,
   O’Fallon WM, Melton LJ III.
   Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a populationbased case-control study. Arch Intern Med 2000;160(6):809–815. 9. Anderson FA Jr., Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation 2003;107(23 Suppl 1):I9–I16. 10. BissTT, Branda˜o LR, KahrWH,Chan AK, Williams S. Clinical features and outcome of pulmonary embolism in children Br J Haematol 2008;142(5):808–818.
8. Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R,
   Barnard D, Bernstein M,
   Brisson L, Cairney B, DeSai D, Grant R, Israels S, Jardine L,
   Luke B, Massicotte P,
   Silva M. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE.
   Blood 1994;83(5):1251–1257.
9. Stein PD, Kayali F, Olson RE. Incidence of venous thromboembolism in infants and children: data from the National Hospital Discharge Survey. J Pediatr 2004;145(4): 563–565.
10. van Ommen CH, Heijboer H, Bu¨ller HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M.
    Venous thromboembolism in childhood: a prospective twoyear registry in The
    Netherlands. J Pediatr 2001;139(5):676–681.
11. Kearon C, Akl EA. Duration of anticoagulant therapy for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood 2014;123(12):1794–1801. 15. Rogers MA, Levine DA, Blumberg N, Flanders SA, Chopra V, Langa KM. Triggers of hospitalization for venous thromboembolism. Circulation 2012;125(17):2092–2099.
12. Ku GH, White RH,ChewHK, Harvey DJ, Zhou H,WunT.
    Venous thromboembolism
    in patients with acute leukemia: incidence, risk factors, and effect on survival.
    Blood 2009;113(17):3911–3917.
13. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006;166(4):458–464. 18. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293(6):715– 722.
14. Timp JF, Braekkan SK, Versteeg HH, Cannegieter SC. Epidemiology of cancerassociated venous thrombosis. Blood 2013;122(10):1712–1723. 20. Gussoni G, Frasson S, La Regina M, Di Micco P, Monreal M. Three-month mortality rate and clinical predictors in patients with venous thromboembolism and cancer. Findings from the RIETE registry. Thromb Res 2013;131(1):24–30.
15. Blanco-Molina A, Rota LL, Di Micco P, Brenner B, Trujillo-Santos J, Ruiz-Gamietea A, Monreal M. Venous thromboembolism during pregnancy, postpartum or during contraceptive use. Thromb Haemost 2010;103(2):306–311.
16. Blanco-Molina A, Trujillo-Santos J, Tirado R, Can˜as I,
    Riera A, Valde´s M, Monreal M. Venous thromboembolism in women using hormonal contraceptives. Findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost 2009;101(3):478–482.
17. Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, Doggen CJ. Pregnancy, the postpartum
    period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis
    in the MEGA study. J Thromb Haemost 2008;6(4):632–637. 24. Henriksson P,Westerlund E,Walle´n H, Brandt L, HovattaO,EkbomA. Incidence of pulmonary and venous thromboembolism in pregnancies after in vitro fertilisation: cross sectional study. BMJ 2013;346:e8632.
18. Sweetland S, BeralV, Balkwill A, Liu B, Benson VS, Canonico M, Green J, Reeves GK.
    Venous thromboembolism risk in relation to use of different types of postmenopausal hormone therapy in a large prospective study. J Thromb Haemost 2012;10(11):2277–2286.
19. Clayton TC, Gaskin M, MeadeTW. Recent respiratory infection and risk of venous thromboembolism: case-control study through a general
    practice database. Int J
    Epidemiol 2011;40(3):819–827.
20. Smeeth L, Cook C, Thomas S, Hall AJ, Hubbard R, Vallance P. Risk of deep vein thrombosis and pulmonary embolism after acute infection in a community setting. Lancet 2006;367(9516):1075–1079. 28. Khorana AA, KudererNM, Culakova E, Lyman GH, FrancisCW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008;111(10):4902–4907.
21. Dijk FN, Curtin J, Lord D, Fitzgerald DA. Pulmonary embolismin children. Paediatr
    Respir Rev 2012;13(2):112–122. 30. Piazza G, Goldhaber SZ. Venous thromboembolism and atherothrombosis: an integrated approach. Circulation 2010;121(19):2146–2150.
22. SeverinsenMT, Kristensen SR, Johnsen SP, Dethlefsen C, Tjonneland A, Overvad K.
    Smoking and venous thromboembolism: a Danish follow-up study. J Thromb Haemost 2009;7(8):1297–1303.
23. Steffen LM, Cushman M, Peacock JM, Heckbert SR,
    Jacobs DR Jr., Rosamond WD,
    Folsom AR. Metabolic syndrome and risk of venous thromboembolism: Longitudinal
    Investigation of Thromboembolism Etiology. J Thromb Haemost 2009;7(5): 746–751.
24. AgenoW, Becattini C, Brighton T, Selby R, Kamphuisen PW. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta-analysis. Circulation 2008;117(1): 93–102.
25. Montecucco F, Mach F. Should we focus on “venous vulnerability” instead of “plaque vulnerability” in symptomatic atherosclerotic patients? Thromb Haemost 2011;106(6):995–996.
26. Piazza G, Goldhaber SZ, Lessard DM, Goldberg RJ, Emery C, Spencer FA. Venous thromboembolism in patients with symptomatic atherosclerosis. Thromb Haemost 2011;106(6):1095–1102.
27. Gresele P,Momi S, Migliacci R. Endothelium, venousthromboembolism and ischaemic cardiovascular events. Thromb Haemost 2010;103(1):56–61.
28. Fox EA, Kahn SR. The relationship between inflammation and venous thrombosis.
    A systematic review of clinical studies. Thromb Haemost 2005;94(2):362–365.
29. Enga KF, Braekkan SK, Hansen-Krone IJ, Le Cessie S, Rosendaal FR, Hansen JB. Cigarette smoking and the risk of venous thromboembolism: the Tromso Study.
    J Thromb Haemost 2012;10(10):2068–2074.
30. Wattanakit K, Lutsey PL, Bell EJ, Gornik H, Cushman M, Heckbert SR, Rosamond WD, Folsom AR. Association between cardiovascular disease risk factors and occurrence of venous thromboembolism. A timedependent analysis.
    Thromb Haemost 2012;108(3):508–515.
31. SørensenHT, Horvath-Puho E, Lash TL, Christiansen CF,
    Pesavento R, Pedersen L,
    Baron JA, Prandoni P. Heart disease may be a risk factor for pulmonary embolism without peripheral deep venous thrombosis. Circulation 2011;124(13):1435–1441.
32. Prandoni P, Pesavento R, Sorensen HT, Gennaro N, Dalla VF, Minotto I, Perina F,
    Pengo V, Pagnan A. Prevalence of heart diseases in patients with pulmonary embolism
    with and without peripheral venous thrombosis: findings from
    a cross-sectional survey. Eur J Intern Med 2009;20(5):470–473.
33. Sørensen HT, Horvath-Puho E, Pedersen L, Baron JA, Prandoni P. Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study. Lancet 2007;370(9601):1773– 1779.
34. Kakkar VV, Howe CT, Flanc C, Clarke MB. Natural
    history of postoperative deepvein thrombosis. Lancet 1969;2(7614):230–232.
35. Dalen JE. Pulmonary embolism: what have we learned since Virchow? Natural history, pathophysiology, and diagnosis. Chest 2002;122(4):1440–1456.
36. Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation 2003;107(23 Suppl 1):I22–I30.
37. Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, Auble TE, Perrier A, Cornuz J, Roy PM, Fine MJ.
    Aprediction rule to identify low-risk patients with pulmonary embolism. Arch Intern Med 2006;166(2):169–175. 47. Laporte S, Mismetti P, De´cousus H, Uresandi F, Otero R, Lobo JL, Monreal M. Clinical
    predictors for fatal pulmonary embolism in 15,520 patients with venous thromboembolism: findings from the Registro Informatizado de la Enfermedad
    TromboEmbolica venosa (RIETE) Registry. Circulation 2008;117(13):1711–1716.
38. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes
    in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet
    1999;353(9162):1386–1389.
39. Miniati M, Monti S, Bottai M, Scoscia E, Bauleo C, Tonelli L, Dainelli A, Giuntini C.
    Survival and restoration of pulmonary perfusion in a longterm follow-up of patients after acute pulmonary embolism. Medicine (Baltimore) 2006;85(5): 253–262.
40. Cosmi B, Nijkeuter M, Valentino M, Huisman MV, Barozzi L, Palareti G. Residual emboli on lung perfusion scan or multidetector computed tomography after a first episode of acute pulmonary embolism. Intern Emerg Med 2011;6(6):521–528.
41. Sanchez O, Helley D, Couchon S, Roux A, Delaval A, Trinquart L, Collignon MA,
    Fischer AM, Meyer G. Perfusion defects after pulmonary embolism: risk factors and clinical significance. J Thromb Haemost 2010;8(6):1248– 1255.
42. Becattini C, Agnelli G, Pesavento R, Silingardi M, Poggio R, Taliani MR, AgenoW.
    Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension
    after a first episode of pulmonary embolism. Chest 2006;130(1):172–175.
43. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, Marchiori A, Davidson
    BL, Tiozzo F, Albanese P,
    Biasiolo A, Pegoraro C, Iliceto S, Prandoni P. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004;350(22): 2257–2264.
44. Kyrle PA, Rosendaal FR, Eichinger S. Risk assessment for recurrent venous thrombosis. Lancet 2010;376(9757):2032–2039.
45. Zhu T, Martinez I, Emmerich J. Venous thromboembolism: risk factors for recurrence. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29(3):298–310.
46. Heit JA. Predicting the risk of venous thromboembolism recurrence. Am J Hematol 2012;87 Suppl 1:S63–S67.
47. Heit JA, Lahr BD, Petterson TM, Bailey KR, Ashrani AA, Melton LJ III. Heparin and
    warfarin anticoagulation intensity as predictors of recurrence after deep vein thrombosis or pulmonary embolism: a population-based cohort study. Blood 2011;118(18):4992–4999.
48. Iorio A, Kearon C, Filippucci E, Marcucci M, Macura A, Pengo V, Siragusa S,
    Palareti G. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med 2010;170(19):1710–1716.
49. Douketis J, Tosetto A, Marcucci M, Baglin T, Cosmi B,
    Cushman M, Kyrle P, Poli D,
    Tait RC, Iorio A. Risk of recurrence after venous thromboembolism in men and women: patient level meta-analysis. BMJ 2011;342:d813.
50. Lijfering WM, Veeger NJ, Middeldorp S, Hamulya´k K,
    Prins MH, Bu¨ller HR, van der
    Meer J.Alower risk of recurrent venous thrombosis inwomencompared with men
    is explained by sex-specific risk factors at time of first venous
    thrombosis in thrombophilic families. Blood 2009;114(10):2031–2036. 61. Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Pengo V, Ghirarduzzi A,
    Testa S, Prisco D, Poli D,
    Tripodi A, Marongiu F, Palareti G. Usefulness of repeated Ddimer testing after stopping anticoagulation for a first episode of unprovoked venous thromboembolism: the PROLONG II prospective study. Blood 2010;115(3):481–488.
51. Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, Anderson DA, Chagnon
    I, Le GG, Solymoss S,
    Crowther M, Perrier A, White R, Vickars L, Ramsay T,
    Betancourt MT,
    Kovacs MJ. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrencewho can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ 2008;179(5):417–426.
52. Eichinger S, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M,
    Quehenberger P, Schneider B,
    Weltermann A, Wagner O, Kyrle PA. D-dimer levels and risk of recurrent venous thromboembolism. JAMA 2003;290(8):1071–1074.
53. Coppens M, Reijnders JH, Middeldorp S, Doggen CJ, Rosendaal FR. Testing for inherited thrombophilia does not reduce the recurrence of venous thrombosis.
    J Thromb Haemost 2008;6(9):1474–1477.
54. Kearon C, Julian JA, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P,
    Mackinnon B, Weitz JI,
    Crowther MA, Dolan S, Turpie AG, Geerts W, Solymoss S, van Nguyen P,
    DemersC, Kahn SR, Kassis J, Rodger M, Hambleton J, Gent
    M, Ginsberg JS. Influence of thrombophilia on risk of recurrent venous thromboembolism while on warfarin: results from a randomized trial. Blood 2008;112(12):4432–4436.
55. McIntyre KM, Sasahara AA. The hemodynamic response to pulmonaryembolism in patients without prior cardiopulmonary disease.Am J Cardiol 1971;28(3):288–294.
56. Smulders YM. Pathophysiology and treatment of haemodynamic instability in acute pulmonary embolism: the pivotal role of pulmonary vasoconstriction. Cardiovasc Res 2000;48(1):23–33. 68. Delcroix M, Me´lot C, Lejeune P, Leeman M, Naeije R. Effects of vasodilators on gas exchange in acute canine embolic pulmonary hypertension. Anesthesiology 1990; 72(1):77–84.
57. Huet Y, Brun-Buisson C, Lemaire F, Teisseire B, Lhoste F, Rapin M. Cardiopulmonary effects of ketanserin infusion in human pulmonary embolism.
    Am Rev Respir Dis 1987;135(1):114–117.
58. Lankhaar JW, Westerhof N, Faes TJ, Marques KM, Marcus JT, Postmus PE,
    Vonk-Noordegraaf A. Quantification of right ventricular afterload in patients with and without pulmonary hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291(4):H1731–H1737.
59. MolloyWD,Lee KY, Girling L, Schick U, Prewitt RM. Treatment of shock in a canine model of pulmonary embolism. Am Rev Respir Dis 1984;130(5):870–874.
60. Marcus JT, Gan CT, Zwanenburg JJ, Boonstra A, Allaart CP, Go¨ tte MJ, Vonk-Noordegraaf A. Interventricular mechanical asynchrony in pulmonary arterial hypertension: left-to-right delay in peak shortening is related to right ventricular
    overload and left ventricular underfilling. J Am Coll Cardiol 2008;51(7):750–757.
61. Mauritz GJ, Marcus JT,Westerhof N, Postmus PE, VonkNoordegraaf A. Prolonged
    right ventricular post-systolic isovolumic period in pulmonary arterial hypertension is not a reflection of diastolic dysfunction. Heart 2011;97(6):473–478.
62. Begieneman MP, van de Goot FR, van der Bilt IA, Vonk
    Noordegraaf A, Spreeuwenberg MD, Paulus WJ, van Hinsbergh VW, Visser FC, NiessenHW. Pulmonary embolism causes endomyocarditis in the human heart. Heart 2008;94(4): 450–456.
63. Hull RD, Raskob GE, Hirsh J, Jay RM, Leclerc JR, Geerts WH, Rosenbloom D, Sackett DL, Anderson C, Harrison L. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986;315(18):1109–1114. 76. Lankeit M, Jime´nez D, Kostrubiec M, Dellas C, Hasenfuss G, Pruszczyk P,
    Konstantinides S. Predictive value of the high-sensitivity troponin T assay and the simplified pulmonary embolism severity index in hemodynamically stable patients with acute pulmonary embolism: a prospective validation study. Circulation 2011; 124(24):2716–2724.
