ДЕРЖАВНИЙ ЕКСПЕРТНИЙ ЦЕНТР
МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВʼЯ УКРАЇНИ

ДИФТЕРІЯ
КЛІНІЧНА НАСТАНОВА

2018

Укладачі клінічної настанови
Голубовская Ольга завідувач кафедри інфекційних хвороб Національного медичного
Антольевна університету ім. О.О. Богомольця, професор, д.мед.н.;

Ліщишина Олена директор Департаменту стандартизації медичних послуг
Михайлівна ДП «Державний експертний центр МОЗ України», к.мед.н., ст.н.с.;

Бацюра Ганна доцент кафедри сімейної медицини та амбулаторно-поліклінічної
Володимирівна допомоги Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, к.мед.н.;
Матюха Лариса завідувач кафедри сімейної медицини та амбулаторно-поліклінічної
Федорівна допомоги Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, д.мед.н., професор, президент громадської організації
«Українська асоціаціація сімейної медицини»;

Пронюк Христина асистент кафедри інфекційних хвороб Національного медичного
Омелянівна університету ім. О.О. Богомольця, к.мед.н.;

Сукач Марина асистент кафедри інфекційних хвороб Національного медичного Миколаївна університету ім. О.О. Богомольця, к.мед.н.;

Методологічний супровід та інформаційне забезпечення
Горох Євгеній начальник відділу якості медичної допомоги та інформаційних
Леонідович технологій Департаменту стандартизації медичних послуг Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України», к.т.н.;

Мігель Олександр начальник відділу доказової медицини Департаменту стандартизації
Володимирович медичних послуг Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України»;

Шилкіна Олена начальник відділу методичного забезпечення новітніх технологій у
Олександрівна сфері охороні здоровʼя Департаменту стандартизації медичних послуг Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України».

Державний експертний центр МОЗ України є членом
Guidelines International Network (Міжнародна мережа настанов)

Рецензенти

Перегляд клінічної настанови – 2021 рік

ЗМІСТ
СПИСОК СКОРОЧЕНЬ 5
ПЕРЕДМОВА РОБОЧОЇ ГРУПИ З АДАПТАЦІЇ КЛІНІЧНОЇ НАСТАНОВИ ЗА
ТЕМОЮ «ДИФТЕРІЯ» 5
РЕЗЮМЕ 6
ЧАСТИНА ПЕРША ІСТОРІЯ ПИТАННЯ ТА ОБҐРУНТУВАННЯ 6
1.1. Клінічні характеристики дифтерії 6
1.2. Мікробіологія 7
1.3. Передача та носійство мікрорганізмів, що спричиняють дифтерію 7
1.4 Історія та поточний контроль дифтерії в Англії та Уельсі 8
1.5 Corynebacterium ulcerans 9
1.6 Нетоксигенні C. diphtheriae та C. ulcerans 10
1.6.1. NTTB штами C. diphtheriae і C. ulcerans 11
1.7 Обґрунтування настанови 11
ЧАСТИНА ДРУГА – ВЕДЕННЯ ТА ОБСТЕЖЕННЯ ВИПАДКІВ ДИФТЕРІЇ ТА ТІСНИХ КОНТАКТІВ
12
2.1 Оцінка ризику випадків 12
2.2 Визначення випадків 12
2.3 Лабораторне підтвердження та строки проведення заходів громадського здоров’я (див. Додаток 1) 14
2.3.1. Бактеріологічне дослідження 14
2.3.2. Визначення токсигенності 15
2.4 Повідомлення про випадки 15
2.5 Група з контролю захворюваності 16
2.6 Ведення випадків підтвердженої чи вірогідної дифтерії, спричиненої C. diphtheriae, C. ulcerans або
C. pseudotuberculosis (див. Додаток 2). 17
2.6.1 Ізоляція 17
2.6.2 Направлення 17
2.6.3 Лікування антитоксином 17
2.6.4 Антибіотикотерапія 18
2.6.5 Імунізація 18
2.7 Ведення випадків можливої дифтерії, спричиненої C. diphtheriae, C. ulcerans або C. pseudotuberculosis
(див. Додаток 2). 19
2.8 Ведення безсимптомних носіїв 19
2.9. Ведення випадків інфекції, спричиненої нетоксигенними коринебактеріями, що переносять ген токсигенності 20
2.10 Ведення осіб, які мали тісний контакт із хворими на дифтерію, безсимптомними носіями та хворими на дифтерію, спричинену NTTB коринебактеріями (див. Додаток 3) 20
2.10.1 Визначення для «осіб, які мали тісний контакт» 20
2.10.2 Ведення осіб, які мали тісний контакт з особами із підтвердженим та вірогідним випадком дифтерії, випадком, спричиненим NTTB коринебактеріями (див. Додаток 2) 20
2.11 Ведення осіб, які мали тісний контакт з особами з позитивним результатом бактеріологічного посіву з носо- та ротоглотки на C. diphtheriae, C. ulcerans або C. pseudotuberculosis 22 2.12 Ведення контактних тварин у підтверджених токсигенних випадках, спричиненими тільки C. ulcerans
22
2.13 Ведення групи NTTB коринебактерій 22
2.14 Комунікації 23
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 24
ДОДАТОК 1: АЛГОРИТМ ВЕДЕННЯ ВИПАДКІВ ПІДОЗРЮВАНОЇ ДИФТЕРІЇ 28
ДОДАТОК 2: АЛГОРИТМ ВЕДЕННЯ КОНТАКТНИХ ОСІБ ІЗ ХВОРИМИ З ПІДТВЕРДЖЕНОЮ АБО ВІРОГІДНОЮ ДИФТЕРІЄЮ, NTTB-ВИПАДКАМИ АБО БЕЗИСМПТОМНИМИ НОСІЯМИ 29
ДОДАТОК 3: ДОВІДКА ЩОДО ДИФТЕРІЇ: ДЛЯ ВИПАДКІВ ТА ТІСНИХ КОНТАКТІВ 30  
СПИСОК СКОРОЧЕНЬ
HPT Health Protection Teams – Групи з Охорони Здоров’я
ICT Incident Control Team – Група з Контролю Захворюваності
IHBSD Immunisation, Hepatitis, and Blood Safety Department – Відділ імунізації,
гепатиту та безпеки крові
NHS National Health Service – Національна Служба Охорони Здоров’я
NTTB Штами, що мають ген токсину, але не утворють токсину (англ. Non-toxigenic toxin
gene bearing)
PHE Public Health England – Громадське Здоров’я Англіїї
PHW Public Health Wales – Громадське Здоров’я Уельсу
qПЛР Полімеразна ланцюгова реакція у реальному часі
RVPBRU Respiratory and Vaccine Preventable Vaccine Bacteria Reference Unit –
Референтний Відділ з Профілактики Респіраторних та
Вакциноконтрольованих Інфекцій
ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я
ДІ Довірчий інтервал
ПЛР Полімеразна ланцюгова реакція
ПЕРЕДМОВА УКЛАДАЧІВ КЛІНІЧНОЇ НАСТАНОВИ «ДИФТЕРІЯ»
В липні 2018 року в Україні зафіксовано поодинокі випадки дифтерії.
Щеплення проти дифтерії передбачено «Календарем профілактичних щеплень в Україні», що затверджений наказом МОЗ України від 16.09.2011 № 595 «Про порядок проведення профілактичних щеплень в Україні та контроль якості й обігу медичних імунобіологічних препаратів». За даними Державного реєстру лікарських засобів України (http://www.drlz.com.ua) станом на 16.07.2018 зареєстровані вакцини проти дифтерії, не зареєстровано препаратів протидифтерійного антитоксину. За інформацією МОЗ України наявна протидифтерійна сироватка (http://moz.gov.ua/article/news/oberezhno-difterija-mozzaklikae-vakcinuvati-ditej-i-vakcinuvatisja-doroslim).
Питання охорони громадського здоров’я та медичної допомоги при дифтерії врегульовано більше ніж 30 наказами МОЗ України, частина з яких зареєстровані в Міністерстві юстиції України.
Інформаційний пошук проведено за ключовим словом «diphtheria» серед доступних джерел доказової медицини в базах: WHO, National Guideline Clearinghouse, CDC, IDSA, SIGN, NICE, AWMF, PubMed, DynaMed. За результатами попереднього відбору релевантих публікацій та після оцінок за AGREE II обрано британський документ Public Health Control and Management of Diphtheria (in England and Wales) 2015 року. Документи ВООЗ з даної теми представлені в клінічній настанові «Ведення і контроль дифтерії». Клінічні настанови розміщені в Реєстрі медико-технологічних документів (http://mtd.dec.gov.ua).
Клінічна настанова «Дифтерія» носить рекомендаційний характер і не повинна розцінюватися як стандарт медичної допомоги. Дотримання положень клінічної настанови не гарантує успішного лікування в конкретному випадку; її не можна розглядати як посібник, що включає всі необхідні методи діагностики та лікування або виключає інші. Остаточне рішення щодо вибору конкретної клінічної процедури або плану діагностики чи лікування повинен приймати лікар з урахуванням клінічного стану пацієнта та інших обставин для проведення діагностики та лікування в конкретному закладі охорони здоров’я.