64. Lankeit M, Kempf T, Dellas C, Cuny M, Tapken H, Peter
    T, Olschewski M,
    Konstantinides S,Wollert KC. Growth differentiation factor-15 for prognostic assessment of patients with acute pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2008;177(9):1018–1025.
65. Mehta NJ, Jani K, Khan IA. Clinical usefulness and prognostic value of elevated cardiac troponin I levels in acute pulmonary embolism. Am Heart J 2003;145(5): 821–825.
66. Burrowes KS, Clark AR, Tawhai MH. Blood flow redistribution and ventilationperfusion mismatch during embolic pulmonary arterial occlusion. Pulm Circ 2011; 1(3):365–376.
67. Konstantinides S, Geibel A, Kasper W, Olschewski M, Blu¨mel L, Just H. Patent foramen ovale is an important predictor of adverse outcome in patients with major pulmonary embolism [see comments].
    Circulation 1998;97(19):1946–1951.
68. Miniati M, Prediletto R, Formichi B, Marini C, Di Ricco
    G, Tonelli L, Allescia G,
    Pistolesi M. Accuracy of clinical assessment in the diagnosis of pulmonary embolism.
    Am J Respir Crit Care Med 1999;159(3):864–871.
69. Pollack CV, Schreiber D, Goldhaber SZ, Slattery D,
    Fanikos J, O’Neil BJ,
    Thompson JR, Hiestand B, Briese BA, Pendleton RC, Miller CD, Kline JA. Clinical
    characteristics, management, and outcomes of patients diagnosed with acute pulmonary embolism in the emergency department: initial report ofEMPEROR(Multicenter
    Emergency Medicine PulmonaryEmbolism in the RealWorld Registry). J Am Coll Cardiol 2011;57(6):700–706.
70. Wells PS, Ginsberg JS, Anderson DR, Kearon C, Gent M,
    Turpie AG, Bormanis J,
    Weitz J, Chamberlain M, Bowie D, Barnes D, Hirsh J. Use of a clinical model for
    safe management of patients with suspected pulmonary
    embolism. Ann Intern Med 1998;129(12):997–1005.
71. Thames MD, Alpert JS, Dalen JE. Syncope in patients with pulmonary embolism.
    JAMA 1977;238(23):2509–2511.
72. Stein PD, Henry JW. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism stratified according to their presenting syndromes. Chest 1997;112(4): 974–979.
73. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107(23 Suppl 1):I4–I8.
74. Rodger MA, Carrier M, Jones GN, Rasuli P, Raymond F,
    Djunaedi H,Wells PS. Diagnostic
    Value of Arterial Blood Gas Measurement in Suspected Pulmonary Embolism.
    Am J Respir Crit Care Med 2000;162(6):2105–2108.
75. Stein PD, Goldhaber SZ, Henry JW, Miller AC. Arterial blood gas analysis in the assessment of suspected acute pulmonary embolism. Chest 1996;109(1):78–81.
76. Elliott CG, Goldhaber SZ, Visani L, DeRosa M. Chest radiographs in acute pulmonary embolism. Results from the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry. Chest 2000;118(1):33–38.
77. Geibel A, Zehender M, KasperW, Olschewski M, Klima C, Konstantinides SV. Prognostic value of the ECG on admission in patients with acute major pulmonary embolism. Eur Respir J 2005;25(5):843–848.
78. Miniati M, Pistolesi M, Marini C, Di Ricco G, Formichi B, Prediletto R, Allescia G, Tonelli L, Sostman HD, Giuntini C. Value of perfusion lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism: results of the Prospective
    Investigative Study of Acute Pulmonary
    Embolism Diagnosis (PISA-PED). Am J Respir Crit Care Med 1996;154(5): 1387–1393. 92. Musset D, Parent F, Meyer G, Maıˆtre S, Girard P, Leroyer C, Revel MP, Carette MF,
    Laurent M, Charbonnier B, Laurent F, Mal H, Nonent M,
    Lancar R, Grenier P,
    Simonneau G. Diagnostic strategy for patients with suspected pulmonary embolism:
    a prospective multicentre outcome study. Lancet 2002;360(9349): 1914–1920.
79. Le Gal G, Righini M, Roy PM, Sanchez O, Aujesky D, Bounameaux H, Perrier A. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med 2006;144(3):165–171.
80. PIOPED Investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary
    embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolismdiagnosis (PIOPED). JAMA 1990;263(20):2753–2759.
81. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Ginsberg JS, Kearon C, Gent M, Turpie AG,
    Bormanis J, Weitz J, Chamberlain M, Bowie D, Barnes D, Hirsh J. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000; 83(3):416–420.
82. Anderson DR, Kovacs MJ, Dennie C, Kovacs G, Stiell I, Dreyer J, McCarron B,
    Pleasance S, Burton E, Cartier Y, Wells PS. Use of spiral computed tomography contrast angiography and ultrasonography to exclude the diagnosis of pulmonary embolism in the emergency department. J Emerg Med 2005;29(4):399–404.
83. Kearon C, Ginsberg JS, Douketis J, Turpie AG, Bates SM, Lee AY, Crowther MA,
    Weitz JI, Brill-Edwards P,Wells P, Anderson DR, Kovacs MJ,
    Linkins LA, Julian JA,
    Bonilla LR, Gent M. An evaluation of D-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144(11):812–821. 98. So¨hne M, Kamphuisen PW, van Mierlo PJ, Bu¨ller HR. Diagnostic strategy using a modified clinical decision rule and D-dimer test to rule out pulmonary embolism in elderly in- and outpatients. Thromb Haemost 2005;94(1):206–210.
84. van Belle A, Bu¨ller HR, Huisman MV, Huisman PM,
    Kaasjager K, Kamphuisen PW,
    Kramer MH, Kruip MJ, Kwakkel-van Erp JM, Leebeek FW,
    Nijkeuter M, Prins MH,
    Sohne M, Tick LW. Effectiveness of managing suspected pulmonary embolism using an algorithm combining clinical probability, D-dimer testing, and computed tomography. JAMA 2006;295(2):172–179.
85. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Stiell I, Dreyer JF,
    Barnes D, Forgie M, Kovacs G,
    Ward J, Kovacs MJ. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a
    simple clinical model and d-dimer. Ann Intern Med 2001;135(2):98–107.
86. Rodger MA, Maser E, Stiell I, Howley HE,Wells PS. The interobserver reliability of pretest probability assessment in patients with suspected pulmonary embolism.
    Thromb Res 2005;116(2):101–107.
87. Runyon MS,Webb WB, Jones AE, Kline JA. Comparison of the unstructured clinician estimate of pretest probability for pulmonary embolism to the Canadian score and the Charlotte rule: a prospective observational study. Acad Emerg Med 2005; 12(7):587–593.
88. Wolf SJ, McCubbin TR, Feldhaus KM, Faragher JP,
    Adcock DM. Prospective validation ofWells Criteria in the evaluation of patients with suspected pulmonary embolism. Ann Emerg Med 2004;44(5):503–510.
89. Ceriani E, Combescure C, Le Gal G, Nendaz M, Perneger
    T, Bounameaux H,
    Perrier A, Righini M. Clinical prediction rules for pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2010;8(5):957–970.
90. Douma RA, MosIC, Erkens PM, Nizet TA, DurianMF, HovensMM,van Houten AA,
    Hofstee HM, Klok FA, ten Cate H, Ullmann EF, Bu¨ller HR, Kamphuisen PW,
    HuismanMV. Performance of 4 clinical decision rules in the diagnosticmanagement of acute pulmonary embolism: a prospective cohort study.
    Ann Intern Med 2011; 154(11):709–718.
91. Lucassen W, Geersing GJ, Erkens PM, Reitsma JB,
    Moons KG, Bu¨ller H, van
    Weert HC. Clinical decision rules for excluding pulmonary embolism: a meta-analysis. Ann Intern Med 2011;155(7):448–460. 107. Gibson NS, Sohne M, Kruip MJ, Tick LW, Gerdes VE, Bossuyt PM, Wells PS,
    Bu¨ller HR. Further validation and simplification of the Wells clinical decision rule in pulmonary embolism. Thromb Haemost 2008;99(1):229–234.
92. Klok FA, Mos IC, Nijkeuter M, Righini M, Perrier A, Le
    Gal G, Huisman MV. Simplification of the revised Geneva score for assessing clinical probability of pulmonary embolism. Arch Intern Med 2008;168(19):2131–2136.
93. Douma RA, Gibson NS, Gerdes VE, Bu¨ller HR,Wells
    PS, Perrier A, Le Gal G. Validity and clinical utility of the simplifiedWells rule for assessing clinical probability
    for the exclusion of pulmonary embolism. Thromb Haemost 2009;101(1):197–200.
94. Di Nisio M, Squizzato A, Rutjes AW, Bu¨ller HR, Zwinderman AH, Bossuyt PM.
    Diagnostic accuracy of D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2007;5(2):296–304.
95. Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA,
    Brant R, Biel RK, Bharadia V,
    Kalra NK. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med 2004;140(8):589–602.
96. Perrier A, Roy PM, Aujesky D, Chagnon I, Howarth N,
    Gourdier AL, Leftheriotis G,
    Barghouth G, Cornuz J, Hayoz D, Bounameaux H. Diagnosing pulmonary embolism
    in outpatients with clinical assessment, D-dimer measurement, venous ultrasound, and helical computed tomography: a multicenter management study. Am J Med 2004;116(5):291–299. 113. Perrier A, Roy PM, Sanchez O, Le Gal G, Meyer G,
    Gourdier AL, Furber A,
    Revel MP, Howarth N, Davido A, Bounameaux H. Multidetector-row computed tomography in suspected pulmonary embolism. N Engl J Med 2005;352(17):
    1760–1768.
97. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P,
    Lepage R, Slosman D, Didier D,
    Unger PF, Patenaude JV, Bounameaux H. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999;353(9148):190–195. 115. Kruip MJ, Slob MJ, Schijen JH, van der Hulle C, Bu¨ller
    HR. Use of a clinical decision
    rule in combination with D-dimer concentration in diagnostic workup of patients
    with suspected pulmonary embolism: a prospective management study. Arch Intern Med 2002;162(14):1631–1635.
98. Righini M, Le Gal G, Aujesky D, Roy PM, Sanchez O,
    Verschuren F, Rutschmann O,
    Nonent M, Cornuz J, Thys F, Le Manach CP, Revel MP,
    Poletti PA, Meyer G,
    Mottier D, Perneger T, Bounameaux H, Perrier A. Diagnosis of pulmonary embolism by multidetector CT alone or combined with venous ultrasonography of the leg: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2008;371(9621):1343–1352.
99. Carrier M, Righini M, Djurabi RK, Huisman MV, Perrier
    A, Wells PS, Rodger M,
    Wuillemin WA, Le Gal G. VIDAS D-dimer in combination with clinical pre-test probability to rule out pulmonary embolism. A systematic review of management outcome studies. Thromb Haemost 2009;101(5):886–892. 118. Geersing GJ, Erkens PM, LucassenWA, Bu¨ller HR, CateHT, Hoes AW, Moons KG,
    Prins MH, Oudega R, vanWeert HC, Stoffers HE. Safe exclusion of pulmonary embolism using the Wells rule and qualitative D-dimer testing in primary care: prospective cohort study. BMJ 2012;345:e6564. 119. Righini M, Goehring C, Bounameaux H, Perrier A.
    Effects of age on the performance of common diagnostic tests for pulmonary embolism. Am J Med 2000; 109(5):357–361.
100. Douma RA, Le GG, Sohne M, Righini M, Kamphuisen PW, Perrier A, Kruip MJ, Bounameaux H, Bu¨ller HR, Roy PM. Potential of an age adjusted D-dimer cut-off
     value to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients: a retrospective analysis of three large cohorts. BMJ 2010;340:c1475. 121. Penaloza A, Roy PM, Kline J, Verschuren F, Le Gal G,
     Quentin-Georget S, Delvau N,
     Thys F. Performance of age-adjusted D-dimer cut-off to rule out pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2012;10(7):1291–1296.
101. Schouten HJ, Geersing GJ, Koek HL, Zuithoff NP,
     Janssen KJ, Douma RA, van
     Delden JJ, Moons KG, Reitsma JB. Diagnostic accuracy of conventional or age adjusted D-dimer cut-off values in older patients with suspected venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis. BMJ 2013;346:f2492. 123. Righini M, Van Es J, den Exter PL, Roy PM, Verschuren
     F, Ghuysen A,
     Rutschmann OT, Sanchez O, Jaffrelot M, Trinh-Duc A, Le
     GallC, Moustafa F,
     Principe A, van Houten AA, Ten Wolde M, Douma RA, Hazelaar G, Erkens PM, van Kralingen KW, Grootenboers MJ, Durian MF, Cheung YW, Meyer G, Bounameaux H, Huisman MV, Kamphuisen PW, Le Gal G. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism: the ADJUSTPE study. JAMA 2014; 311(11):1117–1124. 124. Di Nisio M, So¨hne M, KamphuisenPW, Bu¨ller HR. DDimer test in cancer patients with suspected acute pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2005;3(6): 1239–1242.
102. Righini M, Le Gal G, De Lucia S, Roy PM, Meyer G,
     Aujesky D, Bounameaux H,
     Perrier A. Clinical usefulness of D-dimer testing in cancer patients with suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost 2006;95(4):715–719.
103. Miron MJ, Perrier A, Bounameaux H, de MP, Slosman
     DO, Didier D, Junod A. Contribution of noninvasive evaluation to the diagnosis of pulmonary embolism in hospitalized patients. Eur Respir J 1999;13(6):1365–1370. 127. Chabloz P, Reber G, Boehlen F, Hohlfeld P, de
     Moerloose P. TAFI antigen and
     D-dimer levels during normal pregnancy and at delivery. Br J Haematol 2001; 115(1):150–152.
104. Francalanci I, Comeglio P, Liotta AA, Cellai AP, Fedi S,
     Parretti E, Mello G, Prisco D,
     Abbate R. D-dimer concentrations during normal pregnancy, as measured by ELISA. Thromb Res 1995;78(5):399–405. 129. Leclercq MG, Lutisan JG, van Marwijk Kooy M, Kuipers BF, Oostdijk AH, van der
     Leur JJ, Bu¨ller HR. Ruling out clinically suspected pulmonary embolism by assessment of clinical probability and D-dimer levels: a management study. Thromb Haemost 2003;89(1):97–103. 130. Ten Wolde M, Hagen PJ, Macgillavry MR, Pollen IJ, Mairuhu AT, Koopman MM, Prins MH, Hoekstra OS, Brandjes DP, Postmus PE, Bu¨ller HR. Non-invasive diagnostic work-up of patients with clinically suspected pulmonary embolism; results of a management study. J Thromb Haemost 2004;2(7):1110–1117.