РЕЗЮМЕ
Дана настанова з ведення дифтерії в Європі була підготовлена Європейським регіоном Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) у відповідь на появу дифтерії в колишньому Радянському Союзі та Східній Європі (1). Вперше настанова в Англії та Уельсі була розроблена в 1999 році. Цей перегляд настанови Англії та Уельсу був обумовлений розвитком місцевої епідеміології, у тому числі зростанням кількості випадків Corynebacterium ulcerans, впровадженням рутинних методів ПЛР у реальному часі (qПЛР) потенційно токсигенних коринебактерій в квітні 2014 р., а також ідентифікації циркулюючих штамів, що мають ген токсину, але не утворють токсину (англ. non-toxigenic toxin gene bearing – NTTB) C. diphtheriae в Англії. Ця настанова містить обґрунтування та рекомендації з боротьби з дифтерією в Англії та Уельсі. Вона також враховує нові структури PHE (Public Health England – Громадське Здоров’я Англії), створені в квітні 2013 року. Передбачається, що ця настанова буде доповнювати існуючі настанови ВООЗ (1). Оновлена настанова призначена для тих, хто залучений у боротьбу громадської охорони здоров’я з дифтерією, зокрема:
• HPT (Health Protection Teams – Групи з Охорони Здоров’я) в Центрах PHE та PHW (Public Health Wales – Громадське Здоров’я Уельсу);
• Персонал NHS (National Health Service – Національна Служби Охорони Здоров’я) на місцевому та національному рівнях в Англії та Уельсі.
Ця настанова має два розділи:
Частина перша Історія питання та обґрунтування;
Частина друга Ведення та обстеження випадків дифтерії та тісніх контактів.
ЧАСТИНА ПЕРША ІСТОРІЯ ПИТАННЯ ТА ОБҐРУНТУВАННЯ
1.1. Клінічні характеристики дифтерії
Класична респіраторна дифтерія характеризується підступним настанням мембранозного фарингіту з гарячкою, збільшенням передніх шийних лімфатичних вузлів та набряку оточуючих м’яких тканин, що призводить до появи «бичачої шиї». Мембрана, як правило, сіра, товста, фібринозна і міцно прилягає, хоча не завжди присутня. Дифтерія гортані характеризується поступовим наростанням хрипоти та стридору і частіше за все поширюється на глотку у дітей (2, 3). Дифтерія носа, як правило, має легкий та хронічний перебіг, відзначається одно- або двосторонніми виділеннями з носа, які спочатку прозорі, а потім стають кров’янисті. Дифтерія шкіри зазвичай з’являється на уражених кінцівках, особливо на ногах. Ураження починаються як везикули і швидко утворюють невеликі чітко відмежовані, а іноді й множинні виразки, які важко відрізнити від імпетиго (4). Класичний опис дифтерійних уражень полягає в тому, що вони, як правило, покриті струпом, щільною синьо-сірою мембраною, що трохи припіднята.
Дифтерію більше не діагностують на підставі клінічної картини, оскільки класична респіраторна дифтерія в Англії та Уельсі є рідкісною. Легкі випадки хвороби нагадують стрептококовий фарингіт і класична псевдомембрана глотки може не утворюватися, особливо у вакцинованих. За останні два десятиліття програма вакцинації, що охоплює звичайні програми вакцинації дітей, зберігається приблизно на рівні 95%, більшість випадків дифтерії у Великій Британії зараз мають легкий перебіг у частково імунізованих осіб або у дорослих, які були повністю імунізовані, але мають ослаблений імунітет. Оскільки хвороба стає дедалі більш рідкісною, більшість лікарів не зустрічаються з випадками, тому можуть пропустити клінічний діагноз (2–5). Наприклад, інфекції, спричинені потенційно токсигенними коринебактеріями, рідко включаються в диференційну діагностику фарингіту. Необхідно бути обережним при інтерпретації наявності дифтероїдів, які є коменсалами, як це встановлено останнім шкірним випадком (6). Не всі лабораторії рутинно роблять посіви глоточних мазків на коринебактерії, що додатково збільшує потенційний ризик пропустити діагноз або затриматися із діагностикою (7).
1.2. Мікробіологія
Респіраторна або шкірна форма дифтерії спричиняється токсигенними штамами C. diphtheriae і C. ulcerans, і дуже рідко C. pseudotuberculosis. C. diphtheriae – нерухомі грампозитивні бацили, які не утворють спор та капсули (8). Біохімічно можна виділити чотири біовари C. diphtheriae: gravis, intermedius, mitis та belfanti (9). У Сполученому Королівстві
(Велика Британія) більшість інфекцій в останні роки були спричинені біоваром mitis (близько 80%), за яким йде біовар gravis (7). Клінічне ведення та ведення в рамках громадського здоров’я ідентичне для всіх токсигенних штамів. Мікробіологія C. ulcerans описана в розділі
1.5. Як C. diphtheriae так і C. ulcerans можуть продукувати екзотоксин, який спричиняє локальний некроз тканин, а при потраплянні в кров спричиняє системні ускладнення, включаючи міокардит, як наслідок демієлізуючого периферичного невриту. Структурний ген дифтерійного токсину, tox, переносить родина коринебактеріофагів. Токсин представляє собою екзотоксин з 535 амінокислот (58 кДа), чия активна форма складається з двох поліпептидних ланцюгів, зв’язаних дисульфідним зв’язком (10). Клініко-епідеміологічне значення нетоксигенних C. diphtheriae та C. ulcerans незрозуміле. Це детально описано в розділі 1.6.
Лабораторна діагностика полягає в виділенні культури ізоляту C. diphtheriae, C. ulcerans або C. pseudotuberculosis у клінічній лабораторії. Загальні методи виявлення, що використовуються в більшості лабораторій, – це мікробіологічний посів на стандартному агарі (або селективному середовищі, що містить телурит). Колонії, що доводиться виявленням каталазозалежних грампозитивних коринеформних паличок, в подальшому можуть бути додатково ідентифіковані за допомогою стандартних біохімічних тестів або методом Матрично активованої лазерної десорбції/іонізації (МАЛДІ) мас-спектрометрії (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization – Time of Flight; MALDI-TOF). Ці методи можуть мати гарну специфічність, але підтвердження ідентифікації та визначення токсигенності вимагає подання ізоляту до національної референтної лабораторії, PHE RVPBRU (Respiratory and Vaccine Preventable Bacteria Refernce Unit – Референтний Відділ з Профілактики Респіраторних та Вакциноконтрольованих Інфекцій). Ідентифікація та виявлення tox-гена проводиться методом qПЛР. Цей аналіз ідентифікує C. diphtheriae, C. ulcerans/C. pseudotuberculosis, плюс визначає наявність tox-гена в екстрактах ДНК із поданих ізолятів (11). Аналіз спрямований на ген rpoB та A-субодиницю tox-гена. Якщо tox-ген виявляється, ізолят продовжують тестувати Елек-тестом, щоб виявити експресію токсину (11).
1.3. Передача та носійство мікрорганізмів, що спричиняють дифтерію
Інкубаційний період дифтерії, як правило, становить 2–5 днів (12), але інколи триваліший – до 10-ти днів (13). Загальний шляхом передачі C. diphtheriae від людини з респіраторною формую дифтерії – повітряно-крапельний. Альтернативними шляхами передачі є прямий контакт з дифтерійними ураженнями шкіри, інфікованими секретами або інфікованими тваринами (C. ulcerans) або споживанням непастеризованих молочних продуктів (C. ulcerans).
Тісність контакту і його тривалість є важливими у детермінації поширення хвороби; а для поширення, як правило, потрібен тривалий тісний контакт, як повідомляється в дослідженні, що виявило більший ризик у дітей, які проживають в гуртожитку (14). За відсутності чітких доказів про передачу дифтерії можуть бути застосовані принципи, що застосовуються при веденні менінгококової інфекції у громадській охороні здоров’я. Контакти, які вважаються такими, що мають ризик – це ті, які мали тривалий тісний контакт з хворою на дифтерію людиною чи відомим носієм в домашніх умовах або з тим, хто мав тимчасовий тісний контакт, за умови, що вони підлягали безпосередньому повітрянокрапельному впливу крупних крапель чи секретів. Шкірна форма дифтерії може поширюватися шляхом прямого контакту з шкірними ураженнями. Контакт із предметами, що забруднені виділенням інфікованих людей або тварин, можуть відігравати роль у передачі інфекції (12, 15).
Безсимптомне носійство токсигенних коринебактерій може відбуватися впродовж інкубаційного періоду дифтерії, під час одужання або протягом невизначеного часу у здорових людей. Пацієнти, які одужують від дифтерії, можуть зберігати коринебактерії в глотці або носі протягом багатьох тижнів (10). Носійство може бути зупинене антибіотикотерапією: еритроміцин, кларитроміцин, азитроміцин та пеніцилін, імовірно, будуть ефективними; проте, може вимагатись тестування на антимікробну чутливість (див. Розділ 2.6.4).
У Західній Європі носійство та хвороба стали дуже рідкісними після введення планової імунізації; а виділення мікроорганізмів від здорових людей трапляється надзвичайно рідко. Дослідження, що вивчало носійство, проведене протягом семи місяців (у 2007–2008 роках) у десяти європейських країнах, виявило лише шість токсигенних штамів C. diphtheriae: у двох пацієнтів з клінічними проявами з Латвії (країна з найбільшою частотою випадків дифтерії в Євросоюзі) і чотири (два випадки, два носія) були з Литви, де останній випадок був зафіксований у 2002 році (16).
Є деякі докази того, що шкірна форма дифтерії може передаватися частіше за респіраторну форму (17). У тропічних країнах дифтерійні ураження шкірні можуть представляти собою резервуар інфекції. У обох випадках (випадки та контакти з випадками шкірної форми дифтерії) може розвинутися респіраторна форма дифтерії. (8, 17). У Великій Британії та Європі більшість шкірних форм дифтерії обумовлені імпортованими токсигенними інфекціями C. diphtheriae (7, 18–22), хоча були зареєстровані деякі випадки, спричинені C. ulcerans (7, 23, 24). У 2011 році у Великій Британії була виявлена шкірна інфекція, спричинена C. ulcerans, яка була отримана від свійських тварин (6), а в 2014 році було повідомлено про випадки, які були від безпосереднього контакту з собакою, інфікованою штамом C. ulcerans (особисте повідомлення) Іноді у пацієнтів розвивається респіраторна форма дифтерії після шкірної форми (25). Більш детальна інформація про передачу C. ulcerans є в розділі 1.5.
1.4 Історія та поточний контроль дифтерії в Англії та Уельсі
Дифтерія – це хвороба, про яку необхідно повідомляти, згідно з Законом про інфекційні хвороби (повідомлення) від 1889 року та оновленим правилами 2010 року. Лікарі Англії та Уельса зобов’язані сповіщати «відповідного службовця», як правило, через HPT (Health Protection Team – Група Охорони Здоров’я) про всі випадки дифтерії, які діагностуються клінічно, включаючи шкірну форму (26).
Згідно з цими правилами лабораторії зобов’язані повідомляти про ізоляти C. diphtheriae та C. ulcerans. PHE також вимагає повідомляти про ізоляти C. pseudotuberculosis (27). Лабораторії повинні повідомити HPT у Центрах PHE та PHW; всі подібні ізоляти повинні бути направлені до національної референтної лабораторії для тестування токсигенності (див. Розділ 2.3.2).
У 1914 р. внаслідок дифтерії в Англії та Уельсі (28) було 59 324 випадків захворювання та 5 863 смертей. Масова імунізація була введена в 1942 р., а до 1957 р. було лише 37 випадків та чотири смерті. Упродовж останніх 50-ти років в Англії та Уельсі відбулася значна зміна епідеміології дифтерії.
Спочатку дифтерію контролювали через повідомлення про клінічну хворобу. У огляді, що охоплює період з 1970 по 1987 рр., було повідомлено про 92 випадки дифтерії, з яких 21 був отриманий за кордоном або через контакт з пацієнтом, який інфікувався за кордоном (29). Рутинне лабораторне спостереження розпочалося в Англії та Уельсі в 1986 році, і дозволяє проводити моніторинг нетоксигенної С. diphtheriae на додаток до випадків дифтерії. Дані з 1986 року доступні на веб-сайті PHE (19). Дані спостережень показують, що впродовж 1986– 2013 рр. було отримано 2 662 ізоляти С. diphtheriae, з яких 68 (2,6%) були токсигенними. Спостерігалося збільшення лабораторних звітів про нетоксигенні випадки C. diphtheriae з 58 у 1992 році, до 294 у 2000 році, а потім до 39 у 2009 році; з тих пір вони залишаються приблизно на рівні 30–60 випадків на рік. Це збільшення повідомлень може бути пов’язано з встановленням більшої кількості випадків, оскільки лабораторії громадської охорони здоров’я в цей час були заохочені регулярно проводити скринінг мазків на коринебактерії після відродження дифтерії в колишньому Радянському Союзі (30).