105. Ghaye B, Szapiro D, Mastora I, Delannoy V, Duhamel A, Remy J, Remy-Jardin M.
     Peripheral pulmonary arteries: how far in the lung does multidetector row spiral CT allow analysis? Radiology 2001;219(3):629–636. 132. Patel S, Kazerooni EA, Cascade PN. Pulmonary embolism: optimization of small pulmonary artery visualization at multi-detector row CT. Radiology 2003;227(2): 455–460.
106. Remy-Jardin M, Remy J,Wattinne L, Giraud F. Central pulmonary thromboembolism:
     diagnosis with spiral volumetric CT with the single-breathhold technique:
     comparison with pulmonary angiography. Radiology 1992;185(2):381–387.
107. Stein PD, Fowler SE,Goodman LR, Gottschalk A, Hales
     CA, Hull RD, Leeper KV Jr.,
     Popovich J Jr., Quinn DA, SosTA, SostmanHD,Tapson
     VF,WakefieldTW,Weg JG,
     Woodard PK. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2006;354(22):2317–2327.
108. Anderson DR, Kahn SR, Rodger MA, Kovacs MJ,
     Morris T, Hirsch A, Lang E, Stiell I,
     Kovacs G, Dreyer J, Dennie C, Cartier Y, Barnes D, Burton E, Pleasance S, Skedgel C, O’Rouke K,Wells PS. Computed tomographic pulmonary angiography vs. ventilation-perfusion lung scanning in patients with suspected pulmonary embolism: a randomized controlled trial. JAMA 2007;298(23):2743–2753.
109. Carrier M, Righini M,Wells PS, Perrier A, Anderson DR,
     Rodger MA, Pleasance S,
     Le Gal G. Subsegmental pulmonary embolism diagnosed by computed tomography:
     incidence and clinical implications. A systematic review and meta-analysis of the management outcome studies. J Thromb Haemost 2010;8(8):1716–1722.
110. Stein PD, Goodman LR, Hull RD, Dalen JE, Matta F.
     Diagnosis and management of isolated subsegmental pulmonary embolism: reviewand assessment of the options.
     Clin Appl Thromb Hemost 2012;18(1):20–26.
111. GoodmanLR, Stein PD, Matta F,
     SostmanHD,WakefieldTW,Woodard PK, Hull R, Yankelevitz DF, Beemath A. CT venography and compression sonography are diagnostically equivalent: data from PIOPED II. AJR Am J Roentgenol 2007;189(5):
     1071–1076.
112. Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography: an increasing source of radiation exposure.
     N Engl J Med 2007;357(22):2277–2284.
113. Farrell C, Jones M, Girvin F, Ritchie G, Murchison JT.
     Unsuspected pulmonary embolism identified using multidetector computed tomography in hospital outpatients. Clin Radiol 2010;65(1):1–5.
114. Jia CF, Li YX, Yang ZQ, Zhang ZH, Sun XX,Wang ZQ.
     Prospective evaluation of unsuspected pulmonary embolism on coronary computed tomographic angiography. J Comput Assist Tomogr 2012;36(2):187–190.
115. Palla A, Rossi G, Falaschi F, Marconi L, Pistolesi M,
     Prandoni P. Is incidentally detected pulmonary embolism in cancer patients less severe? A case-control study. Cancer Invest 2012;30(2):131–134. 143. Sahut D’Izarn M, Caumont Prim A, Planquette B, Revel MP, Avillach P, Chatellier G,
     Sanchez O, Meyer G. Risk factors and clinical outcome of unsuspected pulmonary embolism in cancer patients: a case-control study. J Thromb Haemost 2012;10(10): 2032–2038.
116. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ,
     Nelson ME,Wells PS, Gould MK, Dentali F, Crowther M,
     Kahn SR. Antithrombotic
     Therapy for VTE Disease: Antithrombotic Therapy and
     Prevention of Thrombosis,
     9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based
     Clinical Practice
     Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e419S–e494S. 145. Alderson PO. Scintigraphic evaluation of pulmonary
     embolism. Eur J NuclMed1987; 13 Suppl:S6–10. 146. Miller RF, O’Doherty MJ. Pulmonary nuclear medicine. Eur J Nucl Med 1992;19(5): 355–368.
117. Roach PJ, SchembriGP, Bailey DL. V/Q scanning using SPECTand SPECT/CT. J Nucl Med 2013;54(9):1588–1596. 148. Schembri GP, Miller AE, Smart R. Radiation dosimetry and safety issues in the investigation of pulmonary embolism.
     Semin Nucl Med 2010;40(6):442–454.
118. Reid JH, Coche EE, Inoue T, Kim EE, Dondi M,Watanabe N, Mariani G. Is the lung scan alive and well? Facts and controversies in defining the role of lung scintigraphy for the diagnosis of pulmonary embolism in the era of MDCT. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36(3):505–521.
119. Gottschalk A, SostmanHD, Coleman RE, Juni JE, Thrall
     J, McKusick KA, FroelichJW,
     Alavi A. Ventilation-perfusion scintigraphy in the PIOPED study. Part II. Evaluation of the scintigraphic criteria and interpretations. J Nucl Med 1993;34(7):1119–1126.
120. Sostman HD, Coleman RE, DeLong DM, Newman GE,
     Paine S. Evaluation of revised criteria for ventilation-perfusion scintigraphy in patients with suspected pulmonary embolism. Radiology 1994;193(1):103–107. 152. Bajc M, Olsson B, Palmer J, Jonson B. Ventilation/Perfusion SPECT for diagnostics of pulmonary embolism in clinical practice. J Intern Med 2008;264(4):379–387.
121. Glaser JE, Chamarthy M, Haramati LB, Esses D, Freeman LM. Successful and safe implementation of a trinary interpretation and reporting strategy for V/Q lung scintigraphy. J Nucl Med 2011;52(10):1508–1512.
122. Sostman HD, Stein PD, Gottschalk A, Matta F, Hull R,
     Goodman L. Acute pulmonary
     embolism: sensitivity and specificity of ventilation-perfusion scintigraphy in
     PIOPED II study. Radiology 2008;246(3):941–946.
123. Stein PD, Terrin ML, Gottschalk A, Alavi A, Henry JW. Value of ventilation/perfusion scans vs. perfusion scans alone in acute pulmonary embolism.AmJ Cardiol 1992; 69(14):1239–1241. 156. Miniati M, Monti S, Bauleo C, Scoscia E, Tonelli L,
     Dainelli A, Catapano G,
     Formichi B, Di Ricco G, Prediletto R, Carrozzi L, Marini C. A diagnostic strategy for pulmonary embolism based on standardised pretest probability and perfusion lung scanning: a management study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30(11): 1450–1456.
124. Roy PM, Colombet I, Durieux P, Chatellier G, Sors H,
     Meyer G. Systematic review and meta-analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005;331(7511):259.
125. Collart JP, Roelants V, Vanpee D, Lacrosse M, Trigaux JP, Delaunois L, Gillet JB, De
     Coster P, Vander Borght T. Is a lung perfusion scan obtained by using single photon emission computed tomography able to improve the radionuclide diagnosis of pulmonary embolism? Nucl Med Commun 2002;23(11):1107–1113. 159. Corbus HF, Seitz JP, Larson RK, Stobbe DE, Wooten W, Sayre JW, Chavez RD,
     Unguez CE. Diagnostic usefulness of lung SPET in pulmonary thromboembolism:
     an outcome study. Nucl Med Commun 1997;18(10):897–906.
126. Reinartz P, Wildberger JE, Schaefer W, Nowak B, Mahnken AH, Buell U. Tomographic imaging in the diagnosis of pulmonary embolism: a comparison between V/Q lung scintigraphy in SPECT technique and multislice spiral CT. J Nucl Med 2004;45(9):1501–1508.
127. Gutte H, Mortensen J, Jensen CV, Johnbeck CB, von der
     Recke P, Petersen CL,
     Kjaergaard J, Kristoffersen US, Kjaer A. Detection of pulmonary embolism with combined ventilation-perfusion SPECT and low-dose CT: head-to-head comparison with multidetector CT angiography. J Nucl Med 2009;50(12):1987–1992.
128. Reinartz P, Kaiser HJ, Wildberger JE, Gordji C, Nowak
     B, Buell U. SPECT imaging in
     the diagnosis of pulmonary embolism: automated detection of match and mismatch defects by means of image-processing techniques. J Nucl Med 2006;47(6):968–973.
129. van Beek EJ, Reekers JA, Batchelor DA, Brandjes DP, Bu¨ller HR. Feasibility, safety and clinical utility of angiography in patients with suspected pulmonary embolism. Eur Radiol 1996;6(4):415–419.
130. Diffin DC, Leyendecker JR, Johnson SP, Zucker RJ, Grebe PJ. Effect of anatomic distribution of pulmonary emboli on interobserver agreement in the interpretation ofpulmonary angiography. AJR Am J Roentgenol 1998;171(4):1085–1089. 165. Stein PD, HenryJW, Gottschalk A. Reassessment of pulmonary angiography for the diagnosis of pulmonary embolism: relation of interpreteragreement to the order of the involved pulmonary arterial branch. Radiology 1999;210(3):689–691.
131. Miller GA, Sutton GC, Kerr IH, Gibson RV, Honey M.
     Comparison of streptokinase and heparin in treatment of isolated acute massive pulmonary embolism. Br Heart J 1971;33(4):616.
132. Stein PD, Athanasoulis C, Alavi A, Greenspan RH, Hales CA, Saltzman HA, Vreim CE, Terrin ML, Weg JG. Complications and validity of pulmonary angiography in acute pulmonary embolism. Circulation 1992;85(2):462–468.
133. Wan S, Quinlan DJ, Agnelli G, EikelboomJW. Thrombolysiscompared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a metaanalysis of the randomized controlled trials. Circulation 2004;110(6):744–749. 169. Engelberger RP, Kucher N. Catheter-based reperfusion treatment of pulmonary embolism. Circulation 2011;124(19):2139–2144. 170. Revel MP, Sanchez O, Couchon S, Planquette B, Hernigou A, Niarra R, Meyer G,
     Chatellier G. Diagnostic accuracy of magnetic resonance imaging for an acute pulmonary embolism: results of the ‘IRM-EP’ study. J Thromb Haemost 2012;10(5): 743–750.
134. Stein PD, Chenevert TL, Fowler SE, Goodman LR, Gottschalk A, Hales CA,
     Hull RD, Jablonski KA, Leeper KV Jr., Naidich DP, Sak DJ,
     Sostman HD,
     Tapson VF, Weg JG, Woodard PK. Gadolinium-enhanced magnetic resonance
     angiography for pulmonary embolism: a multicenter prospective study (PIOPED III). Ann Intern Med 2010;152(7):434–3.
135. Grifoni S, Olivotto I, Cecchini P, Pieralli F, Camaiti A,
     Santoro G, Conti A, Agnelli G,
     Berni G. Short-term clinical outcome of patients with acute pulmonary embolism, normal blood pressure, and echocardiographic right ventricular dysfunction. Circulation 2000;101(24):2817–2822.
136. Torbicki A, Kurzyna M, Ciurzynski M, Pruszczyk P,
     Pacho R, Kuch-Wocial A,
     Szulc M. Proximal pulmonary emboli modify right ventricular ejection pattern. Eur Respir J 1999;13(3):616–621. 174. Bova C, Greco F, Misuraca G, Serafini O, Crocco F,
     Greco A, Noto A. Diagnostic utility of echocardiography in patients with suspected pulmonary embolism. Am J Emerg Med 2003;21(3):180–183. 175. Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, Burakowska B,
     Fijałkowska A, Kober J,
     Oniszh K, Kuca P, Tomkowski W, Burakowski J, Wawrzyn´ska L. Disturbed right ventricular ejection pattern as a new Doppler echocardiographic sign of acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 2002;90(5):507–511. 176. Casazza F, Bongarzoni A, Capozi A, Agostoni O. Regional right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism and right ventricular infarction. Eur J Echocardiogr 2005;6(1):11–14.
137. Pruszczyk P, Goliszek S, Lichodziejewska B, Kostrubiec
     M, Ciurzyn´ski M, Kurnicka K, Dzikowska-Diduch O, Palczewski P, Wyzgal A. Prognostic Value of Echocardiography in Normotensive Patients With Acute Pulmonary Embolism.
     JACC Cardiovasc Imaging 2014;7(6):553–560.
138. Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, Hua L, Handschumacher
     MD, Chandrasekaran K,
     Solomon SD, Louie EK, Schiller NB. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of
     Echocardiography, a registered branch of the European
     Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2010;23(7):685– 713.
139. Platz E, Hassanein AH, Shah A, Goldhaber SZ, Solomon SD. Regional right ventricular strain pattern in patients with acute pulmonary embolism.
     Echocardiography 2012;29(4):464–470.
140. Sugiura E, Dohi K, Onishi K, Takamura T, Tsuji A, Ota
     S, Yamada N, Nakamura M,
     Nobori T, Ito M. Reversible right ventricular regional nonuniformity quantified by speckle-tracking strain imaging in patients with acute pulmonary thromboembolism. J Am Soc Echocardiogr 2009;22(12):1353–1359.
141. Hsiao SH, Chang SM, Lee CY, Yang SH, Lin SK, Chiou KR. Usefulness of tissue
     Doppler parameters for identifying pulmonary embolism in patients with signs of pulmonary hypertension. Am J Cardiol 2006;98(5):685–690.
142. Kucher N, Luder CM, Do¨rnho¨ fer T, Windecker S, Meier B, Hess OM. Novel management strategy for patients with suspected pulmonary embolism. Eur Heart J 2003;24(4):366–376.
143. Mansencal N, Attias D, Caille V, Desperramons J,
     Guiader J, El Hajjam M,
     Lacombe P, Abi N, I, Jardin F, Vieillard-Baron A, Dubourg O. Computed tomography for the detection of free-floating thrombi in the right heart in acute pulmonary embolism. Eur Radiol 2011;21(2):240–245. 184. Torbicki A, Galie` N, Covezzoli A, Rossi E, De Rosa M,
     Goldhaber SZ. Right heart thrombi in pulmonary embolism: results from the International
     Cooperative Pulmonary
     Embolism Registry. J Am Coll Cardiol 2003;41(12):2245– 2251.
144. Casazza F, Bongarzoni A, Centonze F, Morpurgo M. Prevalence and prognostic significance of right-sided cardiac mobile thrombi in acute massive pulmonary embolism. Am J Cardiol 1997;79(10):1433–1435.
145. Mollazadeh R, Ostovan MA, Abdi Ardekani AR. Right cardiac thrombus in transit among patients with pulmonary thromboemboli. Clin Cardiol 2009;32(6):E27–E31.
146. Rose PS, Punjabi NM, Pearse DB. Treatment of right heart thromboemboli. Chest 2002;121(3):806–814.
147. Krivec B, Voga G, Zuran I, Skale R, Pareznik R, Podbregar M, Noc M. Diagnosis and treatment of shock due to massive pulmonary embolism: approach with transesophageal echocardiography and intrapulmonary thrombolysis. Chest 1997;112(5): 1310–1316.
148. Pruszczyk P, Torbicki A, Kuch-Wocial A, Szulc M, Pacho R. Diagnostic value of transoesophageal echocardiography in suspected haemodynamically significant pulmonary embolism. Heart 2001;85(6):628–634. 190. Pruszczyk P, Torbicki A, Pacho R, Chlebus M, Kuch-
     Wocial A, Pruszynski B,
     Gurba H. Noninvasive diagnosis of suspected severe pulmonary embolism: transesophageal echocardiography vs. spiral CT. Chest 1997;112(3):722–728.
149. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, Jay RM, Dodd PE, Ockelford PA, Coates G, Gill GJ,
     Turpie AG, Doyle DJ, Bu¨ller HR, Raskob GE. Pulmonary angiography, ventilation lung scanning, and venography for clinically suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion lung scan. Ann Intern Med 1983;98(6):891–899.
150. Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. The role of venous ultrasonography in the diagnosis of suspected deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;129(12):1044–1049. 193. Perrier A, Bounameaux H. Ultrasonography of leg veins
     in patients suspected of having pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;128(3):243–245.
151. Le Gal G, Righini M, Sanchez O, RoyPM, Baba-Ahmed M, Perrier A, Bounameaux H.
     Apositive compression ultrasonography of the lower limb veins is highly predictive of pulmonary embolism on computed tomography in suspected patients. Thromb Haemost 2006;95(6):963–966.
152. Elias A, Colombier D, Victor G, Elias M, Arnaud C,
     Juchet H, Ducasse´ JL, Didier A,
     Colin C, Rousseau H, Nguyen F, Joffre F. Diagnostic performance of complete lower limb venous ultrasound in patients with clinically suspected acute pulmonary embolism. Thromb Haemost 2004;91(1):187–195. 196. Righini M, Le GG, Aujesky D, Roy PM, Sanchez O,
     Verschuren F, Kossovsky M,
     Bressollette L, Meyer G, Perrier A, Bounameaux H. Complete venous ultrasound in outpatients with suspected pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2009;7(3): 406–412. 197. Kline JA,Webb WB, Jones AE, Hernandez-Nino J.
     Impact of a rapid rule-out protocol for pulmonary embolism on the rate of screening, missed cases, and pulmonary vascular imaging in an urban US emergency department. Ann Emerg Med 2004; 44(5):490–502.
153. Roy PM, Meyer G, Vielle B, Le Gall C, Verschuren F,
     Carpentier F, Leveau P,
     Furber A. Appropriateness of diagnostic management and outcomes of suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 2006;144(3):157–164. 199. Ferrari E, Benhamou M, Berthier F, Baudouy M. Mobile
     thrombi of the right heart in pulmonary embolism: delayed disappearance after thrombolytic treatment. Chest 2005;127(3):1051–1053.
154. Pierre-Justin G, Pierard LA. Management of mobile right heart thrombi: a prospective series. Int J Cardiol 2005;99(3):381–388. 201. Vieillard-Baron A, Qanadli SD, Antakly Y, Fourme T, Loubie`res Y, Jardin F, Dubourg O. Transesophageal echocardiography for the diagnosis of pulmonary embolism with acute cor pulmonale: a comparison with radiological procedures. Intensive Care Med 1998;24(5):429–433. 202. Righini M, Aujesky D, Roy PM, Cornuz J, deMoerloose P, Bounameaux H, Perrier A.
     Clinical usefulness of D-dimer depending on clinical probability and cutoff value in outpatients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 2004;164(22):2483–2487.
155. Perrier A, Miron MJ, Desmarais S, de Moerloose P,
     Slosman D, Didier D, Unger PF,
     Junod A, Patenaude JV, Bounameaux H. Using clinical evaluation and lung scan to rule out suspected pulmonary embolism: Is it a valid option in patients with normal results of lower-limb venous compression ultrasonography? Arch Intern Med 2000;160(4):512–516.
156. Stein PD, Sostman HD, Dalen JE, Bailey DL, Bajc M,
     Goldhaber SZ, Goodman LR,
     Gottschalk A, Hull RD, Matta F, Pistolesi M, Tapson VF,
     Weg JG, Wells PS,
     Woodard PK. Controversies in diagnosis of pulmonary embolism. Clin Appl Thromb Hemost 2011;17(2):140–149.
157. den Exter PL, Van Es J, Klok FA, Kroft LJ, Kruip MJ,
     Kamphuisen PW, Bu¨ller HR,
     Huisman MV. Risk profile and clinical outcome of symptomatic subsegmental acute pulmonary embolism. Blood 2013;122(7):1144–1149. 206. Wiener RS, Schwartz LM,Woloshin S.Whena test is too good:howCTpulmonary angiograms find pulmonary emboli that do not need to be found. BMJ 2013;347: f3368.
158. Tsai J, Grosse SD, Grant AM, Hooper WC, Atrash HK.
     Trends in in-hospital deaths among hospitalizations with pulmonary embolism. Arch Intern Med 2012;172(12): 960–961.
159. Wiener RS, Schwartz LM,Woloshin S. Time trends in pulmonary embolism in the United States: evidence of overdiagnosis. Arch Intern Med 2011;171(9):831–837. 209. Ayaram D, Bellolio MF, Murad MH, Laack TA, Sadosty
     AT, Erwin PJ, Hollander JE,
     Montori VM, Stiell IG, Hess EP. Triple rule-out computed tomographic angiography for chest pain: a diagnostic systematic review and metaanalysis. Acad Emerg Med 2013;20(9):861–871.
160. Jime´nez D, Aujesky D, Dı´az G, Monreal M, Otero R,
     Martı´ D, Marin E, Aracil E,
     Sueiro A, Yusen RD. Prognostic significance of deep vein thrombosis in patients presenting with acute symptomatic pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2010;181(9):983–991.
161. Chan CM,Woods C, Shorr AF. The validation and reproducibility of the pulmonary embolism severity index. J Thromb Haemost 2010;8(7):1509–1514. 212. Donze´ J, Le Gal G, Fine MJ, Roy PM, Sanchez O, Verschuren F, Cornuz J, Meyer G,
     Perrier A, Righini M, Aujesky D. Prospective validation of the
     Pulmonary Embolism
     Severity Index. A clinical prognostic model for pulmonary
     embolism. Thromb Haemost 2008;100(5):943–948.
162. Vanni S, Nazerian P, Pepe G, Baioni M, Risso M, Grifoni G, Viviani G, Grifoni S.Comparison of two prognostic models for acute pulmonary embolism: clinical vs. right ventricular dysfunction-guided approach. J Thromb Haemost 2011;9(10): 1916–1923.
163. Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, Auble TE, Perrier A, Cornuz J, Roy PM, Fine MJ.
     Derivation and validation of a prognostic model for pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(8):1041–1046. 215. Jime´nez D, Yusen RD, Otero R, Uresandi F, Nauffal D, Laserna E, Conget F,
     Oribe M, Cabezudo MA, Dı´az G. Prognostic models for selecting patients with acute pulmonary embolism for initial outpatient therapy. Chest 2007;132(1): 24–30.
164. Wicki J, Perrier A, Perneger TV, Bounameaux H, Junod AF. Predicting adverse outcome in patients with acute pulmonary embolism: a risk score. Thromb Haemost 2000;84(4):548–552. 217. Aujesky D, Roy PM, Verschuren F, Righini M,
     Osterwalder J, Egloff M, Renaud B,
     Verhamme P, Stone RA, Legall C, Sanchez O, Pugh NA,
     N’gako A, Cornuz J,
     Hugli O, Beer HJ, Perrier A, Fine MJ, Yealy DM. Outpatient versus inpatient treatment for patients with acute pulmonary embolism: an international, open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet 2011;378(9785):41–48. 218. Jime´nez D, Aujesky D, Moores L, Go´mez V, Lobo JL, Uresandi F, Otero R,
     Monreal M, Muriel A, YusenRD. Simplification of the pulmonary embolism severity index for prognostication in patients with acute symptomatic pulmonary embolism.
     Arch Intern Med 2010;170(15):1383–1389.
165. Righini M, Roy PM, Meyer G, Verschuren F, Aujesky D,
     Le Gal G. The Simplified Pulmonary EmbolismSeverity Index (PESI): validation of a clinical prognostic model for pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2011;9(10):2115–2117.
166. Sam A, Sa´nchez D, Go´mez V, Wagner C, Kopecna D, Zamarro C, Moores L,
     Aujesky D, Yusen R, Jime´nez CD. The shock index and the simplified PESI for identification of low-risk patients with acute pulmonary embolism. Eur Respir J 2011; 37(4):762–766.
167. Lankeit M, Gomez V, Wagner C, Aujesky D, Recio M, Briongos S, Moores LK,
     Yusen RD, Konstantinides S, Jimenez D. A strategy combining imaging and laboratory biomarkers in comparison with a simplified clinical score for
     risk stratification of patients with acute pulmonary embolism. Chest 2012;141(4):916–922.
168. Spirk D, Aujesky D, Husmann M, Hayoz D, Baldi T, Frauchiger B, Banyai M,
     Baumgartner I, Kucher N. Cardiac troponin testing and the simplified Pulmonary Embolism Severity Index. The SWIss Venous Thromboembolism Registry
     (SWIVTER). Thromb Haemost 2011;106(5):978–984.
169. Kreit JW. The impact of right ventricular dysfunction on the prognosis and therapy of normotensive patients with pulmonary embolism. Chest 2004;125(4): 1539–1545.
170. Kucher N, Rossi E,De Rosa M, Goldhaber SZ. Prognostic role of echocardiography among patients with acute pulmonary embolism and a systolic arterial pressure of 90 mm Hg or higher. Arch Intern Med 2005;165(15):1777–1781.
171. tenWolde M, So¨hne M, Quak E, Mac Gillavry MR, Bu¨ller HR. Prognostic value of
     echocardiographically assessed right ventricular dysfunction in patients with pulmonary embolism. Arch Intern Med 2004;164(15):1685–1689. 226. Coutance G, Cauderlier E, Ehtisham J, Hamon M,
     Hamon M. The prognostic value of markers of right ventricular dysfunction in pulmonary embolism: a meta-analysis. Crit Care 2011;15(2):R103.
172. Sanchez O, Trinquart L, Colombet I, Durieux P, Huisman MV, Chatellier G, Meyer G. Prognostic value of right ventricular dysfunction in patients with haemodynamically stable pulmonary embolism: a systematic review. Eur Heart J 2008;29(12):1569–1577.
173. Becattini C, Agnelli G, Vedovati MC, Pruszczyk P,
     Casazza F, Grifoni S, Salvi A,
     Bianchi M, Douma R, Konstantinides S, Lankeit M, Duranti M. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism: diagnosis and risk
     stratification in a single test. Eur Heart J 2011;32(13):1657–1663.
174. Trujillo-Santos J, den Exter PL, Go´mez V, Del CH, Moreno C, van der Hulle T,
     Huisman MV, Monreal M, Yusen RD, Jime´nez D. Computed tomography-assessed
     right ventricular dysfunction and risk stratification of patients with acute nonmassive
     pulmonary embolism: systematic review and meta-analysis. J
     Thromb
     Haemost 2013;11(10):1823–1832.
175. Becattini C, Agnelli G, Germini F, Vedovati MC.
     Computed tomography to assess risk of death in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Eur Respir J 2014;43(6): 1678–1690.
176. Henzler T, Roeger S, Meyer M, Schoepf UJ, Nance JW
     Jr., Haghi D, Kaminski WE,
     Neumaier M, Schoenberg SO, Fink C. Pulmonary embolism: CT signs and cardiac biomarkers for predicting right ventricular dysfunction. Eur Respir J 2012; 39(4):919–926.
177. Klok FA, Mos IC, Huisman MV. Brain-type natriuretic peptide levels in the prediction of adverse outcome in patients with pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med 2008;178(4):425–430.
178. Kucher N, Goldhaber SZ. Cardiac biomarkers for risk stratification of patients with acute pulmonary embolism.
     Circulation 2003;108(18):2191–2194.
179. Lankeit M, Jimenez D, Kostrubiec M, Dellas C, Kuhnert
     K, Hasenfuss G, Pruszczyk P,
     Konstantinides S. Validation of N-terminal pro-brain natriuretic peptide cut-off values for risk stratification of pulmonary embolism. Eur Respir J 2014;43(6): 1669–1677.
180. Vuilleumier N, Le Gal G, Verschuren F, Perrier A,
     Bounameaux H, Turck N,
     Sanchez JC, Mensi N, Perneger T, Hochstrasser D, Righini M. Cardiac biomarkers for risk stratification in non-massive pulmonary embolism: a multicenter prospective study. J Thromb Haemost 2009;7(3):391–398. 236. Kostrubiec M, Pruszczyk P, Bochowicz A, Pacho R,
     Szulc M, Kaczynska A, Styczynski G, Kuch-Wocial A,
     Abramczyk P, Bartoszewicz Z, Berent H, Kuczynska K. Biomarker-based risk assessment model in acute pulmonary embolism.
     Eur Heart J 2005;26(20):2166–2172.
181. Agterof MJ, Schutgens RE, Snijder RJ, Epping G,
     Peltenburg HG, Posthuma EF,
     Hardeman JA, van der Griend R, Koster T, Prins MH, Biesma DH. Out of hospital treatment of acute pulmonary embolism in patients with a low NT-proBNP level. J Thromb Haemost 2010;8(6):1235–1241.
182. Coma-Canella I, Gamallo C, Martinez Onsurbe P, LopezSendon J. Acute right ventricular infarction secondary to massive pulmonary embolism. Eur Heart J 1988; 9(5):534–540.
183. Becattini C, Vedovati MC,Agnelli G. Prognostic value of troponins in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Circulation 2007;116(4):427–433.
184. Jime´nez D, Uresandi F, Otero R, Lobo JL, Monreal M,
     Martı´ D, Zamora J, Muriel A,
     Aujesky D, Yusen RD. Troponin-based risk stratification of patients with acute nonmassive pulmonary embolism: systematic review and metaanalysis.
     Chest 2009; 136(4):974–982.
185. Lankeit M, Friesen D, Aschoff J, Dellas C, Hasenfuss G, Katus H, Konstantinides S, Giannitsis E. Highly sensitive troponin T assay in normotensive patients with acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2010;31(15):1836–1844.