Як C. diphtheriae, так і C. ulcerans є причинами дифтерії у Великій Британії. До початку 90-х років токсигенні інфекції частіше були спричинені С. diphtheriae, ніж C. ulcerans, тоді як з 1990-х років C. ulcerans переважає в якості причини токсигенної інфекції у Великій Британії (для більш детальної інформації про C. ulcerans див. Розділ 1.5). Вид збудника не може бути пов’язаний з клінічною картиною. Від початку лабораторного спостереження, що розпочалось у 1986 р., клінічна картина у понад 85% токсигенних інфекцій не була класичною респіраторною дифтерією як для С. diphtheriae (59 з 68 ізолятів, 86,8%), так і C. ulcerans (59 з 66 ізолятів, 89,4 %) (див. розділ 2.2 для визначення випадків). Проте як C. ulcerans, так і C. diphtheriae призводили до тяжких або летальних хвороб з шістьма летальними випадками між 1986 і 2013 роками, чотири з яких були спричинені C. ulcerans (19).
Фактори ризику отримання цих двох видів частково відрізняються. Оцінка факторів ризику базується на інформації стандартизованих факторів ризику, зібраної з 1995 року; супутня інформація про тварин була додана в 2003 році після визнання ризику (31). Основним фактором ризику всіх типів дифтерії є відсутність вакцинації; крім того, C. diphtheriae асоціюється з подорожами в ендемічні країни. Раніше C. ulcerans асоціювалися зі споживанням сирих молочних продуктів, але останнім часом асоціюється з контактами з свійськими тваринами. У огляді 62 випадків C. ulcerans протягом 1986–2008 рр. сім з 59 (12%) випадків C. ulcerans були зареєстровані в результаті споживання сирого молока чи молочних продуктів, один з них також мав контакт з худобою. Проте всі 19 випадків, про які повідомлялося в період між 2003 та 2008 роками, мали контакти із свійськими тваринами (кішками та собаками) (7). З 2008 року у всіх семи випадках C. ulcerans повідомлялося про контакт із свійськими тваринами; у трьох випадках також був відзначений контакт із дикими тваринами. Докази стосовно передачі інфекції свійськими тваринами людям обмежені внаслідок невеликої кількості випадків, високої поширеності контакту із свійськими тваринами у загальній популяції та відсутності мазків у тих, хто перебував у контакті із свійськими тваринами (19). Проте докази повільно накопичуються. У Великій Британії була підозра, що шкірна інфекція, спричинена C. ulcerans, у 2011 році була отримана від свійських тварин (6), а в 2014 році було повідомлено про випадок безпосереднього контакту із собакою, інфікованою токсигенною C. ulcerans (особисте повідомлення).
1.5 Corynebacterium ulcerans
C. ulcerans вперше було описано в 1926 році, коли мікроорганізм було виділено з уражень глотки людей і, як відомо, продукував дифтерійний токсин (32). Це було пов’язано з класичною дифтерією (23, 33–36), а також з легкими симптомами (37–41). У Великій Британії з цією інфекцією було пов’язано кілька летальних випадків (7, 42).
C. ulcerans можуть інфікувати вим’я корів, а в минулому спостерігали зв’язок між інфекцією C. ulcerans та споживанням сирого молока та непастеризованих молочних продуктів (37, 38). Дані мікроорганізми, виявляється, мають широкий діапазон і виділялися у багатьох свійських та диких тварин; зовсім недавно інфекції, спричинені токсигенними C. ulcerans, асоціювалися з контактами зі свійськими та дикими тваринами (18, 43). Ніколи не було задокументовано поширення інфекції від людини до людини, а більшість мазків із тісних контактів були негативними (35, 37, 40, 44), хоча в двох випадках в 1996 та 1998 рр. токсигенні C. ulcerans були виявлені у безсимптомних пацієнтів, які контактували із випадками, що підвищувало можливість передачі від людини людині (7).
У 1997 році після двох повідомлень про випадки мембранозного фарингіту, спричинені токсигенними C. ulcerans, Центри з контролю та профілактики захворювань (CDC; США) рекомендували, щоб люди, які мали експозицію до індексного випадку, отримували лікування подібне до лікування випадків, які зазнали експозиції до токсигенної C. diphtheriae. Пізніше, в 2011 році, це було переглянуто і рекомендовано вакцинувати неімунізованих контактних осіб, а не проведити антибіотикопрофілактику. Це було рекомендовано тому, що існує мало інформації про передачу цього мікроорганізму від людини до людині (45, 46). Оскільки було зафіксовано передача токсигенних C. ulcerans від людини до людини (7) у Сполученому Королівстві рекомендується хіміопрофілактика контактів з токсигенними штамами.
1.6 Нетоксигенні C. diphtheriae та C. ulcerans
Хоча частіше виділяються нетоксигенні коринебактерії, ніж токсигенні штами, їх клінічне та епідеміологічне значення залишається неясним. Більшість мікроорганізмів, які колонізують організм людини, в тому числі ті, які вважаються непатогенними, за певних обставин можуть спричиняти хворобу (47). Добре встановлено, що здатність продукувати токсини опосередкована інфікуванням бактерій бактеріофагами і не пов’язана з біотипом (48); проте, механізм патогенності нетоксигенних штамів C. diphtheriae погано зрозумілий (49).
Приклади, що ілюструють різноманітні клінічні прояви нетоксигенних коринебактерій, включають два історичні випадки, коли в лабораторії випадково люди проковтували нетоксигенний C. diphtheriae biovar mitis, що в подальшому клінічно проявлялося дифтерію з болем у горлі і тонзилярною мембраною (50). У Австралії впродовж 1993 року було зареєстровано сім агресивних випадків ендокардиту, спричиненого нетоксигенним C. diphtheriae biovar gravis, включаючи чотири великих судинних ускладнення та одну смерть (51). Інші випадки ендокардиту, спричинені нетоксигенними штамами, були зареєстровані в Індії (52), Сполучених Штатах Америки (53), Польщі (54), Новій Зеландії (55) та Англії (56). Нетоксигенні штами також асоціюються із захворюванням людей з вадами імунітету (57), а при рецидивуючих фарингітах – у молодих людей (30). Наприклад, про шкірні ураження повідомлялося серед популяції канадських безпритульних (58), а останнім часом спостерігається збільшення виявлення випадків нетоксигенних штамів C. diphtheriae у
Шотландії, у всіх випадках з постійним болем у горлі (59).
Кількість ізолятів нетоксигенних C. diphtheriae з глоткових мазків, відібраних від дітей та молодих людей з болем у горлі в Англії та Уельсі (підтверджені Public Health Laboratory Service Streptococcus and Diphtheria Reference Unit Streptococcus та Reference Reference Unit) збільшилась з 17 у 1990 році до 294 в 2000 році. Частина цього збільшення чисельно може бути пов’язана із більшим виявленням завдяки скринінгу звичайних глоткових мазків (30).
Біотипування показало, що збільшення було в основному за рахунок нетоксигенних C. diphtheriae biovar gravis. Коли епідемія в Європі спала, виділені ізоляти C. diphtheriae з глоткових мазків зменшилися до 68 у 2006 р., та до 26 у 2013 р., що свідчить про повернення багатьох лабораторій до скринінгу мазків на C. diphtheriae тільки у тих випадках, які клінічно показані (60). У період з 2003 по 2013 рр. виявлено 14 нетоксигенних ізолятів C. ulcerans, з яких 12 було отримано з глоткових мазків.
Посилений нагляд, проведений в середині 1990-х років, показав, що у 66% випадків не було виділено жодного іншого патогена, але рідко були задіяні вірусні культури (30). Оскільки більшість випадків гострого фарингіту спричиняються вірусними інфекціями, це може свідчити про те, що гострі захворювання не були спричинені ізолятами C. diphtheriae (61). Навіть якщо вони були б отримані та оброблені в ідеальних умовах, глоточна культура не може достовірно диференціювати гостру інфекцію від хронічного носійства (62). Дослідження розглядали поширеність нетоксигенних C. diphtheriae у глоткових мазках (30, 63–66). Проте, не представилося можливим визначити, чи нетоксигенна C. diphtheriae була причиною фарингіту, чи вона була просто колонізатором, особливо за відсутності контрольної групи.
Нещодавнє багаторічне дослідження в Європі показало, що в Туреччині частота носійства нетоксигенних коринебактерій коливається від нуля (Болгарія, Фінляндія, Греція, Ірландія, Італія) до 4,0 на 1000 (95% ДІ 2,0–7,1), хоча нульові оцінки можуть бути пов’язані з малими вибірками (16).
Клінічне ведення випадків нетоксигенних коринебактерій залежить від проявів захворювання та місця ураження: докладні інструкції щодо лікування не входять до сфери застосування цієї настанови. Незважаючи на те, що для більшості людей, які не мають токсигенних штамів, не потрібні дії охорони громадського здоров’я, для осіб з NTTB C. diphtheriae слід розглянути подальше обстеження та ведення (див. Розділ 1.6.1).
1.6.1. NTTB штами C. diphtheriae і C. ulcerans
Нетоксигенному C. diphtheriae, як правило, не вистачає всього tox-гена. Як виключення деякі нетоксигенні штами також можуть мати варіанти tox-гена який не може проявитися фенотипічно. Ці штами позначені як NTTB. ПЛР, що використовується RVPBRU, здатна виявити деякі з цих нефункціональних версій tox-гена, при цьому NTTB, як правило, виявляються ПЛР tox-позитивним, Елек-негативним. Спочатку ці штами були описані під час епідемії дифтерії в країнах колишнього Радянського Союзу Європейського регіону ВООЗ в 90-х роках (67). У дослідженні 828 нетоксигенних штамів C. diphtheriae, виділених у різних регіонах Росії в 1994–2002 роки, було встановлено, що приблизно 14% є NTTB і відрізняються від штамів, що продукують епідемічний токсин як у біотипі, так і в риботипі.
Чотири штами NTTB C. diphtheriae були виділені від людей у Сполученому Королівстві з березня 2011 року по червень 2012 року, а один ізолят від кота (68). З серпня по жовтень 2014 року у Сполученому Королівстві було виділено п’ять штамів NTTB C. diphtheriae; три були епідеміологічно пов’язані, а два були пов’язані географічно (De Zoysa та інші, неопубліковані дані). Ретроспективні аналізи культур виявили NTTB C. diphtheriae у Канаді (з 1999–2003 рр.) (69) та Румунії (з 1963 по 2007 рр.) (70). Подібні штами NTTB C. ulcerans також були виділені від диких тварин у Німеччині, що свідчить про потенційні резервуари для інфікування людини (71, 72).
Як було описано раніше, виявлення цих штамів NTTB було зумовлено, в основному, використанням методів ПЛР (як стандартних, так і в реальному часі), орієнтованих на tox-ген, разом із використанням Елек-тесту. (розділ 1.2).
Розглянуто низку механізмів, які могли б дозволяти NTTB коринебактеріям ставати токсигенними. Залежно від версії tox-гена, генетичне перетворення може дозволяти їм повернутися до функціонального стану. Імовірність цього залежить від типу генетичного перетворення і це складно визначити кількісно. Крім того, як будь-яка нетоксигенна коринебактерія потенційно токсигенних видів, мікроорганізм може зазнати лізогенізації фагом, що забезпечить появу нової копії функціонального tox-гена. В межах Великої Британії існує низький ризик виникнення токсигенності бактерій при лізогенезі фагом.
Відомо, що NTTB коринебактерії не спричиняють дифтерії, і тому пацієнтів не лікують антитоксином, якщо у них не проявляються ознаки системної хвороби. Проте, через їх більш високий (хоч і неможливо кваліфікувати) ризик спричинити токсигенність, рекомендується застосування антибіотиків таким же чином, як і при повністю токсигенних (наприклад, Елекпозитивні штами, що утворюють токсин). Це стосується як пацієнтів, так і безсимптомних носіїв. Також доцільно ініціювати відстеження тісних контактів з «випадком» (див.
Розділ 2.9.2).
1.7 Обґрунтування настанови
Випадки підтвердженої дифтерії рідкісні, і було б незвичним для місцевої охорони здоров’я мати особистий досвід ведення випадків. Збільшення ідентифікації нетоксигенних штамів у відповідності із рекомендацією рутинного скринінгу мазків з глотки на C. diphtheriae призвело до збільшення очікувань, що охорона здоров’я на місцевому рівні представить рекомендації на основі попередніх мікробіологічних даних (60), спонукаючи до удосконалення оригінальної настанови 1999 року (73). Затримка із початком лікування випадку може виявитися фатальною, а якщо не будуть негайно розпочаті заходи контролю, то це призведе до більш широкого поширення хвороби в громаді. З іншого боку, існує ризик неправильного застосування антибіотиків та антитоксинів.
Тому ця настанова спрямована на те, щоб:
1) підтримувати обізнаність лікарів та спонукати розглядати дифтерію як частину диференційних діагнозів;
2) сприяти охороні здоров’я при проведені оцінки ризику;
3) надати чітке уявлення про клінічні дії та дії охорони громадського здоров’я, які мають виконуватися на основі оцінки ризику щодо різних потенційно токсигенних коринебактерій.