186. Boscheri A, Wunderlich C, Langer M, Schoen S,
     Wiedemann B, Stolte D, Elmer G,
     Barthel P, Strasser RH. Correlation of heart-type fatty acidbinding protein with mortality and echocardiographic data in patients with pulmonary embolism at intermediate risk. Am Heart J 2010;160(2):294–300. 243. Puls M, Dellas C, Lankeit M, Olschewski M, Binder L,
     Geibel A, Reiner C, Scha¨fer K,
     Hasenfuss G, Konstantinides S. Heart-type fatty acid-binding protein permits early risk stratification of pulmonary embolism. Eur Heart J 2007;28(2):224–229. 244. Dellas C, Puls M, Lankeit M, Schafer K, Cuny M, Berner M, Hasenfuss G, Konstantinides S. Elevated heart-type fatty acid-binding protein levels on admission predict an adverse outcome in normotensive patients with acute pulmonary embolism. J Am Coll Cardiol 2010;55(19):2150–2157.
187. Lankeit M, Friesen D, Schafer K, Hasenfuss G, Konstantinides S, Dellas C. A simple score for rapid risk assessment of non-high-risk pulmonary embolism. Clin Res Cardiol 2013;102(1):73–80. 246. Dellas C, Tschepe M, Seeber V, Zwiener I, Kuhnert K, Schafer K, Hasenfuss G, Konstantinides S, Lankeit M. A novel H-FABP assay and a fast prognostic score for risk assessment of normotensive pulmonary embolism. Thromb Haemost 2014;111(5).
188. Kostrubiec M, Łabyk A, Pedowska-Włoszek J, Pacho S, Wojciechowski A, Jankowski K, Ciurzyn´ski M, Pruszczyk P. Assessment of renal dysfunction improves troponin-based short-term prognosis in patients with acute symptomatic pulmonary embolism. J Thromb Haemost 2010;8(4):651–658. 248. Kostrubiec M, Łabyk A, Pedowska-Włloszek J, Dzikowska-Diduch O, Wojciechowski A, Garlin´ska M, Ciurzyn´ski M, Pruszczyk P. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, cystatin C and eGFR indicate acute kidney injury and predict prognosis of patients with acute pulmonary embolism. Heart 2012; 98(16):1221–1228. 249. Becattini C, Lignani A, Masotti L, Forte MB, Agnelli G.
     D-dimer for risk stratification in patients with acute pulmonary embolism. J Thromb Thrombolysis 2012;33(1): 48–57. 250. Lobo JL, Zorrilla V, Aizpuru F, Grau E, Jime´nez D, Palareti G, Monreal M. D-dimer levels and 15-day outcome in acute pulmonaryembolism.
     Findings from the RIETE
     Registry. J Thromb Haemost 2009;7(11):1795–1801.
189. Aujesky D, Roy PM, Guy M, Cornuz J, Sanchez O,
     Perrier A. Prognostic value of
     D-dimer in patients with pulmonary embolism. Thromb Haemost 2006;96(4): 478–482.
190. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F, KasperW. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive
     pulmonary embolism. N Engl J Med 2002;347(15):1143–1150.
191. Meyer G, Vicaut E, DanaysT, Agnelli G, Becattini C,
     Beyer-Westendorf J, Bluhmki E,
     Bouvaist H, Brenner B, Couturaud F, Dellas C, Empen K,
     Franca A, Galie` N,
     Geibel A, Goldhaber SZ, Jimenez D, Kozak M, Kupatt C,
     Kucher N, Lang IM, Lankeit M, Meneveau N, Pacouret G,
     Palazzini M, Petris A, Pruszczyk P, Rugolotto M, Salvi A, Schellong S, Sebbane M, Sobkowicz B, Stefanovic BS, Thiele H, Torbicki A, Verschuren F, Konstantinides SV. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med 2014;370(15): 1402–1411. 254. Jime´nez D, Aujesky D, Moores L, Go´mez V, Martı´ D, Briongos S, Monreal M,
     Barrios V, Konstantinides S, Yusen RD. Combinations of prognostic tools for identification of high-risk normotensive patients with acute symptomatic
     pulmonary embolism. Thorax 2011;66(1):75–81.
192. Agterof MJ, Schutgens RE, Moumli N, Eijkemans MJ, van der Griend R, Tromp EA,
     Biesma DH. A prognostic model for short term adverse events in normotensive patients with pulmonary embolism. Am J Hematol 2011;86(8):646–649.
193. Becattini C, Casazza F, Forgione C, Porro F, Fadin BM,
     Stucchi A, Lignani A, Conte L,
     Imperadore F, Bongarzoni A, Agnelli G. Acute pulmonary embolism: external validation of an integrated risk stratification model. Chest 2013;144(5):1539–1545. 257. Sanchez O, Trinquart L, Caille V, Couturaud F, Pacouret
     G, Meneveau N, Verschuren F, Roy PM, Parent F, Righini M, Perrier A, Lorut C, Tardy B, Benoit MO, Chatellier G, Meyer G. Prognostic factors for pulmonary embolism:
     the prep study, a prospective multicenter cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2010;181(2):168–173. 258. Jime´nez D, Kopecna D, Tapson V, Briese B, Schreiber D, Lobo JL, Monreal M,
     Aujesky D, Sanchez O, Meyer G, Konstantinides S, Yusen RD, on behalf of the Protect Investigators. Derivation and validation of multimarker prognostication for normotensive patients with acute symptomatic pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2014;189(6):718–726. 259. Bova C, Sanchez O, Prandoni P, Lankeit M,
     Konstantinides S, Vanni S, Jime´nez D. Identification of intermediate-risk patients with acute symptomatic pulmonary embolism.
     Eur Respir J 2014.
194. Binder L, Pieske B, Olschewski M, Geibel A, Klostermann B, Reiner C, Konstantinides S. N-terminal probrain natriuretic peptide or troponin testing followed by echocardiography for risk stratification of acute pulmonaryembolism. Circulation 2005;112(11):1573–1579.
195. The PEITHO Steering Committee. Single-bolus tenecteplase plus heparin compared with heparin alone for normotensive patients with acute pulmonary embolism who have evidence of right ventricular dysfunction and myocardial injury: rationale and design of the Pulmonary Embolism Thrombolysis (PEITHO) trial. Am Heart J 2012;163(1):33–38.
196. Sanchez O, Trinquart L, Planquette B, Couturaud F,
     Verschuren F, Caille V,
     Meneveau N, Pacouret G, Roy PM, Righini M, Perrier A, Bertoletti L, Parent F, Lorut C, Meyer G. Echocardiography and pulmonary embolism severity index have independent prognostic roles in pulmonary embolism.
     Eur Respir J 2013; 42(3):681–688.
197. Ghignone M, Girling L, Prewitt RM. Volume expansion versus norepinephrine in
     treatment of a low cardiac output complicating an acute increase in right ventricular afterload in dogs. Anesthesiology 1984;60(2):132–135.
198. Mercat A, Diehl JL, Meyer G, Teboul JL, Sors H. Hemodynamic effects of fluid loading in acute massive pulmonary embolism. Crit Care Med 1999;27(3):540–544.
199. Manier G, Castaing Y. Influence of cardiac output on oxygen exchange in acute pulmonary embolism. Am Rev Respir Dis 1992;145(1):130–136. 266. Capellier G, Jacques T, Balvay P, Blasco G, Belle E,
     Barale F. Inhaled nitric oxide in patients with pulmonary embolism. Intensive Care Med 1997;23(10):1089–1092.
200. Szold O, KhouryW, Biderman P, Klausner JM, Halpern P,Weinbroum AA. Inhaled nitric oxide improves pulmonary functions following massive pulmonary embolism: a report of four patients and review of the literature. Lung 2006;184(1):1–5.
201. Kerbaul F, Gariboldi V, Giorgi R, Mekkaoui C, Guieu R, Fesler P, Gouin F, Brimioulle S, Collart F. Effects of levosimendan on acute pulmonary embolism-induced right ventricular failure. Crit Care Med 2007;35(8):1948–1954.
202. Kjaergaard B, Rasmussen BS, de Neergaard S, Rasmussen LH, Kristensen SR. Extracorporeal cardiopulmonary support may be an efficient rescue of patients after massive pulmonary embolism. An experimental porcine study. Thromb Res 2012; 129(4):e147–e151. 270. Delnoij TS, Accord RE,WeerwindPW, DonkerDW.
     Atrial trans-septal thrombus in massive pulmonary embolismsalvaged by prolonged extracorporeal life support after thromboembolectomy. A bridge to right-sided cardiovascular adaptation. Acute Card Care 2012;14(4):138–140.
203. Leick J, Liebetrau C, Szardien S, Willmer M, Rixe J, Nef H, Rolf A, Hamm C, Mollmann H. Percutaneous circulatory support in a patient with cardiac arrest due to acute pulmonary embolism. Clin Res Cardiol 2012;101(12):1017–1020. 272. Taniguchi S, Fukuda W, Fukuda I, Watanabe K, Saito Y, Nakamura M, Sakuma M.
     Outcome of pulmonary embolectomy for acute pulmonary thromboembolism: analysis of 32 patients from a multicentre registry in Japan. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2012;14(1):64–67.
204. Cossette B, Pelletier ME, Carrier N, Turgeon M, Leclair C,Charron P, Echenberg D, Fayad T, Farand P. Evaluation of bleeding risk in patients exposed to therapeutic unfractionated or low-molecular-weight heparin: a cohort study in the context of a quality improvement initiative. Ann Pharmacother 2010;44(6):994–1002.
205. van Dongen CJ, van den Belt AG, Prins MH, Lensing
     AW. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins vs. adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD001100.
206. Stein PD, Hull RD, Matta F, YaekoubAY, Liang J. Incidence of thrombocytopenia in hospitalized patients with venous thromboembolism. Am J Med 2009;122(10): 919–930.
207. Prandoni P, Siragusa S, Girolami B, Fabris F. The incidence of heparin-induced thrombocytopenia in medical patients treated with lowmolecular-weight heparin: a prospective cohort study. Blood 2005;106(9):3049–3054.
208. Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC. The effectiveness of implementing the weightbased heparin nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med 1996;156(15): 1645–1649.
209. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK,
     Prins M, Rickles FR, Julian JA,
     Haley S, Kovacs MJ, Gent M. Low-molecular-weight heparin vs. a coumarin for the
     prevention of recurrent venous thromboembolism in patients
     with cancer.NEngl J Med 2003;349(2):146–153.
210. Middeldorp S. How I treat pregnancy-related venous
     thromboembolism. Blood 2011;118(20):5394–5400.
211. Samama MM, Poller L. Contemporary laboratory monitoring of low molecular weight heparins. Clin Lab Med 1995;15(1):119–123.
212. Bu¨ller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, Prins MH,
     Raskob G, van den Berg-Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O, Lensing AW. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial
     treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003;349(18):1695–1702.
213. Warkentin TE, Maurer BT, Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. N Engl J Med 2007;356(25):2653–2655. 283. Garcia DA, Baglin TP,Weitz JI, Samama MM. Parenteral anticoagulants: Antithrombotic
     Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American
     College of Chest
     Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.
     Chest 2012;141(2 Suppl): e24S–e43S.
214. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F,
     Arnesen H, Bachmann F,
     Baigent C, Huber K, Jespersen J, Kristensen SD, Lip GY,
     Morais J, Rasmussen LH,
     Siegbahn A, Verheugt FW, Weitz JI. Vitamin K antagonists in heart disease:
     Current status and perspectives (Section III). Position Paper of the ESCWorking
     Group on Thrombosis – Task Force on Anticoagulants in Heart Disease. Thromb Haemost 2013;110(6):1087–1107. 285. British Thoracic Society. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. ResearchCommittee of the British Thoracic Society. Lancet 1992;340(8824):873–876. 286. Carlquist JF, Anderson JL. Using pharmacogenetics in real time to guide warfarin initiation: a clinician update. Circulation 2011;124(23):2554–2559. 287. Epstein RS, Moyer TP, Aubert RE, O Kane DJ, Xia F, Verbrugge RR, Gage BF, Teagarden JR.Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study). J Am Coll Cardiol 2010; 55(25):2804–2812.
215. Jonas DE, McLeod HL. Genetic and clinical factors relating to warfarin dosing.
     Trends Pharmacol Sci 2009;30(7):375–386.
216. Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, Woller SC,
     Samuelson KM, Mansfield JW, Robinson M, Barton S,
     Brunisholz K, Mower CP, Huntinghouse JA, Rollo JS, Siler D, Bair TL, Knight S, Muhlestein JB, Carlquist JF. A randomized and clinical effectiveness
     trial comparing two pharmacogenetic algorithms and standard care for individualizing warfarin dosing (CoumaGen-II).
     Circulation 2012;125(16): 1997–2005.
217. Verhoef TI, Ragia G, de Boer A, Barallon R, KolovouG, KolovouV, Konstantinides S, Le Cessie S, Maltezos E, van der Meer FJ, Redekop WK, Remkes M, Rosendaal FR, van Schie RM, Tavridou A, Tziakas D,Wadelius M, Manolopoulos VG, Maitland-van der Zee AH. A randomized trial of genotype-guided dosing of acenocoumarol and phenprocoumon. N Engl J Med 2013;369(24):2304–2312.
218. Kimmel SE, French B, Kasner SE, Johnson JA, Anderson
     JL, Gage BF, Rosenberg YD,
     Eby CS, Madigan RA, McBane RB, Abdel-Rahman SZ,
     Stevens SM, Yale S, Mohler ER
     III, Fang MC, Shah V, Horenstein RB, Limdi NA,
     Muldowney JA III, Gujral J,
     Delafontaine P, Desnick RJ, Ortel TL, Billett HH, Pendleton
     RC, Geller NL, Halperin JL, Goldhaber SZ, Caldwell MD, Califf RM, Ellenberg JH. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med 2013;369(24): 2283–2293.
219. Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, Jorgensen AL, Toh CH, Nicholson T,
     Kesteven P, Christersson C, Wahlstro¨m B, Stafberg C, Zhang
     JE, Leathart JB, Kohnke H, Maitland-van der Zee AH, Williamson PR, Daly AK, Avery P, Kamali F,Wadelius M. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin.
     N Engl J Med 2013;369(24):2294–2303.
220. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P,
     Schellong S, Eriksson H, Baanstra D,
     Schnee J, Goldhaber SZ. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361(24):2342–2352.
221. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S,
     Eriksson H, Mismetti P,
     Christiansen AV, Friedman J, Le MF, Peter N, Kearon C. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129(7):764–772. 295. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Bu¨ller HR, Decousus H, Gallus AS,
     Lensing AW, Misselwitz F, Prins MH, Raskob GE, Segers A,
     Verhamme P,
     Wells P, Agnelli G, Bounameaux H, Cohen A, Davidson BL,
     Piovella F,
     Schellong S. Oral rivaroxaban for symptomatic venous
     thromboembolism. N Engl J Med 2010;363(26):2499–2510. 296. Bu¨ller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, Minar E, Chlumsky J,
     Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Cohen A, Berkowitz SD, Bounameaux H, Davidson BL, Misselwitz F, Gallus AS, Raskob GE, Schellong S, Segers A. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. NEngl J Med 2012; 366(14):1287–1297. 297. Agnelli G, Bu¨ller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Masiukiewicz U,
     Pak R, Thompson J, Raskob GE, Weitz JI. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369(9):799–808.