ЧАСТИНА ДРУГА – ВЕДЕННЯ ТА ОБСТЕЖЕННЯ ВИПАДКІВ ДИФТЕРІЇ ТА ТІСНИХ КОНТАКТІВ
2.1 Оцінка ризику випадків
Ведення випадків з підозрою на дифтерію включає оцінку ризику з метою визначення необхідності дій структур громадського здоров’я перед отриманням лабораторного підтвердження токсигенного штаму. Місцева HPT має здійснити оцінку ризику разом з групою RVPBRU PHE Коліндейла або черговим лікарем. Інформація, яку необхідно з’ясувати в кожному випадку для оцінки ризику, включає:
Демографічні показники
• Ім’я, дата народження, стать, етнічність, місце народження, номер Національної служби охорони здоров’я
• Адреса, включаючи поштовий індекс, номер телефону
• Ім’я та контактна інформація (адреса та телефонний номер) Клінічні дані
• Симптоми та ознаки – початок і тяжкість симптомів ; наявність класичних респіраторних симптомів (наявність болю в горлі, підвищення температури тіла, сірої плівки, що тісно спаяна з тканинами та кровоточить при спробі зняти, на мигдаликах або слизовій носа), інших клінічних проявів (наприклад, ураження середнього вуха, зовнішніх статевих органів, гортані), ураження шкіри
• Результати лабораторних досліджень (місцевої та/або референс-лабораторії) – анатомічна ділянка взятих зразків, результати токсигенності, якщо вони наявні, або інформація щодо часу їх очікування, та будь-які інші виявлені мікроорганізми • Імовірні диференційні діагнози, наприклад, гемолітичний стрептокок групи A, Staphylococcus aureus, ураження ротоглотки, спричинене Candida albicans,
Arcanobacter haemolyticum, Borelia vincenti (ангіна Венсана), аденовірусом, вірусом Епштейна-Барра, Herpes simplex, Haemophilus influenzae
• Прийом препаратів – деякі препарати рідко можуть спричинювати утворення плівчастих нашарувань, наприклад метотрексат.
Епідеміологічні дані
• Історія імунізації (вакцинація та ревакцинація, включаючи дати).
• Професія, наприклад, робота в клінічній мікробіологічній лабораторії та ін, де потенційно можна заразитися токсигенними штамами Corynebacterium spp. • Протягом останніх 10-ти днів пацієнт:
o мав контакт з хворим із підтвердженим діагнозом?
o подорожував закордон в зону підвищеного ризику (особливо, Індійський півострів, Південно-Східна Азія, Африка, Південна Америка, держави колишнього Радянського Союзу та Східна Європа)?
o мав контакт з тими, хто перебував у зоні підвищеного ризику?
o мав контакт з будь-якими тваринами (у тому числі свійськими тваринами, відвідування ферми або зоопарку)? o вживав нещодавно непастеризоване молоко або молочні продукти.
2.2 Визначення випадків
Випадки слід класифікувати відповідно до клінічних та лабораторних критеріїв (див.
нижче). Вони прийняті згідно попередніх визначень епідеміологічної документації (4, 62).
Підтверджений випадок токсигенної інфекції
• Класична дифтерія органів дихання ТА
• АБО лабораторне підтвердження токсигенного штаму , АБО
• Епідеміологічний зв’язок з лабораторно підтвердженим випадком, спричиненим токсигенним штамом.
АБО
• Лабораторне підтвердження токсигенного штаму3 з іншими клінічними симптомами дифтерії .
Вірогідний випадок токсигенної інфекції
• Класична дифтерія органів дихання3 ТА
• Відсутність лабораторного підтвердження (C. diphtheriae, C. ulcerans або C. pseudotuberculosis поки не виділили з відповідного зразка або штам був виділений, ОДНАК, статус токсигенності ще не був підтверджений) ТА
• Відсутність епідеміологічного зв’язку з лабораторно підтвердженим випадком токсигенної інфекції
АБО
• пацієнт у надзвичайно тяжкому стані із виділеною культурою C. diphtheriae, C. ulcerans або C. pseudotuberculosis, ОДНАК з відсутністю даних щодо токсигенності (наприклад, дифтерія гортані).
АБО
• Інші симптоми дифтерії4 з підтвердженим епідеміологічним зв’язком з лабораторно підтвердженим випадком3.
Можливий випадок токсигенної інфекції
• Інші симптоми дифтерії4 (див. 2.1.2) ТА
• Виділення культури C. diphtheriae, C. ulcerans або C. pseudotuberculosis з мазку з ротоглотки, шкіри або іншого відповідного матеріалу, ОДНАК статус токсигенності ще не підтверджено.
Безсимптомний носій токсигенного штаму
• Немає симптомів ТА
• Лабораторне підтвердження токсигенного штаму3 з будь-якої анатомічної ділянки.
Випадок інфекції, спричиненої NTTB коринебактеріями
• Інші симптоми дифтерії4 (див. 2.1.2) ТА
• Виділення NTTB коринебактерій (підтверджено методом ПЛР, тест Елека негативний) з глотки, шкіри або іншого відповідного мазка,
Безсимптомний носій NTTB коринебактерій
• Немає симптомів ТА
• Лабораторне підтвердження NTTB коринебактерій (підтверджено методом ПЛР, тест Елека негативний), виділених з будь-якої анатомічної ділянки.
Виключення дифтерії
• Якщо виділено інші мікроорганізми або нетоксигенні штами коринебактерій, то ці випадки не розглядаються як вірогідний або можливий.
2.3 Лабораторне підтвердження та строки проведення заходів громадського здоров’я (див. Додаток 1)
Після виділення коринебактерій у місцевій мікробіологічній лабораторії підтвердження буде базуватися на подальших дослідженнях, проведених PHE RVPBRU. Іноді доцільно розпочинати проведення протиепідемічних заходів до отримання підтвердження від RVPBRU. Це рішення має бути прийняте, в ідеалі, за погодженням з командою PHE RVPBRU в Коліндейлі або черговим лікарем, а також на основі оцінки ризику наступним чином:
Для підтвердженого або вірогідного випадку дифтерії або безсимптомного носія токсигенних штамів C. diphtheriae, C. ulcerans або C. pseudotuberculosis, негайно розпочинають повні протиепідемічні заходи, не чекаючи результатів дослідження токсигенності.
Для можливих випадків дифтерії протиепідемічні заходи, як правило, можуть бути відкладені до тих пір, поки не будуть отримані результати тесту токсигенності, після чого ці випадки будуть розглядатися як підтверджена токсигенна інфекція або випадок інфекції, спричиненої нетоксигенним штамом коринебактерії, що переносить ген токсигенності, або діагноз дифтерії буде виключено.
Уразі можливих випадків дифтерії в деяких ситуаціях мають бути розглянуті певні дії охорони громадського здоров’я (такі як ініціатива взяття мазка та проведення хіміопрофілактики, а також відсторонення від роботи осіб, які мали тісний контакт, серед професій із високим ризиком) перш ніж стануть доступними результати токсичності. До таких ситуацій належать:
• Якщо існують епідеміологічні фактори, що підвищують вірогідність виділення токсигенного штаму(див. 2.1) АБО
• Якщо існує високий ризик для громадського здоров’я, але клінічна або епідеміологічна інформація недостатня або відсутня, наприклад, підозра на дифтерію у медичного працівника з нез’ясованим вакцинальним статусом, який перебував в ендемічному регіоні ТА
• Результати тесту токсигенності навряд чи будуть доступні протягом 24-х годин. Після отримання результатів тесту токсигенності:
• Для підтвердженого випадку токсигенної інфекції – протиепідемічні заходи проводяться в повному обсязі по відношенню до тих, хто мав тісний контакт.
• Для випадку, спричиненого NTTB коринебактеріями (підтверджено ПЛР, тест Елека негативний), слід розглядати проведення протиепідемічних заходів по відношенню до тих, хто мав тісний контакт (обговорити з RVPBRU).
• Для випадку, коли діагноз дифтерії виключено, необхідно припинити подальші протиепідемічні заходи: припиняється епідемічне розслідування та дії по відношенню до контактних осіб. Рідко, коли при обстеженні контактної особи було зроблено мазок і отримано культуру C. diphtheriae, C. ulcerans або C. pseudotuberculosis, необхідно провести тестування на токсигенність та оцінку ризику.
2.3.1. Бактеріологічне дослідження
Забір мазків для проведення бактеріологічного дослідження (з носа, ротоглотки, рани або ураження шкіри) необхідно проводити до початку антибактеріальної терапії. Якщо є нашарування, то за можливості, мазок слід взяти з-під нього, або частину нашарування необхідно видалити.
Однак, навіть якщо антибіотикотерапію вже розпочали, забір матеріалу для дослідження все одно слід проводити.
Лікарі мають попередити місцеву лабораторію про підозру на дифтерію.
2.3.2. Визначення токсигенності
Всі потенційно токсигенні культури коринебактерій (C. diphtheriae, C. ulcerans або C. pseudotuberculosis) повинні бути направлені до PHE RVPBRU для підтвердження, ідентифікації збудника та визначення токсигенності (74).
Ідентифікація/підтвердження та визначення токсигенності спочатку виконуються за допомогою ПЛР у реальному часі (qПЛР) ДНК даного зразка. Ті зразки, де отримано позитивний результат ПЛР на наявність гена токсигенності, направляються на тест Елека на виявлення токсигенності.
Не дивлячись на те, що зразки, в яких наявний ген токсигенності за ПЛР, будуть в подальшому направлені на тест Елека, подальші дії мають бути розпочаті як по відношенню до токсигенних випадків, не чекаючи результату цього тесту.
Як сказано вище, рідко спостерігаються штами C. diphtheriae, які є позитивними на наявність гена токсигенності ПЛР, але не експресують токсин, тобто є негативними при тесті Елека (див. Розділ 1.6.1). Це спостерігається дуже рідко у Великій Британії (68). Вони не спричинюють дифтерію, і тому пацієнти не отримують лікування антитоксином. Якщо їх виявляють у пацієнтів з клінічними проявами або у безсимптомних носіїв, то таким пацієнтам призначається, однак, антибіотикотерапія в повному обсязі, як і при виявленні токсигенних штамів (див. Розділ 2.9).
Направлення зразка для тестування токсигенності
Повідомте RVPBRU (телефон 0208 327 7887) перед направленням потенційно токсигенних зразків для тестування на токсигенність протягом робочого дня в будні дні. Поза робочого часу, будь ласка, повідомте чергового лікаря у Коліндейлі за номером 0208 200 4400. Завжди використовуйте Форми для запиту RVPBRU (R3) та залишайте повні контактні телефонні номери у формі. Направити зразки за адресою:
Respiratory and Vaccine Preventable Bacteria Reference Unit (RVPBRU),
Bacteriology Reference Department,
Public Health England – Colindale,
61 Colindale Avenue,
London NW9 5HT
Щоб забезпечити своєчасне тестування зразків, ми рекомендуємо відправляти зразки кур’єром, а не службою доставки.
Робота служби
Зразки, отримані до 12 години протягом робочого тижня з понеділка по п’ятницю, обробляються протягом дня, а результат отримується до кінця робочого дня. Результати зі зразків, отриманих після 12 годин з понеділка по четвер, повідомляються на наступний день (або раніше, залежно від часу надання зразків). Зразки, отримані між 12 год п’ятниці до 12 год суботи будуть оброблятися і повідомлені в суботу після обіду (або раніше). Зразки, отримані після 12 годин в суботу, як правило, обробляються в понеділок. Подібним чином служба працює по понеділкам в Банківські свята. Важливо зателефонувати перед тим, як надсилати зразки для перевірки у суботу чи святкові дні, інакше вони не будуть оброблятися. Якщо вам потрібні додаткові деталі поза робочими годинами, будь ласка, зв’яжіться з колегою, який працює у Коліндейлі (0208 200 4400). Результати тестування будуть повідомлятися за телефоном за номером, вказаним у формі запиту (R3).5 Переконайтеся, що надано повну контактну інформацію для надання звітності.
2.4 Повідомлення про випадки
Повідомлення повинно бути зроблено відповідно до обов’язків, наведених у розділі 1.4. Лікарі мають повідомляти про всі випадки, незалежно від того, чи вони є підтвердженими, вірогідними або можливими, та про безсимптомних носіїв, телефоном в той же день в місцевий відділ HPT.
Мікробіологічні лабораторії мають повідомляти про всі випадки виділення
C. diphtheriae, C. ulcerans і, в ідеалі, C. pseudotuberculosis телефоном в місцевий відділ HPT.
Окрім обов’язкової процедури повідомлень, зв’язок має бути налагоджений між відділенням мікробіології, лікарями-інфекціоністами, лікарями інших спеціальностей, лікарями загальної практики, лікарем місцевої служби охорони здоров’я та PHE IHBSD (Immunisation, Hepatitis, and Blood Safety Department – Відділ імунізації, гепатиту та безпеки крові) Коліндейла та RVPBRU. Місцеві HPT повинні обговорити ті випадки, інформація про які надійшла поза робочим часом, з черговим лікарем у PHE Коліндейла (0208 200 4400).
На рис. 1 зображено взаємозв’язок місцевої лабораторії, місцевої служби охорони здоров’я Клінічне повідомлення, референс-лабораторії та IHBSD та PHE Коліндейла.