222. Bu¨ller HR, Decousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins MH, Raskob GE, Schellong SM, Schwocho L, Segers A, Shi M, Verhamme P, Wells P. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369(15):1406–1415.
223. van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM,
     Klok FA, Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and metaanalysis. J Thromb Haemost 2014;12(3):320–328. 300. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ, Kirchhof P. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J 2013; 34(27):2094–2106. 301. Dalla-Volta S, Palla A, Santolicandro A, Giuntini C,
     Pengo V, Visioli O, Zonzin P, Zanuttini D, Barbaresi F, Agnelli G. PAIMS 2: alteplase combined with heparin versus heparin in the treatment of acute pulmonary embolism. Plasminogen activator Italian multicenter study 2. J Am Coll Cardiol 1992;20(3):520–526.
224. Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, Miller M,
     Toltzis R, Smith JL, Taveira da
     Silva AM,ComePC, Lee RT, Parker JA. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 1993;341(8844):507–511. 303. Becattini C, Agnelli G, Salvi A, Grifoni S, Pancaldi LG,
     Enea I, Balsemin F,
     Campanini M, Ghirarduzzi A, Casazza F. Bolus tenecteplase for right ventricle dysfunction in hemodynamically stable patients with pulmonary embolism. Thromb Res 2010;125(3):e82–e86.
225. Konstantinides S, Tiede N, Geibel A, Olschewski M, Just
     H, KasperW. Comparison of alteplase versus heparin for resolution of major pulmonary embolism. Am J Cardiol 1998;82(8):966–970. 305. Goldhaber SZ, Kessler CM, Heit J, Markis J, Sharma
     GV, Dawley D, Nagel JS,
     Meyerovitz M, Kim D, Vaughan DE. Randomised controlled trial of recombinant tissue plasminogen activator versus urokinase in the treatment of acute pulmonary embolism. Lancet 1988;2(8606):293–298. 306. Meneveau N, Schiele F, Vuillemenot A, Valette B, Grollier G, Bernard Y, Bassand JP.
     Streptokinase vs. alteplase in massive pulmonary embolism. A randomized trial assessing right heart haemodynamics and pulmonary vascular obstruction. Eur Heart J 1997;18(7):1141–1148. 307. Meneveau N, Schiele F, Metz D, Valette B, Attali P,
     Vuillemenot A, Grollier G,
     Elaerts J, Mossard JM, Viel JF, Bassand JP. Comparative efficacy of a two-hour regimen of streptokinase versus alteplase in acute massive pulmonary embolism:
     immediate clinical and hemodynamic outcome and one-year follow-up. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):1057–1063. 308. Meyer G, Sors H, Charbonnier B, Kasper W, Bassand JP, Kerr IH, Lesaffre E, Vanhove P, Verstraete M. Effects of intravenous urokinase versus alteplase on total pulmonary resistance in acute massive pulmonary embolism: a European multicenter double-blind trial. J Am Coll Cardiol 1992;19(2):239–245. 309. Tebbe U, Graf A, KamkeW, Zahn R, Forycki F, Kratzsch G, Berg G. Hemodynamic effects of double bolus reteplase versus alteplase infusion in massive pulmonary embolism. Am Heart J 1999;138(1 Pt 1):39–44.
226. Tebbe U, Bramlage P, Graf A, Lechleitner P, Bode C, Riess FC, Clemens N, Al Rawi Y, Konstantinides S, Goldhaber SZ. Desmoteplase in acute massive pulmonary thromboembolism. Thromb Haemost 2009;101(3):557–562. 311. Kline JA, Nordenholz KE, Courtney DM, Kabrhel C,
     Jones AE, Rondina MT, Diercks DB, Klinger JR, Hernandez J. Treatment of submassive pulmonary embolism with tenecteplase or placebo: cardiopulmonary outcomes at three months (TOPCOAT): Multicenter double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Thromb Haemost 2014. 312. van De Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV,
     Falk E, Fox KA, Julian D, Lengyel M, Neumann FJ, Ruzyllo
     W, Thygesen C, Underwood SR, Vahanian A,
     VerheugtFW, WijnsW.Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003; 24(1):28–66.
227. Meneveau N, Se´ronde MF, Blonde MC, Legalery P,
     Didier-Petit K, Briand F, Caulfield F, Schiele F, Bernard Y, Bassand JP. Management of unsuccessful thrombolysis in acute massive pulmonary embolism. Chest 2006;129(4):1043–1050.
228. Daniels LB, Parker JA, Patel SR, Grodstein F, Goldhaber SZ. Relation of duration of symptoms with response to thrombolytic therapy in pulmonary embolism. Am J Cardiol 1997;80(2):184–188.
229. Stein PD, Matta F. Thrombolytic therapy in unstable patients with acute pulmonary embolism: saves lives but underused. Am J Med 2012;125(5):465–470. 316. Kanter DS, Mikkola KM, Patel SR, Parker JA, Goldhaber
     SZ. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Frequency of intracranial hemorrhage and associated risk factors. Chest 1997;111(5):1241–1245.
230. Levine MN, Goldhaber SZ, Gore JM, Hirsh J, Califf RM.
     Hemorrhagic complications of thrombolytic therapy in the treatment of myocardial infarction and venous thromboembolism. Chest 1995;108(4 Suppl):291S–301S.
231. Mikkola KM, Patel SR, Parker JA, Grodstein F, Goldhaber SZ. Increasing age is a major risk factor for hemorrhagic complications after pulmonary embolism thrombolysis. Am Heart J 1997;134(1):69–72.
232. Sharifi M, Bay C, Skrocki L, Rahimi F, Mehdipour M.
     Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis (from the “MOPETT” Trial). Am J Cardiol 2013;111(2): 273–277.
233. Wang C, Zhai Z, Yang Y,WuQ, Cheng Z, Liang L, Dai
     H, Huang K, LuW, Zhang Z,
     Cheng X, Shen YH. Efficacy and safety of low dose recombinant tissue-type plasminogen activator for the treatment of acute pulmonary thromboembolism: a randomized, multicenter, controlled trial. Chest 2010;137(2):254–262. 321. Chartier L, Be´ra J, Delomez M, Asseman P, Beregi JP, Bauchart JJ,Warembourg H,
     The´ry C. Free-floating thrombi in the right heart: diagnosis,
     management, and prognostic indexes in 3 8 consecutive patients. Circulation 1999;99(21):2779–2783.
234. Kinney EL, Wright RJ. Efficacy of treatment of patients with echocardiographically detected right-sided heart thrombi: a meta-analysis. Am Heart J 1989;118(3): 569–573.
235. Myers PO, Bounameaux H, Panos A, Lerch R, Kalangos
     A. Impending paradoxical embolism: systematic review of prognostic factors and treatment. Chest 2010; 137(1):164–170. 324. MathewTC, Ramsaran EK, Aragam JR. Impending paradoxic embolismin acute pulmonary embolism: diagnosis by transesophageal echocardiography and treatment by emergent surgery. Am Heart J 1995;129(4):826–827.
236. Kilic A, Shah AS, Conte JV, Yuh DD. Nationwide outcomes of surgical embolectomy for acute pulmonary embolism. J Thorac Cardiovasc Surg 2013;145(2): 373–377.
237. Malekan R, Saunders PC, Yu CJ, BrownKA, Gass AL,
     Spielvogel D, Lansman SL. Peripheral
     extracorporeal membrane oxygenation: comprehensive therapy for highrisk massive pulmonary embolism. Ann Thorac Surg 2012;94(1):104–108.
238. Takahashi H, Okada K, Matsumori M, Kano H, Kitagawa A, Okita Y. Aggressive surgical treatment of acute pulmonary embolism with circulatory collapse. Ann Thorac Surg 2012;94(3):785–791. 328. Leacche M, Unic D, Goldhaber SZ, Rawn JD, Aranki SF,
     Couper GS, Mihaljevic T,
     Rizzo RJ, Cohn LH, Aklog L, Byrne JG. Modern surgical treatment of massive pulmonary embolism: results in 47 consecutive patients after rapid diagnosis and aggressive surgical approach. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;129(5):1018–1023.
239. Aymard T, Kadner A, Widmer A, Basciani R, Tevaearai H, Weber A, Schmidli J, CarrelT. Massive pulmonary embolism: surgical embolectomy versus thrombolytic therapy: should surgical indications be revisited? Eur J Cardiothorac Surg 2013;43(1): 90–94.
240. Fukuda I, Taniguchi S, Fukui K, MinakawaM, Daitoku
     K, SuzukiY. Improved outcome of surgical pulmonary embolectomy by aggressive intervention for critically ill patients. Ann Thorac Surg 2011;91(3):728–732. 331. Aklog L, Williams CS, Byrne JG, Goldhaber SZ. Acute pulmonary embolectomy: a contemporary approach.
     Circulation 2002;105(12):1416–1419.
241. Greelish JP, Leacche M, Solenkova NS, Ahmad RM,
     Byrne JG. Improved midterm outcomes for type A (central) pulmonary emboli treated surgically. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;142(6):1423–1429. 333. Vohra HA, Whistance RN, Mattam K, Kaarne M, Haw MP, BarlowCW, Tsang GM, Livesey SA, Ohri SK. Early and late clinical outcomes of pulmonary embolectomy for acute massive pulmonary embolism. Ann Thorac Surg 2010;90(6):1747–1752.
242. Kuo WT, Gould MK, Louie JD, Rosenberg JK, Sze DY,
     Hofmann LV. Catheterdirected therapy for the treatment of massive pulmonary embolism: systematic review and meta-analysis of modern techniques. J Vasc Interv Radiol 2009;20(11): 1431–1440. 335. Engelberger RP, Kucher N. Ultrasound-assisted thrombolysis for acute pulmonary embolism: a systematic review. Eur Heart J 2014;35(12):758–764. 336. Kucher N, Boekstegers P, Mu¨ller OJ, Kupatt C, BeyerWestendorf J, Heitzer T,
     Tebbe U, Horstkotte J, Mu¨ller R, Blessing E, Greif M, Lange P, Hoffmann RT,
     Werth S, Barmeyer A, Ha¨rtel D, Gru¨nwald H, Empen K, Baumgartner I. Randomized, controlled trial of ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk pulmonary embolism.
     Circulation 2014;129(4):479–486.
243. Stein PD, Matta F, Keyes DC, Willyerd GL. Impact of vena cava filters on in-hospital case fatality rate from pulmonary embolism. Am J Med 2012;125(5):478–484. 338. Muriel A, Jime´nez D, Aujesky D, Bertoletti L, Decousus H, Laporte S, Mismetti P, Mun˜oz FJ, Yusen R, Monreal M; RIETE Investigators. Survival effects of inferior
     vena cava filter in patients with acute symptomatic venous thromboembolism and a significant bleeding risk. J Am Coll Cardiol 2014;63(16):1675–1683.
244. Hann CL, Streiff MB. The role of vena caval filters in the management of venous thromboembolism. Blood Rev 2005;19(4):179–202. 340. Kucher N. Clinical practice. Deep-vein thrombosis of the upper extremities.NEngl
     J Med 2011;364(9):861–869.
245. PREPIC StudyGroup. Eight-year follow-up of patients with permanent vena cava filters in the prevention of pulmonary embolism: the PREPIC (Prevention du Risque d’Embolie Pulmonaire par Interruption Cave) randomized study. Circulation 2005;112(3):416–422.
246. Failla PJ, Reed KD, Summer WR, Karam GH. Inferior vena caval filters: key considerations.
     Am J Med Sci 2005;330(2):82–87.
247. Zhu X,TamMD,Bartholomew J,NewmanJS, Sands
     MJ,WangW. Retrievability and
     device-related complications of the G2 filter: a retrospective study of 139 filter retrievals. J Vasc Interv Radiol 2011;22(6):806–812.
248. Karmy-Jones R, Jurkovich GJ, Velmahos GC, Burdick T,
     Spaniolas K, Todd SR, McNally M, Jacoby RC, Link D,
     Janczyk RJ, Ivascu FA, McCann M, Obeid F, Hoff WS,
     McQuay N Jr., Tieu BH, Schreiber MA, Nirula R, Brasel K,
     Dunn JA, Gambrell D, Huckfeldt R, Harper J, Schaffer KB, Tominaga GT, Vinces FY, Sperling D, Hoyt D, Coimbra R,
     Rosengart MR, Forsythe R, Cothren C, Moore EE, Haut ER,
     Hayanga AJ, Hird L, White C, Grossman J, Nagy K, LivaudaisW,Wood R, Zengerink I, Kortbeek JB. Practice patterns and outcomes of retrievable vena cava filters in trauma patients: an AAST multicenter study.
     J Trauma 2007;62(1):17–24.
249. Pacouret G, Alison D, Pottier JM, Bertrand P, Charbonnier B. Free-floating thrombus and embolic risk in patients with angiographically confirmed proximal deep venous thrombosis. A prospective study. Arch Intern Med 1997;157(3):305–308.
250. Squizzato A, Donadini MP, Galli L, Dentali F, Aujesky
     D, AgenoW. Prognostic clinical
     prediction rules to identify a low-risk pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2012;10(7):1276–1290.
251. Zondag W, Mos IC, Creemers-Schild D, Hoogerbrugge
     AD, Dekkers OM,
     Dolsma J, Eijsvogel M, Faber LM, Hofstee HM, Hovens MM,
     Jonkers GJ, van
     KralingenKW, Kruip MJ, Vlasveld T, DE Vreede MJ, HuismanMV. Outpatient treatment in patients with acute pulmonary embolism: the Hestia Study.
     J Thromb Haemost 2011;9(8):1500–1507. 348. Lankeit M, Konstantinides S. Is it time for home treatment of pulmonary embolism? Eur Respir J 2012;40(3):742–749.
252. Otero R, Uresandi F, Jime´nez D, Cabezudo MA, Oribe M, Nauffal D, Conget F, Rodrı´guez C, Cayuela A. Home treatment in pulmonary embolism. Thromb Res 2010;126(1):e1–e5.
253. Uresandi F, Otero R, Cayuela A, Cabezudo MA, Jimenez D, Laserna E, Conget F, Oribe M, Nauffal D. [A clinical prediction rule for identifying short-term risk of adverse events in patients with pulmonary thromboembolism].
     Arch Bronconeumol 2007;43(11):617–622.
254. ZondagW, Kooiman J, Klok FA, Dekkers OM, Huisman MV. Outpatient versus inpatient treatment in patients with pulmonary embolism: a metaanalysis. Eur Respir J 2013;42(1):134–144. 352. BrandjesDP, Heijboer H, Bu¨ller HR, de Rijk M, Jagt H, ten CateJW. Acenocoumarol
     and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992;327(21):1485–1489.
255. Bu¨ller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F, Prins MH, Raskob G, Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O, Lensing AW. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2004;140(11):867–873.
256. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, Panju AA, Brill-
     Edwards P, Ginsberg JS,
     Hirsh J, Martin GJ, Green D. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med 1990;322(18): 1260–1264. 355. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, Page Y, Tardy B,
     Girard P, Laporte S, Faivre R,
     Charbonnier B, Barral FG, Huet Y, Simonneau G. A clinical trial of vena caval filters
     in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. Prevention du Risque d’Embolie Pulmonaire par Interruption Cave Study Group [see comments]. N Engl J Med 1998;338(7):409–415.
257. Lee AY, Rickles FR, Julian JA, Gent M, Baker RI,
     Bowden C, Kakkar AK, Prins M,
     LevineMN. Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol 2005;23(10):2123–2129.
258. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, Lemoine NR, Low
     V, Patel HK, Rustin G,
     Thomas M, Quigley M, Williamson RC. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS). J Clin Oncol 2004;22(10):1944–1948.
259. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, Silingardi M, Taliani
     MR, Miccio M, Imberti D,
     Poggio R, Ageno W, Pogliani E, Porro F, Zonzin P. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2003; 139(1):19–25. 359. Murin S, Romano PS, White RH. Comparison of outcomes after hospitalization for deep venous thrombosis or pulmonary embolism. Thromb Haemost 2002;88(3): 407–414.
260. Schulman S, Granqvist S, Holmstro¨m M, Carlsson A, Lindmarker P, Nicol P, Eklund SG, Nordlander S, La¨rfars G, Leijd B, Linder O, Loogna E. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism.
     The Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1997;336(6):
     393–398.
261. Schulman S. The effect of the duration of anticoagulation and other risk factors on
     the recurrence of venous thromboembolisms. Duration of
     Anticoagulation Study
     Group. Wien Med Wochenschr 1999;149(2–4):66–69.
262. Douketis JD, Gu CS, Schulman S, Ghirarduzzi A, Pengo
     V, Prandoni P. The risk for fatal pulmonary embolism after discontinuing anticoagulant therapy for venous thromboembolism. Ann Intern Med 2007;147(11):766–774.
263. Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P, Carlsson A,
     La¨rfars G, Nicol P, Loogna E,
     Svensson E, Ljungberg B, Walter H. A comparison of six weeks with six monthsof oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med 1995;332(25): 1661–1665.
264. Joung S, Robinson B. Venous thromboembolism in cancer patients in Christchurch,
     1995–1999. N Z Med J 2002;115(1155):257–260.
265. Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Bu¨ller HR. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized
     ratio: a retrospective analysis. J Clin Oncol 2000;18(17):3078–3083.
266. Grifoni S, Vanni S, Magazzini S, Olivotto I, Conti A,
     Zanobetti M, Polidori G, Pieralli F, Peiman N, Becattini C, Agnelli G. Association of persistent right ventricular dysfunction at hospital discharge after acute pulmonary embolism with recurrent thromboembolic events. Arch Intern Med 2006;166(19):2151–2156.
267. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, Tosetto A, Brusi C,
     Iorio A, Pengo V, Ghirarduzzi A,
     Pattacini C, Testa S, Lensing AW, Tripodi A. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med 2006;355(17):1780–1789.
268. Becattini C, Agnelli G, Schenone A, Eichinger S,
     Bucherini E, Silingardi M, Bianchi M,
     Moia M, AgenoW, Vandelli MR, Grandone E, Prandoni P. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;366(21):1959–1967. 369. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, Mister R, Gallus
     A, Ockelford P, Gibbs H,
     HagueW, Xavier D, Diaz R, Kirby A, Simes J. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;367(21):1979–1987.
269. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D,
     Kvamme AM, Friedman J, Mismetti P, Goldhaber SZ. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368(8): 709–718.
270. Agnelli G, Bu¨ller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Porcari A,
     Raskob GE,Weitz JI. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368(8):699–708.
271. Levine MN, Hirsh J, Gent M, Turpie AG,Weitz J,
     Ginsberg J, GeertsW, LeClerc J,
     Neemeh J, Powers P. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized
     trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1995;74(2):606–611. 373. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Research Committee of the British Thoracic Society. Lancet 1992; 340(8824):873–876. 374. Campbell IA, Bentley DP, Prescott RJ, Routledge PA, Shetty HG, Williamson IJ.
     Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both: randomised trial. BMJ 2007;334(7595):674.
272. Kearon C, Gent M, Hirsh J,Weitz J, Kovacs MJ, Anderson DR, Turpie AG, Green D,
     Ginsberg JS, Wells P, MacKinnon B, Julian JA. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism [published erratum appears in N
     Engl J Med 1999 Jul
     22;341(4):298]. N Engl J Med 1999;340(12):901–907.
273. Akl EA, Labedi N, Barba M, Terrenato I, Sperati F, Muti
     P, Schunemann H. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2011;(6):CD006650.
274. Akl EA, Vasireddi SR, Gunukula S, Barba M, Sperati F, Terrenato I, Muti P,
     Schu¨nemann H. Anticoagulation for the initial treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2011;(4):CD006649.
275. Pepke-Zaba J, Jansa P, Kim NH, Naeije R, Simonneau G.
     Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: role of medical therapy. Eur Respir J 2013;41(4):985–990.
276. Galie` N, HoeperMM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery
     JL, Barbera JA, Beghetti M,
     Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez MA, Jondeau G,
     KlepetkoW, Opitz C,
     Peacock A, Rubin L, Zellweger M, Simonneau G. Guidelines
     for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;34(6):1219–1263.
277. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D,
     Denton C, Ghofrani A,
     Gomez Sanchez MA, Krishna Kumar R, Landzberg M, Machado RF, Olschewski H, Robbins IM, Souza R. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62(25 Suppl):D34– D41.
278. Lang IM, Pesavento R, Bonderman D, Yuan JX. Risk factors and basic mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a current
     understanding. Eur Respir J 2013;41(2):462–468.
279. Lang IM, Simonneau G, Pepke-Zaba JW, Mayer E,
     Ambrozˇ D, Blanco I, Torbicki A,
     Mellemkjaer S, Yaici A, Delcroix M. Factors associated with diagnosis and operability of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. A casecontrol study. Thromb Haemost 2013;110(1):83-91. 383. Wong CL, Szydlo R, Gibbs S, Laffan M. Hereditary and acquired thrombotic risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Blood Coagul Fibrinolysis 2010;21(3):201–206.
280. Bonderman D, Jakowitsch J, Redwan B, Bergmeister H,
     Renner MK, Panzenbock H,
     Adlbrecht C, Georgopoulos A, KlepetkoW, Kneussl M, Lang IM. Role for staphylococci in misguided thrombus resolution of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28(4):678–684.
281. Quarck R, Nawrot T, Meyns B, Delcroix M. C-reactive protein: a new predictor of adverse outcome in pulmonary arterial hypertension. JAmColl Cardiol 2009;53(14): 1211–1218.
282. Firth AL, YaoW,OgawaA, MadaniMM,LinGY, Yuan JX. Multipotent mesenchymal progenitor cells are present in endarterectomized tissues from patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Physiol Cell Physiol 2010; 298(5):C1217–C1225.
283. YaoW, Firth AL, Sacks RS, Ogawa A, Auger WR,
     Fedullo PF, Madani MM, Lin GY,
     Sakakibara N, Thistlethwaite PA, Jamieson SW, Rubin LJ,
     Yuan JX. Identification of putative endothelial progenitor cells (CD34+CD133+Flk-1+) in endarterectomized tissue of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009;296(6):L870–L878.
284. MorrisTA, Marsh JJ, Chiles PG, Magan˜aMM, Liang NC,Soler X, Desantis DJ,NgoD,
     Woods VL Jr. High prevalence of dysfibrinogenemia among patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Blood 2009;114(9):1929–1936. 389. Bonderman D, Skoro-Sajer N, Jakowitsch J, Adlbrecht C, Dunkler D, Taghavi S, KlepetkoW, Kneussl M, Lang IM. Predictors of outcome in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2007;115(16):2153–2158. 390. Delcroix M, Vonk Noordegraaf A, Fadel E, Lang I,
     Simonneau G, Naeije R. Vascular and right ventricular remodellig in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2013;41(1):224–232. 391. Madani MM, Auger WR, Pretorius V, Sakakibara N,
     Kerr KM, Kim NH, Fedullo PF,
     Jamieson SW. Pulmonary endarterectomy: recent changes in a single institution’s experience of more than 2,700 patients. Ann Thorac Surg 2012;94(1):97–103.
285. Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I, Mayer E, Jansa P, Ambrozˇ D, Treacy C, D’Armini AM, Morsolini M, Snijder
     R, Bresser P, Torbicki A, Kristensen B, Lewczuk J, Simkova
     I, Barbera` JA, de Perrot M, Hoeper MM, Gaine S, Speich R,
     Gomez-Sanchez MA, Kovacs G, Hamid AM, Jaı¨s X, Simonneau G. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation 2011;124(18):1973–1981. 393. Berger RM, Beghetti M, Humpl T, Raskob GE, Ivy DD, Jing ZC, Bonnet D, Schulze-Neick I, Barst RJ. Clinical features of paediatric pulmonary hypertension: a registry study. Lancet 2012;379(9815):537–546. 394. Beghetti M, Berger RM, Schulze-Neick I, Day RW, Pulido T, Feinstein J, Barst RJ, Humpl T. Diagnostic evaluation of paediatric pulmonary hypertension in current clinical practice. Eur Respir J 2013;42(3):689–700. 395. Tunariu N, Gibbs SJ, Win Z, Gin-Sing W, Graham A, Gishen P, Al-Nahhas A. Ventilation-perfusion scintigraphy is more sensitive than multidetector CTPA in detecting chronic thromboembolic pulmonary disease as a treatable cause of pulmonary hypertension. J Nucl Med 2007;48(5):680–684.
286. Seferian A, Helal B, Jaı¨s X, Girerd B, Price LC,
     Gu¨nther S, Savale L, Dorfmu¨ller P,
     Parent F, Sitbon O, Humbert M, Simonneau G, Montani D. Ventilation/perfusion lung scan in pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2012;40(1):75–83. 397. Lang IM, Plank C, Sadushi-Kolici R, Jakowitsch J, KlepetkoW, Maurer G. Imaging in pulmonary hypertension. JACC Cardiovasc Imaging 2010;3(12):1287–1295.
287. Mayer E, Jenkins D, Lindner J, D’Armini A, Kloek J,
     Meyns B, Ilkjaer LB, KlepetkoW,
     Delcroix M, Lang I, Pepke-Zaba J, Simonneau G, Dartevelle P. Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 141(3):702–710.
288. CummingsKW, Bhalla S. Multidetector computed tomographic pulmonary angiography: beyond acute pulmonary embolism. Radiol Clin North Am 2010;48(1):51–65.
289. Sherrick AD, Swensen SJ, Hartman TE. Mosaic pattern of lung attenuation on CT
     scans: frequency among patients with pulmonary artery hypertension of different causes. AJR Am J Roentgenol 1997;169(1):79–82. 401. Ley S, Ley-Zaporozhan J, Pitton MB, Schneider J, Wirth
     GM, Mayer E, Du¨ber C,
     Kreitner KF. Diagnostic performance of state-of-the-art imaging techniques for
     morphological assessment of vascular abnormalities in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). Eur Radiol 2012;22(3): 607–616.
290. Shure D, Gregoratos G, Moser KM. Fiberoptic angioscopy: role in the diagnosis of chronic pulmonary arterial obstruction. Ann Intern Med 1985;103(6) (Pt 1): 844–850.
291. Jenkins DP, Madani M, Mayer E, Kerr K, Kim N,
     Klepetko W, Morsolini M,
     Dartevelle P. Surgical treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
     Eur Respir J 2013;41(3):735–742.
292. Vuylsteke A, Sharples L, Charman G, Kneeshaw J, Tsui
     S, Dunning J, Wheaton E,
     Klein A, Arrowsmith J, Hall R, Jenkins D. Circulatory arrest versus cerebral perfusion during pulmonary endarterectomy surgery (PEACOG): a randomised controlled trial. Lancet 2011;378(9800):1379–1387.
293. Mizoguchi H, Ogawa A, Munemasa M, Mikouchi H, Ito H, Matsubara H. Refined balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012;5(6):748–755. 406. Andreassen AK, Ragnarsson A, Gude E, Geiran O, Andersen R. Balloon pulmonary angioplasty in patients with inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
     Heart 2013;99(19):1415–20.
294. Inami T, Kataoka M, Shimura N, Ishiguro H,
     Yanagisawa R, Taguchi H, Fukuda K,
     Yoshino H, Satoh T. Pulmonary Edema Predictive Scoring
     Index (PEPSI), a New Index to Predict Risk of Reperfusion
     Pulmonary Edema and Improvement of Hemodynamics in Percutaneous Transluminal Pulmonary Angioplasty. JACC Cardiovasc Interv 2013;6(7):725–736.
295. Kataoka M, Inami T, Hayashida K, Shimura N, Ishiguro
     H, Abe T, Tamura Y, Ando M, Fukuda K, Yoshino H, Satoh T. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012;5(6):756–762. 409. Pepke-Zaba J, Jansa P, Kim NH, Naejie R, Simonneau G. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Role of medical therapy. Eur Respir J 2013;41(4):985–90. 410. Jais X, D’Armini AM, Jansa P, Torbicki A, Delcroix M, Ghofrani HA, Hoeper MM,
     Lang IM, Mayer E, Pepke-Zaba J, Perchenet L, Morganti A, Simonneau G, Rubin LJ. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008;52(25):2127–2134. 411. Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, Kim NH, Mayer E,
     Simonneau G, Wilkins MR, Fritsch A, Neuser D,Weimann G,Wang C. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369(4):319–329.
296. Kim NH, Delcroix M, Jenkins DP, Channick R,
     Dartevelle P, Jansa P, Lang I,
     Madani MM, Ogino H, Pengo V, Mayer E. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62(25 Suppl):D92–D99.
297. Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, Manecke
     GR, Thistlethwaite PA, Kerr KM, Channick RN, Fedullo PF, Auger WR. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases. Ann Thorac Surg 2003;76(5): 1457–1462.
298. Rubin LJ, Hoeper MM, KlepetkoW, Galie` N, Lang IM, Simonneau G. Current and future management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: from diagnosis to treatment responses. Proc Am Thorac Soc 2006;3(7):601–607.
299. Sullivan EA, Ford JB, Chambers G, Slaytor EK.
     Maternal mortality in Australia,
     1973–1996. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2004;44(5):452–457.
300. Regitz-Zagrosek V, Blomstrom LC, Borghi C, Cifkova R, Ferreira R, Foidart JM,
     Gibbs JS, Gohlke-Baerwolf C, Gorenek B, Iung B, Kirby M,
     Maas AH, Morais J, Nihoyannopoulos P, Pieper PG,
     Presbitero P, Roos-Hesselink JW,
     Schaufelberger M, Seeland U, Torracca L. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the Management of Cardiovascular
     Diseases during Pregnancy of the European Society of
     Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011;32(24):3147–3197.