Рис.1. Схема визначення випадків та взаємодія між відділами
2.5 Група з контролю захворюваності
Для більшості випадків підтвердженої чи вірогідної дифтерії слід скликати ICT (Incident Control Team – Група з Контролю Захворюваності) [Група з контролю спалаху
(Outbreak Control Team (OCT) в Уельсі]. Склад групи може змінюватись залежно від місцевих умов, але, як правило, вона включає:
• заступника директора з охорони здоров’я;
• консультанта з питань контролю за інфекційними хворобами/консультант з охорони здоров’я;
• місцевого консультанта-мікробіолога;
• консультуючого лікаря, відповідального за догляд за пацієнтом;
• консультанта з інфекційних хвороб;
• медсестру з інфекційного контролю;
• представника від PHE Коліндейла (IHBSD та RVPBRU) • групу по роботі з комунікаціями.
Крім того, директор Центру PHE, директор Громадського Здоров’я місцевої влади
(тільки для Англії) та консультант-епідеміолог з Місцевої служби епідеміології мають бути повідомлені, і можуть бути включені до ICT , . Національний центр має повідомляти про підтверджені випадки відповідній секції Департаменту охорони здоров’я.
У випадках інфекції, спричиненої токсигенними C. ulcerans, до ICT/OCT слід включити місцевого представника APHA (Animal and Plant Health Agency – Агенство охорони тварин та рослин), якщо підозрюється, що джерелом інфекції є тварини та/або непастеризоване молоко ферм Великої Британії, або імпортовані молочні продукти. Представник APHA забезпечує інформування DEFRA (Department for Environment, Food and Rural Affairs – Департамент довкілля, продовольства та сільських територій) про деталі випадку, а також, якщо це буде необхідно, місцевих колег-ветеринарів.
2.6 Ведення випадків підтвердженої чи вірогідної дифтерії, спричиненої C. diphtheriae, C. ulcerans або C. pseudotuberculosis (див. Додаток 2).
2.6.1 Ізоляція
Необхідно ізолювати хворих з підтвердженими або вірогідними випадками в лікарні та запровадити заходи попередження розповсюдження інфекційної хвороби з повітрянокрапельним механізмом передачі, наприклад, використання рукавичок, фартуху та хірургічної маски (75). Продовжуйте ізолювати доти, доки дві культури з носа та ротоглотки (або з ураження шкіри при дифтерії шкіри), взяті щонайменше через 24 години після завершення антибіотиків, є негативними для токсигенних C. diphtheriae, C. ulcerans або
C. pseudotuberculosis (9).
Якщо випадок легкий і не потребує госпіталізації, радимо обмежити контакт хворого з іншими до закінчення відповідного курсу антибіотиків, наприклад, хворому не можна відвідувати лікаря загальної практики для подальших обстежень.
Також доцільно взяти мазки з носа та ротоглотки у осіб, які мали тісний контакт (див. Розділ 2.9).
2.6.2 Направлення
Вірогідні або підтверджені випадки дифтерії мають бути направлені до спеціалізованого інфекційного відділення/консультанта.
2.6.3 Лікування антитоксином
Дифтерійний антитоксин слід застосовувати лише для підтверджених або вірогідних випадків дифтерії в лікарні. Дифтерійний антитоксин слід призначати у випадку класичної дифтерії органів дихання, не чекаючи лабораторного підтвердження. У більшості випадків дифтерії шкіри значне поглинання токсину є малоймовірним, і тому ризик призначення антитоксину зазвичай вважається таким, що значно перевищує його користь. Тим не менше, якщо виразка при дифтерії шкіри є достатньо великою (тобто більше 2 см2), і особливо якщо вона має вигляд мембранозної, призначення антитоксину є оправданим (76).
Дифтерійний антитоксин отримують із сироватки коней, і тому анафілактичні реакції зустрічаються частіше, ніж при лікуванні людським імуноглобуліном. Пробу на чутливість до чужорідного білку слід проводити, як описано в «Короткому описі характеристик препарату» (Summary of Product Characteristics – SPC). Потрібно дотримуватися місцевих правил для лікування анафілаксії.
Коментар робочої групи: станом на квітень 2018 року в Україні медична допомога при алергії надається відповідно до Уніфікованого клінічного протоколу екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Медикаментозна алергія, включаючи анафілаксію», що затверджен наказом МОЗ України від 30.12.2015 № 916 та доступний в Реєстрі медико-технологічних документів за посиланням reiestr-mtd/item/55-medykamentozna-alerhiia.
Зверніться до співробітника PHE RVPBRU або чергового лікаря, якщо розглядаєте питання використання антитоксину (0208 200 4400). Вони нададуть поради щодо подробиць поточного запасу та дозування, оскільки виробники змінюються, а дозування специфічні для кожного виробника (докладніше в довіднику з імуноглобулінів https://www.gov.uk/government/publications/immunoglobulin-when-to-use). Також надайте детальну інформацію про контактних в одній з п’яти центрів громадського здоров’я.
Коментар робочої групи: станом на квітень 2018 в Україні інформація щодо способу використання лікарського засобу представлена в Інструкціях до медичного застосування. Зі змістом інструкції до конкретного лікарського засобу можна ознайомитися в Державному реєстрі лікарських засобів України (http://www.drlz.com.ua).
2.6.4 Антибіотикотерапія
Необхідно лікувати підтверджені або вірогідні випадки, щоб усунути мікроорганізм і запобігти поширенню. Це не замінює лікування антитоксином.
Всі мазки на дослідження слід забирати до початку антибіотикотерапії. Якщо її уже розпочато, то мазки все одно треба взяти.
Емпіричним вибором антибіотиків є макроліди (еритроміцин, азитроміцин або кларитроміцин) або бензилпеніцилін, всі вони активні in vitro проти C. diphtheriae та C. ulcerans (77). При непереносимості еритроміцину (за наявності шлунково-кишкових побічних ефектів), слід призначати альтернативний макролід, такий як азитроміцин або кларитроміцин (1). Парентеральний бензилпеніцилін або еритроміцин необхідно застосовувати до тих пір, поки пацієнт не зможе легко ковтати, після чого слід продовжувати пероральне використання еритроміцину або пеніциліну V, використовуючи дозу відповідно до Британського Національного Формуляру (British National Formulary – BNF). При тяжкій хворобі можна призначати і бензилпеніцилін, і еритроміцин парентерально, доки не будуть отримані результати чутливості до антибіотиків. У Великій Британії недостатньо інформації щодо антибіотикочутливості циркулюючих штамів C. diphtheriae та C. ulcerans.
Коментар робочої групи: в Україні щороку оновлюється Державний формуляр лікарських засобів. Чинний випуск доступний на сайті Державного експертного центру МОЗ України (http://www.dec.gov.ua/index.php/ua/informatsijno-poshukova-sistema-elektronnijformulyar).
Антибіотикотерапію слід продовжувати впродовж 14-ти днів на основі місцевих даних про антибіотикочутливість. Після завершення антибіотикотерапії елімінація збудника повинна бути підтверджена негативним результатом бактеріологічного посіву мазка з носо- та ротоглотки при респіраторній формі дифтерії, а у випадках дифтерії шкіри – мазком з носоглотки та шкіри. Якщо все-таки відбувається виділення культури коринебактерій після припинення антибіотикотерапії, після обговорення з місцевими мікробіологами слід призначити додатковий курс лікування антибіотиками ще на 10 днів.
Лікування підтверджених чи вірогідних випадків дифтерії шкіри також включає ретельну обробку ураження.
2.6.5 Імунізація
Перенесена інфекція не завжди є запорукою вироблення адекватного рівня антитоксичних антитіл, тому у випадках підтвердженої або вірогідної дифтерії пацієнти повинні отримувати бустерні дози вакцини, що містить дифтерійний анатоксин, або імунізацію відповідно до віку і отриманих щеплень (рис. 2). Для дорослих з повною вакцинацією в анамнезі (п’ять доз вакцини, що містять дифтерійний анатоксин) найкращим варіантом є вакцина, що містить протиправцевий анатоксин/протидифтерійний анатоксин в низькій дозі/інактивовану вакцину проти поліомієліту (Td/IPV). Якщо остання доза була введена протягом останніх 12 місяців, то введення бустерної дози непотрібно.
Пацієнти мають бути імунізовані після досягнення клінічної стабільності.
Додаткову інформацію про вакцинацію проти дифтерії дивіться в розділі 15 «Зеленої
Книги» PHE: Імунізація проти інфекційних хвороб, що доступна на сайті https://www.gov.uk/govemment/publications/diphtheria-the-green-book-chapter-15.
Коментар робочої групи: порядок проведення профілактичних щеплень в Україні передбачений «Календарем профілактичних щеплень в Україні», що затверджений наказом МОЗ України від 16.09.2011 № 595 (із змінами та доповненнями) та зареєстрований в Міністерстві юстиції України 10.10.2011 за №1159/19897.
Рисунок 2. Рекомендована вакцинація відповідно до віку та стану у випадках підтвердженої або вірогідної дифтерії
Якщо протягом останніх 12 місяців вакцина, що містять дифтерійний анатоксин, не вводилася:
Імунізовані діти віком до 10 років: одна ін’єкція адсорбованої вакцини, що містить дифтерійний анатоксин (наприклад, Td/IPV, dTaP/IPV або DTaP/IPV)
Імунізовані діти у віці більше 10 років і дорослі: одна ін’єкція адсорбованої вакцини в низькій дозі, що містить дифтерійний анатоксин для дорослих (наприклад, Td/IPV) Неімунізовані діти віком до 10 років: три ін’єкції адсорбованої вакцини, що містить повну дозу дифтерійного анатоксину (наприклад, DTaP/IPV/Hib) з інтервалами в 1 місяць
Неімунізовані діти у віці старше 10 років і дорослі: три ін’єкції адсорбованої вакцини, що містить дифтерійний анатоксин в низькій дозі (наприклад, Td/IPV) з інтервалами в 1 місяць
Невідомий анамнез вакцинації: якщо немає достовірної історії попередньої імунізації, слід припустити, що пацієнт неімунізований та призначити вакцинацію за вищенаведеною схемою.
2.7 Ведення випадків можливої дифтерії, спричиненої C. diphtheriae, C. ulcerans або C. pseudotuberculosis (див. Додаток 2). Слід вжити наступних заходів:
• Ізоляція: ізолювати пацієнтів з можливою дифтерією, які перебувають у лікарні відповідно до розділу 2.6.1, і закрити шкірні ураження. Пацієнтам з можливою дифтерією, які перебувають вдома, слід порадити обмежити контакти з тими, хто не проживає з ними, до отримання результатів мікробіологічного дослідження. Переконайтеся, що зразки надсилаються в PHE RVPBRU для визначення токсигенності (див. 2.3.2). Зв’яжіться з мікробіологами в місцевій або референс-лабораторії.
• Направлення: випадки можливої дифтерії повинні бути оцінені місцевим клініцистом, щоб переконатись, що немає клінічних симптомів, властивих класичній дифтерії (і тому їх слід розглядати як вірогідний випадок).
• Лікування: Лікування випадку проводиться лише на основі клінічних даних. Антибіотикотерапія повинна включати макролід (еритроміцин/кларитроміцин) або відповідний пеніцилін (див. 3.3.4).
• Імунізація. Більшість випадків можливої дифтерії будуть перекласифіковані після результатів токсигенності, і можна вирішити питання про вакцинацію. Якщо неможливо перекласифікувати, забезпечте необхідну імунізацію (рис. 2).
2.8 Ведення безсимптомних носіїв
Безсимптомних носіїв токсигенних штамів слід лікувати антибіотиками за тією схемою, що і контактних осіб, з подальшим дослідженням мазків з носо- та ротоглотки або шкіри, зробленими по завершенню терапії для підтвердження елімінації збудника.
2.9. Ведення випадків інфекції, спричиненої нетоксигенними коринебактеріями, що переносять ген токсигенності
Осіб, у яких підтверджено наявність нетоксигенного штаму коринебактерій, що переносять ген токсигенності, слід лікувати антибіотиками (див. Розділ 1.6.1), і їм необхідно запропонувати вакцинацію згідно з рис. 2 у якості запобіжного заходу. Для підтвердження ерадикації необхідно взяти мазки з носо- та ротоглотки або шкіри для бактеріологічного дослідження після завершення курсу антибіотикотерапії.
2.10 Ведення осіб, які мали тісний контакт із хворими на дифтерію, безсимптомними носіями та хворими на дифтерію, спричинену NTTB коринебактеріями (див. Додаток 3)
2.10.1 Визначення для «осіб, які мали тісний контакт»
Оскільки ризик зараження безпосередньо пов’язаний з близькістю та тривалістю контакту, профілактика необхідна, коли контакт з хворим або носієм був тривалим в умовах місця проживання або коли мав місце тимчасовий тісний контакт безпосередньо з великими краплями або секретами (згідно принципів, прийнятих для менінгококової інфекції) або якщо відбувся контакт з відкритою раною при дифтерії шкіри.
Приклади контактів, які слід розглянути для призначення профілактики, наведені на рисунку 3. • Ті, хто проживають в одному домі/квартирі із хворим,
• студентських гуртожитках – ті, хто проживає на одному коридорі/в квартирі зі спільною кухнею із хворим – відповідно до місцевої ситуації.
• Поцілунки / сексуальні контакти хворого на дифтерію.
• Медичні працівники, які виконували реанімаційні заходи (штучне дихання рот-в-рот) або інкубацію хворого на дифтерію або обробляли рану при дифтерії шкіри. Див. Розділ 2.12 для ведення групи випадків.