301. O’Connor C, Moriarty J,Walsh J, Murray J, CoulterSmith S, BoydW. The application of a clinical risk stratification score may reduce unnecessary investigations for pulmonary embolism in pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med 2011;24(12): 1461–1464.
302. Chan WS, Chunilal S, Lee A, Crowther M, Rodger M,
     Ginsberg JS. A red blood cell agglutination D-dimer test to exclude deep venous thrombosis in pregnancy. Ann Intern Med 2007;147(3):165–170. 419. Chan WS, Lee A, Spencer FA, Chunilal S, Crowther M, Wu W, Johnston M, Rodger M, Ginsberg JS. D-dimer testing in pregnant patients: towards determining the next ’level’ in the diagnosis of deep vein thrombosis. J Thromb Haemost 2010; 8(5):1004–1011.
303. Ginsberg JS, Hirsh J, Rainbow AJ, Coates G. Risks to the fetus of radiologic procedures used in the diagnosis of maternal venous thromboembolic disease. Thromb Haemost 1989;61(2):189–196. 421. Einstein AJ, Henzlova MJ, Rajagopalan S. Estimating risk of cancer associated with radiation exposure from 64-slice computed tomography coronary angiography. JAMA 2007;298(3):317–323. 422. Revel MP, Cohen S, Sanchez O, Collignon MA, Thiam R, Redheuil A, Meyer G, Frija G. Pulmonary embolism during pregnancy: diagnosis with lung scintigraphy or CT angiography? Radiology 2011;258(2):590–598. 423. Shahir K, Goodman LR, Tali A, Thorsen KM, Hellman RS. Pulmonary embolism in pregnancy: CT pulmonary angiography versus perfusion scanning. AJR Am J Roentgenol 2010;195(3):W214–W220.
304. Cahill AG, Stout MJ, Macones GA, Bhalla S. Diagnosing pulmonary embolism in pregnancy using computedtomographic angiography or ventilation-perfusion.
     Obstet Gynecol 2009;114(1):124–129.
305. Ridge CA, McDermott S, Freyne BJ, Brennan DJ, CollinsCD, Skehan SJ. Pulmonary embolism in pregnancy: comparison of pulmonary CT angiography and lung scintigraphy. AJR Am J Roentgenol 2009;193(5):1223–1227. 426. Scarsbrook AF, Bradley KM, Gleeson FV. Perfusion scintigraphy: diagnostic utility in pregnant women with suspected pulmonary embolic disease.
     Eur Radiol 2007; 17(10):2554–2560.
306. Chan WS, Ray JG, Murray S, Coady GE, Coates G, Ginsberg JS. Suspected pulmonary embolism in pregnancy: clinical presentation, results of lung scanning, and subsequent maternal and pediatric outcomes. Arch Intern Med 2002;162(10): 1170–1175.
307. Balan KK, Critchley M, Vedavathy KK, Smith ML, Vinjamuri S. The value of ventilation-perfusion imaging in pregnancy. Br J Radiol 1997;70(832):338–340.
308. Bourjeily G, Khalil H, Raker C, Martin S, Auger P, Chalhoub M, Larson L, Miller M. Outcomes of negative multi-detector computed tomography with pulmonary angiography in pregnant women suspected of pulmonary embolism. Lung 2012; 190(1):105–111.
309. Bajc M, Neilly JB, Miniati M, Schuemichen C, Meignan
     M, Jonson B.EANMguidelines for ventilation/perfusion scintigraphy : Part 1. Pulmonary imaging with ventilation/ perfusion single photon emission tomography. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 36(8):1356–1370.
310. Chunilal SD, Bates SM. Venousthromboembolism in pregnancy: diagnosis, management and prevention. Thromb Haemost 2009;101(3):428–438. 432. Romualdi E, Dentali F, Rancan E, Squizzato A, Steidl L, Middeldorp S, Ageno W.
     Anticoagulant therapy for venous thromboembolism during pregnancy: a systematic
     review and a meta-analysis of the literature. J Thromb Haemost 2013;11(2): 270–281.
311. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood 2005;106(2):401–407. 434. RodieVA, Thomson AJ, Stewart FM, Quinn AJ,Walker
     ID, Greer IA. Lowmolecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a case series. BJOG 2002;109(9):1020–1024.
312. Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon A, Darmon JY,
     Boudignat O, Francoual C,
     Priollet P, Cohen C, Yvelin N, Schved JF, Tournaire M, Borg JY. Venous thromboembolism during pregnancy: a retrospective study of enoxaparin safety in 624 pregnancies.
     BJOG 2001;108(11):1134–1140.
313. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl): e691S–e736S.
314. Segal JB, Streiff MB, Hofmann LV, Thornton K, Bass EB. Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline. Ann Intern Med 2007;146(3):211–222.
315. Leonhardt G, Gaul C, Nietsch HH, Buerke M, Schleussner E. Thrombolytic therapy in pregnancy. J Thromb Thrombolysis 2006;21(3):271–276.
316. Cronin-Fenton DP, Søndergaard F, Pedersen LA, Fryzek JP, Cetin K, Acquavella J, Baron JA, Sørensen HT. Hospitalisation for venous thromboembolism in cancer patients and the general population: a population-based cohort study in Denmark, 1997–2006. Br J Cancer 2010;103(7):947– 953.
317. Palumbo A, Cavo M, Bringhen S, Zamagni E, Romano
     A, Patriarca F, Rossi D, Gentilini F, Crippa C, Galli M,
     Nozzoli C, Ria R, Marasca R, Montefusco V,
     Baldini L, Elice F, Callea V, Pulini S, Carella AM, Zambello
     R, Benevolo G, Magarotto V, Tacchetti P, Pescosta N, Cellini
     C, Polloni C, Evangelista A, CaravitaT, Morabito F, Offidani M, Tosi P, Boccadoro M. Aspirin, warfarin, or enoxaparin thromboprophylaxis in patients with multiple myelomatreated with thalidomide: a phase III, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2011;29(8):986–993.
318. Akl EA, Vasireddi SR, Gunukula S, Yosuico VE, Barba M, Sperati F, Cook D, Schu¨nemann H. Anticoagulation for patients with cancer and central venous catheters.
     Cochrane Database Syst Rev 2011;(4):CD006468. 442. Sweetland S, Green J, Liu B, Berrington de Gonza´les A, Canonico M, Reeves G,
     Beral V. Duration and magnitude of the postoperative risk of venous thromboembolism in middle aged women: prospective cohort study. BMJ 2009;339:b4583.
319. Douma RA, van Sluis GL, Kamphuisen PW, Sohne M, Leebeek FW, Bossuyt PM,
     Bu¨ller HR. Clinical decision rule and D-dimer have lower clinical utility to exclude pulmonary embolism in cancer patients. Explanations and potential ameliorations.
     Thromb Haemost 2010;104(4):831–836.
320. Dentali F, AgenoW, Becattini C, Galli L, Gianni M, Riva N, Imberti D, Squizzato A, Venco A, Agnelli G. Prevalence and clinical history of incidental, asymptomatic pulmonary embolism: a meta-analysis. Thromb Res 2010;125(6):518– 522.
321. Engelke C, Manstein P,Rummeny EJ, Marten K. Suspected and incidental pulmonary embolism on multidetector-row CT: analysis of technical and morphological factors influencing the diagnosis in a crosssectional cancer centre patient
     cohort. Clin Radiol 2006;61(1):71–80.
322. Paddon AJ. Incidental pulmonary embolism detected by routineCTin patients with cancer. Cancer Imaging 2005;5(1):25–26.
323. den Exter PL, Hooijer J, Dekkers OM, Huisman MV. Risk of recurrent venous thromboembolism and mortality in patients with cancer incidentally diagnosed with pulmonary embolism: a comparison with symptomatic patients. J Clin Oncol 2011;29(17):2405–2409.
324. Abdel-Razeq HN, Mansour AH, Ismael YM. Incidental pulmonary embolism in cancer patients: clinical characteristics and outcome: a comprehensive cancer center experience. Vasc Health Risk Manag 2011;7:153–158. 449. Sun JM, Kim TS, Lee J, Park YH, Ahn JS, Kim H, Kwon OJ, Lee KS, Park K, Ahn MJ.
     Unsuspected pulmonary emboli in lung cancer patients: the impact on survival and the significance of anticoagulation therapy. Lung Cancer 2010;69(3):330–336. 450. Ruı´z-Gime´nez N, Sua´rez C, Gonza´lez R, Nieto JA, Todolı´ JA, Samperiz AL, Monreal M. Predictive variables for major bleeding events in patients presenting with documented acute venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost 2008;100(1):26–31.
325. Nieto JA, Camara T, Gonzalez-Higueras E, RuizGimenez N, Guijarro R, Marchena PJ, Monreal M, RIETE I. Clinical outcome of patients with major bleeding after venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry.
     ThrombHaemost 2008;100(5):789–796.
326. Levitan N, Dowlati A, Remick SC, Tahsildar HI, Sivinski LD, Beyth R, Rimm AA. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data. Medicine (Baltimore) 1999;78(5):285– 291.
327. Louzada ML, Carrier M, Lazo-Langner A, Dao V,
     Kovacs MJ, Ramsay TO, Rodger MA, Zhang J, Lee AY, Meyer G,Wells PS. Development of a clinical prediction rule for risk stratification of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer-associated venous thromboembolism. Circulation 2012;126(4): 448–454. 454. Trujillo-Santos J, Nieto JA, Tiberio G, Piccioli A, Di Micco P, Prandoni P, Monreal M.
     Predicting recurrences or major bleeding in cancer patients with venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost 2008; 100(3):435–439.
328. Carrier M, Le Gal G, Cho R, Tierney S, Rodger M, Lee AY. Dose escalation of low molecular weight heparin to manage recurrent venous thromboembolic events despite systemic anticoagulation in cancer patients. J Thromb Haemost 2009;7(5): 760–765. 456. Barginear MF, Gralla RJ, Bradley TP, Ali SS, Shapira I,
     Greben C, Nier-Shoulson N,
     Akerman M, Lesser M, Budman DR. Investigating the benefit of adding a vena cava
     filter to anticoagulation with fondaparinux sodium in patients with cancer and venous thromboembolism in a prospective
     randomized clinical trial. Support Care Cancer 2012;20(11):2865–2872.
329. Trujillo-Santos J, Prandoni P, Rivron-Guillot K, Roma´n P, Sa´nchez R, Tiberio G, Monreal M. Clinical outcome in patients with venous thromboembolism and hidden cancer: findings from the RIETE Registry. J Thromb Haemost 2008;6(2): 251–255.
330. Sørensen HT, Svaerke C, Farkas DK, Christiansen CF, Pedersen L, Lash TL, Prandoni P, Baron JA. Superficial and deep venous thrombosis, pulmonary embolism and subsequent risk of cancer. Eur J Cancer 2012;48(4):586– 593.
331. Di Nisio M, Otten HM, Piccioli A, Lensing AW, Prandoni P, Bu¨ller HR, Prins MH.
     Decision analysis for cancer screening in idiopathic venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005;3(11):2391– 2396.
332. van Doormaal FF, TerpstraW, Van Der Griend R, Prins MH, Nijziel MR, Van De Ree MA, Bu¨ller HR, Dutilh JC, ten
     Cate-Hoek A, Van Den Heiligenberg SM, Van Der Meer J, Otten JM. Is extensive screening for cancer in idiopathic venous thromboembolism warranted? J Thromb Haemost 2011;9(1):79–84.
333. Farge D, Debourdeau P, Beckers M, Baglin C,
     Bauersachs RM, Brenner B, Brilhante D, Falanga A,
     Gerotzafias GT, Haim N, Kakkar AK, Khorana AA,
     Lecumberri R, Mandala M, Marty M, Monreal M, Mousa SA, Noble S, Pabinger I, Prandoni P, Prins MH, Qari MH, Streiff
     MB, Syrigos K, Bounameaux H, Bu¨ller HR.
     International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. J Thromb Haemost 2013;11(1):56–70. 462. Mandala M, Falanga A, Roila F, ESMO GuidelinesWorking Group. Management of venous thromboembolism(VTE) in cancer patients:ESMOClinical Practice Guidelines.
     Ann Oncol 2011;22 Suppl 6:vi85–vi92.
334. Paddon AJ. Incidental pulmonary embolismdetected by routineCTin patients with cancer. Cancer Imaging 2005;5(1):25–26.
335. Montagnana M, Cervellin G, Franchini M, Lippi G. Pathophysiology, clinics and diagnostics of non-thrombotic pulmonary embolism. J Thromb Thrombolysis 2011;31(4): 436–444.
336. BachAG,Restrepo CS, Abbas J, Villanueva A,
     LorenzoDusMJ, Scho¨ pf R, Imanaka H,
     Lehmkuhl L, Tsang FH, Saad FF, Lau E, Rubio Alvarez J,
     Battal B, Behrmann C,
     Spielmann RP, Surov A. Imaging of nonthrombotic pulmonary embolism: biological materials, nonbiological materials, and foreign bodies. Eur J Radiol 2013;82(3): e120–e141.
337. Sakuma M, Sugimura K, Nakamura M, Takahashi T,
     Kitamukai O, YazuT, Yamada N,
     Ota M, KobayashiT, NakanoT, Shirato K. Unusual pulmonary embolism: septic pulmonary embolism and amniotic fluid embolism. Circ J 2007;71(5):772–775. 467. Wolf F, Schernthaner RE, Dirisamer A, Schoder M,
     Funovics M, Kettenbach J, Langenberger H, Stadler A, Loewe C, Lammer J, Cejna M. Endovascular management of lost or misplaced intravascular objects: experiences of 12 years. Cardiovasc Intervent Radiol 2008;31(3):563–568.
338. Parisi DM, Koval K, Egol K. Fat embolism syndrome.
     Am J Orthop (Belle Mead NJ) 2002;31(9):507–512.
339. Jorens PG, Van ME, Snoeckx A, Parizel PM.
     Nonthrombotic pulmonary embolism.
     Eur Respir J 2009;34(2):452–474.
340. Lin CC, Liu PH, Kao SJ, Chen HI. Effects of phorbol myristate acetate and sivelestat on the lung injury caused by fat embolism in isolated lungs. J Biomed Sci 2012;19:3. 471. Orebaugh SL. Venous air embolism: clinical and experimental considerations. Crit Care Med 1992;20(8):1169– 1177.
341. Muth CM, Shank ES. Gas embolism. N Engl J Med 2000;342(7):476–482.
342. Knight M, Berg C, Brocklehurst P, Kramer M, Lewis G, Oats J, Roberts CL, Spong C, Sullivan E, van Roosmalen J, Zwart J. Amniotic fluid embolism incidence, risk factors and outcomes: a review and recommendations. BMC Pregnancy Childbirth 2012;12:7.
343. Roberts KE, Hamele-Bena D, Saqi A, Stein CA, Cole RP. Pulmonary tumor embolism: a review of the literature. Am J Med 2003;115(3):228–232.