Рисунок 3. Приклади контактів, які слід розглянути для призначення профілактики
Ризик передачі в інших випадках повинен оцінюватися в індивідуальному порядку місцевим керівником у галузі охорони здоров’я. Види контактів, які навряд чи потребують профілактики:
• друзі, родичі та опікуни, які регулярно відвідують будинок хворого;
• контактні в шкільному класі;
• ті, хто працює на одному робочому місці;
• Медичний персонал, який мав контакт з хворим на дифтерії без забруднення виділеннями з дихальних шляхів або рани.
Досвід з іншими інфекційними хворобами з повітряно-крапельним механізмом передачі свідчить, що ризик передачі хвороби на літаку є низьким, особливо якщо контакт із хворою людиною становить менше восьми годин (76). Контакт із хворим в громадському транспорті також становить низький ризик. Максимальний інкубаційний період для дифтерії становить 10 днів; однак тривалість може буде більшою у безсимптомних носіїв, але є мало доказів. Таким чином осіб, які мали тісний контакт, слід визначити за 10 днів з моменту появи симптомів дифтерії у хворої особи. Для безсимптомних носіїв – виявити наявних осіб, які мали тісний контакт; якщо є підозра на час інфікування, визначте осіб, які мали тісний контакт, з цього моменту та будь-яких недавніх контактних осіб, які можуть бути вразливими до інфекції.
2.10.2 Ведення осіб, які мали тісний контакт з особами із підтвердженим та вірогідним випадком дифтерії, випадком, спричиненим NTTB коринебактеріями (див.
Додаток 2)
Веденням цих випадків займається місцева HPT.
i) Розслідування та моніторинг осіб, які мали тісний контакт
Інформування та самоконтроль: Персонал охорони здоров’я має інформувати осіб, які мали тісний контакт, про те, що вони можуть захворіти на дифтерію, а також пояснити симптоми (підвищення температури, біль у горлі, набрякання шийних лімфатичних вузлів, поява мембранозних нашарувань) і порадити їм терміново звертатися за медичною допомогою при появі подібних ознак. Слід встановити епідеміологічний анамнез, оскільки особа, яка мала тісний контакт, може бути джерелом інфекції. Особам, які мали тісний контакт, слід рекомендувати самоконтроль протягом 10-ти днів з дати останнього контакту з хворою особою. Для тих, хто не може виконувати самоконтроль (наприклад, діти), персонал охорони здоров’я повинен підтримувати зв’язок з особами, відповідальними за догляд за цією особою (наприклад, сімейні лікарі, особи, що доглядають за будинком, сім’я).
Взяття мазків: Персонал охорони здоров’я повинен повідомити сімейному лікарю про ситуацію та надати інформаційний лист про дифтерію (Додаток 3). Вони, в свою чергу, повинні організувати взяття мазків у осіб, які мали тісний контакт, що має включати мазки з носо- та ротоглотки, а також з будь-яких уражень шкіри; робиться перед призначенням хіміопрофілактики. Це дозволить виявити безсимптомних носіїв.
ii) Хіміопрофілактика осіб, які мали тісний контакт
Після взяття мазків з носо- та ротоглотки, особам, які мали тісний контакт із хворими з підтвердженою чи вірогідною дифтерією та безсимптомними носіями, слід призначати профілактику антибіотиками, незалежно від результату бактеріологічного дослідження для того, щоб:
• лікувати хворобу в інкубаційному періоді ТА
• запобігти носійству і тим самим зменшити ризик розповсюдження серед інших чутливих осіб.
Рекомендованими засобами для хіміопрофілактики є еритроміцин (7 днів) або одна внутрішньом’язова (в/м) ін’єкція бензилпеніциліну в дозуванні, рекомендованому Британським національним формуляром (British National Formulary – BNF).
Якщо є непереносимість еритроміцину, слід приймати альтернативний макролід, такий як азитроміцин або кларитроміцин.
Якщо початкові мазки є позитивними на наявність коринебактерій, їх слід вести відповідно до розділу 2.10.
Примітка: Дифтерійна антитоксична сироватка більше не застосовується у Великій Британії для профілактики дифтерії через ризик гіперчутливості.
iii) Відсторонення від роботи осіб, які мали тісний контакт, серед професій з
підвищеним ризиком
Особи, які мали тісний контакт із особами із підтвердженими або вірогідними випадками дифтерії та безсимптомними носіями, які працюють на наступних посадах, пов’язаних з високим ризиком поширення хвороби, повинні бути відсторонені від роботи та розпочати хіміопрофілактику.
• Ті, хто працюють з обробкою продуктів харчування (особливо ті, хто займається виробництвом молочних продуктів – для C. ulcerans).
• Медичні та соціальні працівники.
• Ті, хто працюють з невакцинованими дітьми.
Цей список не є повним, і можуть існувати інші випадки, коли відсторонення було б доречним. Рішення про відсторонення осіб, які мали тісний контакт, має здійснюватися місцевим органом охорони здоров’я на основі індивідуальної оцінки ризику.
Усім контактним особам необхідно взяти мазки з носо- та ротоглотки на дослідження до початку хіміопрофілактики. Якщо початкова культура є негативною, вони можуть повернутися до роботи, продовжуючи хіміопрофілактику. Якщо початкова культура є позитивною, то вони повинні залишатися відстороненими від роботи до отримання результату дослідження мазків з носо- та ротоглотки , взятих через 24 години після закінчення курсу хіміопрофілактики. Вони можуть повернутися до роботи після отримання негативного результату бактеріологічного дослідження.
iv) Вакцинація осіб, які мали тісний контакт
Особи, які мали тісний контакт із особами з підтвердженою або вірогідною дифтерією та безсимптомними носіями, повинні бути імунізовані вакциною, що містить дифтерійний анатоксин, за винятком випадків, коли впродовж попередніх 12-ти місяців була проведена вакцинація дифтерійним анатоксином. Будь ласка, зверніть увагу на графік, наведений на рис. 2.
2.11 Ведення осіб, які мали тісний контакт з особами з позитивним результатом бактеріологічного посіву з носо- та ротоглотки на C. diphtheriae, C. ulcerans або C. pseudotuberculosis
Необхідно негайно відправити відповідні зразки для визначення токсигенності. Якщо у контактної особи з’явилися симптоми хвороби, починайте антибіотикотерапію як необхідно у відповідності з клінічною ситацією. Якщо симптоми відсутні, дочекайтесь результату токсигенності.
Після отримання результатів токсигенності, дійте наступним чином:
 безсимптомний випадок з нетоксигенним штамом – відмінити антибіотики;
 безсимптомний випадок з токсигенним штамом –вести в подальшому як безсимптомного носія (розділ 2.8);
 симптоматичний випадок з виявленим нетоксигенним штамом – вести відповідно до клінічної ситуації;
 симптоматичний випадок з виявленим токсигенним штамом – вести як підтверджений випадок (розділ 2.6);
 безсимптомний та симптоматичний випадок з виділеним нетоксигенним штамом коринебактерії, що переносить ген токсигенності (ПЛР+, тест Елека-) – вести як випадок, спричинений нетоксигенним штамом коринбактеріій, що переносить ген токсигенності
(розділ 2.9).
2.12 Ведення контактних тварин у підтверджених токсигенних випадках, спричиненими тільки C. ulcerans
Обговоріть з групою контролю над поширеністю/спалахом інфекційних хвороб та AЗТР (Агенція зі здоров’я тварин та рослин), щоб прийняти рішення щодо відповідних дій щодо виявлення та ведення потенційного тваринного джерела (джерел) та оцінки ризику серед тваринних господарств, таких як ферми, де існує потенціал для контакту з декількома тваринами або видами.
Іноді може виникнути необхідність визначити носійство у потенційних тваринних джерел, взявши зразки на дослідження, коли, наприклад, непастеризоване молоко або молочні продукти, або тварина, знаходилися у тісному контакті з підтвердженим випадком або підозрюваним джерелом. AЗТР та PHE RVPBRU порадить з приводу забору та аналізу тваринних зразків. Інфекція C. ulcerans не є хворобою, що підлягає реєстрації у тварин, і навряд чи вона буде покрита страховими полісами свійських тварин. Тому перед тестуванням контактних тварин важливо обговорити наслідки отримання позитивного результату з власником, а саме: i) вартість будь-яких приватних консультацій ветеранів; ii) вартість і потенційний результат лікування антибіотиками, включаючи можливі побічні ефекти, ііі) забір мазків для підтвердження кліренсу, і iv) необхідність подальшого лікування. Ветеринарному персоналу AЗТР необхідно обговорити ветеринарні питання з власниками. У двох випадках, коли у собаки та людини було виявлено невизначений штам, виявилося, що 10денний курс комбінації спіраміцину та метронідазолу сприяв звільненню організму собаки від мікроорганізмів (78).
2.13 Ведення групи NTTB коринебактерій
З розробкою ПЛР-діагностики почали виявляти групи NTTB коринебактерій
(C. diphtheriae/C. ulcerans), хоча і рідко. Визначення групи нетоксигенних коринебактерій, що переносять ген токсигенності, має супроводжуватися визначенням типу нуклеотидної послідовності в RVPBRU для підтвердження зв’язку між зразками. Подальші дії включають:
• скликання ICT (див. Розділ 2.5);
• ведення випадку (див. Розділ 2.6);
• розглядання активного ведення осіб, які мали тісний контакт із випадками дифтерії (у більшості випадків є доречним). ICT має вирішити, чи відповідає конкретний випадок визначенню «особи, яка мала тісний контакт» (див. Розділ 2.9). Наприклад, в медичних установах медичні працівники, які не виконували відповідних індивідуальних захисних заходів, можуть вважатися особами, які мали тісний контакт; • обговорення випадку з IHBSD PHE Коліндейла.
2.14 Комунікації
Поширюйте інформацію негайно та відповідним чином контактним, щоб допомогти зрозуміти, звести до мінімуму тривогу та запобігти розповсюдженню чуток (довідкову інформацію можна див. в Додатку 3).
Подумайте про інформування закладів, таких як школи та дитячі садки, а в деяких ситуаціях та за необхідності – у більш широких масштабах.
При випадку підтвердженої дифтерії необхідно зробити повідомлення в пресі. Основні положення можуть включати:
• виникнення випадку;
• шанс розповсюдження дифтерії невисокий, оскільки більшість людей імунізовані; • особам, які мали тісний контакт із особами з підтвердженою дифтерією, необхідно взяти мазки на дослідження та провести профілактику антибіотиками;
• необхідно перевірити вакцинальний статус осіб, які мали контакт, і за необхідності запропонувати імунізацію.
Місцевий орган охорони здоров’я повинен використовувати цю можливість, щоб підкреслити загальну важливість вакцинації у профілактиці інфекційних хвороб.
Коментар робочої групи: інформація щодо розробників настанови та інших учасників представлена в оригінальному документі і доступна на сайті PHE.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Begg N. Manual for the management and control of diphtheria in the European Region. Copenhagen: World Health Organisation; 1994.
2. Ganeshalingham A, Murdoch I, Davies B, Menson E. Fatal laryngeal diphtheria in a UK child. Arch Dis Child. 2012;97(8):748-9.
3. Farizo KM, Strebel PM, Chen RT, Kimbler A, Cleary TJ, Cochi SL. Fatal respiratory disease due to Corynebacterium diphtheriae: case report and review of guidelines for management, investigation, and control. Clin Infect Dis. 1993;16(1):59-68.
4. Skin Conditions. In: Maegrath B, editor. Clinical Tropical Diseases. 9th ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1989.
5. Bowler IC, Mandal BK, Schlecht B, Riordan T. Diphtheria–the continuing hazard. Arch Dis Child. 1988;63(2):194-5.
6. Health Protection Agency. A case of toxigenic cutaneous Corynebacterium ulcerans Health Protection Report. 2011; 5(50).
7. Wagner KS, White JM, Crowcroft NS, De Martin S, Mann G, Efstratiou A. Diphtheria in the United Kingdom, 1986-2008: the increasing role of Corynebacterium ulcerans. Epidemiol Infect. 2010;138(11):1519-30.
8. MacGregor RR. Corynebacterium Diphtheriae. In: Mandell, Bennett, Dolin, editors. Principles and Practice of Infectious diseases. 7th ed. Orlando, FL: Saunders Elsevier; 2009. p. 268795.
9. Efstratiou A, George RC. Microbiology and Epidemiology of Diphtheria. Reviews in Medical Microbiology. 1996;7(1):31-42.
10. Clarridge J, Popovic T, Inzana T. Diphtheria and other corynebacterial and coryneform infections. In: Collier LB, A.; Sussman, M. , editor. Topley and Wilson’s microbiology and microbial infections. 10th ed. London: Arnold; 1998. p. 348-52.
11. De Zoysa A, Fry NK, Efstratiou A, Harrison T. Detection of diphtheria toxin gene-bearing and non-toxin gene-bearing Corynebacterium diphtheriae and Corynebacterium ulcerans/ Corynebacterium pseudotuberculosis using a quadruplex Rotor-Gene Q PCR assay. European Scientific Conference on Applied Infectious Diseases Epidemiology (ESCAIDE); 5-7 November 2014 Stockholm, Sweden2014.
12. Heymann D. Diphtheria. In: DL H, editor. Control of Communicable Diseases Manual. 18th ed. Washington DC: American Public Health Association; 2004. p. 171-6.
13. Centers for Disease Control and Prevention. Pinkbook: Epi and Prev of VPD. 12th ed. Atlanta, GA: CDC; 2012.
14. Dudley S. The spread of droplet infection in semi-isolated communities: diphtheria. London: HMSO; 1926.
15. McGouran DCR, Ng SKF, Jones MR, Hingston D. A case of cutaneous diphtheria in New Zealand. N Z Med J. 2012;125(1350):93-5.
16. Wagner KS, White JM, Neal S, Crowcroft NS, Kupreviciene N, Paberza R, et al. Screening for Corynebacterium diphtheriae and Corynebacterium ulcerans in patients with upper respiratory tract infections 2007-2008: a multicentre European study. Clin Microbiol Infect. 2011;17(4):519-25.
17. Koopman JS, Campbell J. The role of cutaneous diphtheria infections in a diphtheria epidemic. J Infect Dis. 1975;131(3):239-44.
18. Wagner KS, White JM, Lucenko I, Mercer D, Crowcroft NS, Neal S, et al. Diphtheria in the postepidemic period, Europe, 2000-2009. Emerg Infect Dis. 2012;18(2):217-25.
19. Public Health England. Diphtheria – Epidemiological data. London: PHE; 2014 [cited 30th March 2014]. Available from: https://www.gov.uk/government/collections/diphtheria-guidancedata-and-analysis#epidemiology-and-surveillance.
20. Lindhusen-Lindhé E, Dotevall L, Berglund M. Imported laryngeal and cutaneous diphtheria in tourists returning from western Africa to Sweden, March 2012. Euro Surveill [Internet].
    2012 2012; 17(23):[776-83 pp.]. Available from: http://europepmc.org/abstract/MED/22720740.
21. Orouji A, Kiewert A, Filser T, Goerdt S, Peitsch WK. Cutaneous diphtheria in a German man with travel history. Acta Derm Venereol. 2012;92(2):179-80.
22. Wren MW, Shetty N. Infections with Corynebacterium diphtheriae: six years’ experience at an inner London teaching hospital. Br J BiomedSci. 2005;62(1):1-4.
23. Wagner J, Ignatius R, Voss S, Hopfner V, Ehlers S, Funke G, et al. Infection of the skin caused by Corynebacterium ulcerans and mimicking classical cutaneous diphtheria. Clin Infect Dis. 2001;33(9):1598-600.
24. Corti MA, Bloemberg GV, Borelli S, Kutzner H, Eich G, Hoelzle L, et al. Rare human skin infection with Corynebacterium ulcerans: transmission by a domestic cat. Infection. 2012;40(5):575-8.
25. de Benoist AC, White JM, Efstratiou A, Kelly C, Mann G, Nazareth B, et al. Imported cutaneous diphtheria, United Kingdom. Emerg Infect Dis. 2004;10(3):511-3.
26. Department of Health. Health protection legislation guidance 2010. London: Department of Health; 2010.
27. Public Health England. Notifications of Infectious Diseases (NOIDs). London: PHE; 2014 [cited 2014 March 30th]. Available from: https://www.gov.uk/government/collections/notificationsof-infectious-diseases-noids.
28. General R. Seventy-seventh annual report of the registrar general of births, deaths and marriages in England and Wales (1914). London: 1916.
29. Begg N. Imported diphtheria, England and Wales:1970-1987. In: Steffen RL, H.; Haworth,J;. Bradley,D;, editor. Travel medicine (proceedings of the first conference on international travel medicine). London: Springer-Verlag; 1988.
30. Reacher M, Ramsay M, White J, De Zoysa A, Efstratiou A, Mann G, et al. Nontoxigenic corynebacterium diphtheriae: an emerging pathogen in England and Wales? Emerg Infect Dis. 2000;6(6):640-5.
31. De Zoysa A, Hawkey PM, Engler K, George R, Mann G, Reilly W, et al. Characterization of toxigenic Corynebacterium ulcerans strains isolated from humans and domestic cats in the United Kingdom. J Clin Microbiol. 2005;43(9):4377-81.
    Gilbert R, Stewart F. Corynebacterium ulcerans: a pathogenic microorganism resembling C. diphtheriae. J Lab Clin Med. 1926;12:756-61.
32. Fakes RW, Downham M. Toxic reaction to Corynebacterium ulcerans. Lancet. 1970;1(7641):298.
33. Sing A, Bierschenk S, Heesemann J. Classical diphtheria caused by Corynebacterium ulcerans in Germany: amino acid sequence differences between diphtheria toxins from Corynebacterium diphtheriae and C. ulcerans. Clinical infectious diseases. 2005;40(2):325-6.
34. Meers PD. A case of classical diphtheria, and other infections due to Corynebacterium ulcerans. Journal of Infection. 1979;1:139-42.
35. Gubler JG, Wust J, Krech T, Hany A. [Classical pseudomembranous diphtheria caused by Corynebacterium ulcerans]. Schweiz Med Wochenschr. 1990;120(48):1812-6.
36. Hart RJ. Corynebacterium ulcerans in humans and cattle in North Devon. J Hyg (Lond). 1984;92(2):161-4.
37. Bostock AD, Gilbert FR, Lewis D, Smith DC. Corynebacterium ulcerans infection associated with untreated milk. J Infect. 1984;9(3):286-8.
38. Mattos-Guaraldi AL, Sampaio JL, Santos CS, Pimenta FP, Pereira GA, Pacheco LG, et al. First detection of Corynebacterium ulcerans producing a diphtheria-like toxin in a case of human with pulmonary infection in the Rio de Janeiro metropolitan area, Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2008;103(4):396-400.
39. Pers C. Infection due to “Corynebacterium Ulcerans”, Producing Diphtheria Toxin. Acta Pathologica Microbiologica Scandinavica Series B: Microbiology. 1987;95(1 6):361-2.
40. Kisely S, Price S, Ward T. ‘Corynebacterium ulcerans’: a potential cause of diphtheria.
    Communicable disease report CDR review. 1994;4(5):R63-4.
41. Leek MD, Sivaloganathan S, Devaraj SK, Zamiri I, Griffiths GD, Green MA. Diphtheria with a difference–a rare Corynebacterium fatality with associated apoptotic cell death. Histopathology. 1990;16(2):187-9.
42. Dominik MM, Regina K, Anja B, Christina K, Torsten S-W, Michael H, et al. Zoonotic Transmission of Toxigenic Corynebacterium ulcerans Strain, Germany, 2012. Emerging Infectious Disease journal. 2015;21(2):356.
43. Olson ME, Goemans I, Bolingbroke D, Lundberg S. Gangrenous dermatitis caused by Corynebacterium ulcerans in Richardson ground squirrels. J Am Vet Med Assoc. 1988;193(3):367-
    45. Centers for Disease Control. Notes from the field: respiratory diphtheria-like illness caused by toxigenic Corynebacterium ulcerans—Idaho, 2010. MMWR Morbidity and mortality weekly report. 2011;60(3):77.
44. Control CfD, Prevention. Respiratory diphtheria caused by Corynebacterium ulcerans-Terre Haute, Indiana, 1996. MMWR Morbidity and mortality weekly report. 1997;46(15):330.
45. Stokes EJ, Ridgway GL, Wren M. Clinical microbiology: Edward Arnold; 1987.
46. Collier RJ. Diphtheria toxin: mode of action and structure. Bacteriol Rev. 1975;39(1):54-
    49. Ott L, Höller M, Gerlach RG, Hensel M, Rheinlaender J, Schäffer TE, et al. Corynebacterium diphtheriae invasion-associated protein (DIP1281) is involved in cell surface organization, adhesion and internalization in epithelial cells. BMC microbiology. 2010;10(1):2.
47. Barksdale L, Garmise L, Horibata K. Virulence, toxinogeny, and lysogeny in Corynebacterium diphtheriae. Ann N Y Acad Sci. 1960;88(5):1093-108.
48. Tiley SM, Kociuba KR, Heron LG, Munro R. Infective endocarditis due to nontoxigenic Corynebacterium diphtheriae: report of seven cases and review. Clin Infect Dis. 1993;16(2):271-5.
49. Menon T, Senthilkumar S, Pachaiyappan P. Native valve endocarditis caused by a nontoxigenic strain of Corynebacterium diphtheriae. Indian journal of pathology & microbiology. 2010;53(4):899-900.
50. Belko J, Wessel DL, Malley R. Endocarditis caused by Corynebacterium diphtheriae: case report and review of the literature. Pediatr Infect Dis J. 2000;19(2):159-63.
51. Zasada AA, Zaleska M, Podlasin RB, Seferynska I. The first case of septicemia due to nontoxigenic Corynebacterium diphtheriae in Poland: case report. AnnClinMicrobiolAntimicrob. 2005;4:8.
52. Muttaiyah S, Best E, Freeman J, Taylor S, Morris A, Roberts S. Corynebacterium diphtheriae endocarditis: a case series and review of the treatment approach. International Journal of Infectious Diseases. 2011;15(9):e584-e8.
53. Booth LV, Ellis C, Wale MC, Vyas S, Lowes JA. An atypical case of Corynebacterium diphtheriae endocarditis and subsequent outbreak control measures. J Infect. 1995;31(1):63-5.
54. Wojewoda CM, Koval CE, Wilson DA, Chakos MH, Harrington SM. Bloodstream infection caused by nontoxigenic Corynebacterium diphtheriae in an immunocompromised host in the United States. J Clin Microbiol. 2012;50(6):2170-2.
55. Lowe CF, Bernard KA, Romney MG. Cutaneous diphtheria in the urban poor population of Vancouver, British Columbia, Canada: a 10-year review. J Clin Microbiol. 2011;49(7):2664-6.
56. Edwards B, Hunt AC, Hoskisson PA. Recent cases of non-toxigenic Corynebacterium diphtheriae in Scotland: justification for continued surveillance. J Med Microbiol. 2011;60(Pt 4):5612.
57. Djemal K, Bevan V. PHLS Standard Operating Procedure for the investigation of throat swabs (B. SOP 9). PHLS MICROBIOLOGY DIGEST. 1996;13:230-5.
58. Alcaide ML, Bisno AL. Pharyngitis and epiglottitis. Infectious disease clinics of North America. 2007;21(2):449-69.
59. Bisno AL. Acute pharyngitis: etiology and diagnosis. Pediatrics. 1996;97(6 Pt 2):949-54.
60. Wilson AP, Efstratiou A, Weaver E, Allason-Jones E, Bingham J, Ridgway GL, et al. Unusual non-toxigenic Corynebacterium diphtheriae in homosexual men. Lancet. 1992;339(8799):998.
61. Wilson AP, Ridgway GL, Gruneberg RN, Efstratiou A, Colman G, Cookson B. Routine screening for Corynebacterium diphtheriae. Lancet. 1990;336(8724):1199.
    Jephcott AE, Gillespie EH, Davenport C, Emerson JW, Moroney PJ. Non-toxigenic Corynebacterium diphtheriae in a boarding school. Lancet. 1975;1(7914):1025-6.
62. Sloss JM, Faithfull-Davies DN. Non-toxigenic Corynebacterium diphtheriae in military personnel. Lancet. 1993;341(8851):1021.
63. Mel’nikov VG, Kombarova S, Borisova O, Volozhantsev NV, Verevkin VV, Volkovoĭ KI, et al. [Corynebacterium diphtheriae nontoxigenic strain carrying the gene of diphtheria toxin]. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 2004(1):3-7.
64. Zakikhany KN, S; Efstratiou, A;. Emergence and molecular characterisation of nontoxigenic tox gene bearing (NTTB) Corynebacterium diphtheriae biovar mitis in the United Kingdom. Eurosurveillance 2014;In progress.
65. Dewinter LM, Bernard KA, Romney MG. Human clinical isolates of Corynebacterium diphtheriae and Corynebacterium ulcerans collected in Canada from 1999 to 2003 but not fitting reporting criteria for cases of diphtheria. JClinMicrobiol. 2005;43(7):3447-9.
66. Dinu S, Damian M, Badell E, Dragomirescu CC, Guiso N. New diphtheria toxin repressor types depicted in a Romanian collection of Corynebacterium diphtheriae isolates. J Basic Microbiol. 2014;54(10):1136-9.
67. Contzen M, Sting R, Blazey B, Rau J. Corynebacterium ulcerans from diseased wild boars. Zoonoses Public Health. 2011;58(7):479-88.
68. Rau J, Blazey B, Contzen M, Sting R. [Corynebacterium ulcerans infection in roe deer (Capreolus capreolus)]. Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 2012;125(3-4):159-62.
69. Bonnet JM, Begg NT. Control of diphtheria: guidance for consultants in communicable disease control. World Health Organization. Commun Dis Public Health. 1999;2(4):242-9.
70. Berger A, Hogardt M, Konrad R, Sing A. Detection Methods for Laboratory Diagnosis of Diphtheria. Corynebacterium diphtheriae and Related Toxigenic Species: Springer; 2014. p. 171-205.
71. Coia J, Ritchie L, Adisesh A, Makison Booth C, Bradley C, Bunyan D, et al. Guidance on the use of respiratory and facial protection equipment. Journal of Hospital Infection. 2013;85(3):17082.
72. Department of H. Immunisation against infectious disease: Department of Health; 2011
    [cited 2014 December 13th]. Available from:
    https://www.gov.uk/government/collections/immunisation-against-infectious-disease-the-greenbook#the-green-book.
73. Engler KH, Warner M, George RC. In vitro activity of ketolides HMR 3004 and HMR 3647 and seven other antimicrobial agents against Corynebacterium diphtheriae. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2001;47(1):27-31.
74. Hogg RA, Wessels J, Hart J, Efstratiou A, De Zoysa A, Mann G, et al. Possible zoonotic transmission of toxigenic Corynebacterium ulcerans from companion animals in a human case of fatal diphtheria. The Veterinary record. 2009;165(23):691-2.

28
ДОДАТОК 1: АЛГОРИТМ ВЕДЕННЯ ВИПАДКІВ ПІДОЗРЮВАНОЇ ДИФТЕРІЇ

ДОДАТОК 2: АЛГОРИТМ ВЕДЕННЯ КОНТАКТНИХ ОСІБ ІЗ ХВОРИМИ З ПІДТВЕРДЖЕНОЮ АБО ВІРОГІДНОЮ ДИФТЕРІЄЮ , NTTB-ВИПАДКАМИ АБО
БЕЗИСМПТОМНИМИ НОСІЯМИ

ДОДАТОК 3: ДОВІДКА ЩОДО ДИФТЕРІЇ: ДЛЯ ВИПАДКІВ ТА ТІСНИХ КОНТАКТІВ
Що таке дифтерія?
Дифтерія – це контагіозна та потенційно небезпечна для життя інфекція, спричинена токсином (отрутою), продукованим бактеріями Corynebacterium diphtheriae і Corynebacterium ulcerans, які є двома найбільш поширеними бактеріями, що можуть спричинити дифтерію, але вона також може бути спричинена Corynebacterium pseudotuberculosis, хоча дуже рідко. Які симптоми?
Симптоми зазвичай починаються через два–п’ять днів після інфікцвання. Симптоми залежать від місця інфікування, але найбільш тяжка форма дифтерії уражає горло і глоткові мигдалики. Ця форма відома як дифтерія оргінів дихання.
Першими симптомами, як правило, є біль у горлі, втрата апетиту та помірне підвищення температури. Протягом 2–3 днів утворюється мембрана (нашарування) над горлом та мигдаликами, яка може ускладнити ковтання та дихання. Інфекція також може спричинити припухлість лімфатичних залоз та тканин з обох боків шиї (іноді це називається «бичача шия»).
Бактерії, відповідальні за дифтерію, можуть викликати невеликі виразки шкіри, які утворюють більші виразки, як правило, на уражених кінцівках, зокрема на ногах. Ця форма хвороби відома як дифтерія шкіри. Виразки важко відрізнити від імпетиго.
Хвороба може також спричинятися нетоксигенними штамами бактерій дифтерії; в цих випадках хвороба, як правило, має легший перебіг, хоча в деяких випадках вона також може бути тяжкою.
Як поширюється?
Бактерії дифтерії можуть уражати рот, ніс, горло або шкіру інфікованих людей. Вони зазвичай поширюються коли людина контактує з крапельками, які поширюються повітрянокрапельним шляхом після того, як інфікована людина чхнула або кашлянула. Рідше інфекція може поширюватися через тісний контакт із ураженнями шкіри людини з шкірною формою хвороби. Як правило, необхідний тривалий тісний контакт для передачі інфекції іншим способом.
Інфекція Corynebacterium ulcerans асоціюється зі споживанням непастеризованого молока або через тривалий тісний контакт з тваринами (наприклад, через роботу на фермі або в якості ветеринара).
Як запобігти захворюванню?
Вакцинація проти дифтерії захищає від хвороби і дуже ефективна. Вона забезпечує захист від хвороби шляхом продукції антитіл до дифтерійного токсину. Вакцина виготовляється з очищеного інактивованого токсину штамів C. diphtheriae і стимулює організм продукувати антитіла проти дифтерійного токсину, тому, якщо в майбутньому людина вступає в контакт з дифтерією, імунна система організму зможе захистити себе.
Вакцинація проти дифтерії проводиться в рамках програми первинної вакцинації у Великій Британії. Всі немовлята повинні отримувати курс первинної імунізації: 3 дози вакцини проти дифтерії впродовж першого року життя, зазвичай на 2-му, 3-му і 4-му місяці. Дітям слід отримати першу ревакцинацію у віці від 3,5 до 5-ти років, а другу – від 13-ти до 18ти років.
Оскільки ця програма вакцинації є високоефективною, в сучасних умовах дифтерія в Сполученому Королівстві зустрічається надзвичайно рідко, і більшість випадків у Великій Британії зараз є легкими інфекціями у частково імунізованих осіб або у дорослих, які повністю імунізовані, але мають знижений імунітет. Як діагностується?
Діагноз встановлюється на підставі клінічного обстеження та аналізу мазків
(лабораторне обстеження), які зазвичай беруть з горла, а також іноді з виразок у випадку дифтерії шкіри. Для виявлення токсинів та підтвердження діагнозу необхідні спеціальні лабораторні обстеження.
Що трапиться, якщо я чи член моєї сім’ї захворіє на дифтерію?
Лікар призначить антибіотики для лікування дифтерії, і в деяких випадках вони також будуть вводити антитоксин.
Особам, які знаходяться в тісному контакти з інфікованою особою, наприклад, членам сім’ї, які мешкають в одному будинку або знаходяться в тісному контакті, буде запропоновано скринінг на збудника дифтерії. Особи з тісним контактом також будуть отримувати лікування антибіотиками. Людина вважається вже не заразною після того, як вона отримала повний курс лікування антибіотиками.
Якщо у вас дифтерія або тісний контакт з тими, у кого дифтерія, і ви ще не були щеплені проти цієї хвороби, вам буде запропоновано повний курс вакцинації. Якщо ви були раніше вакциновані, але це було більше 12-ти місяців тому, вам буде запропонована ревакцинація для підвищення вашого імунітету проти інфекції.
У Великій Британії дифтерія є хворобою, яка підлягає реєстрації, а це означає, що коли лікар підозрює у когось дифтерію, він повинен повідомити органи охорони здоров’я. Якщо вам або тим, хто перебуває(ав) у тісному контакті з вами, виставлено діагноз дифтерії, ваш місцевий центр громадської охорони здоров’я Англії зв’яжеться з вами, щоб дати поради щодо дій, спрямованих на захист вас та оточуючих вас людей.
Де я можу отримати більше інформації?
Інтернет-джерела інформації, які ви можете виявити корисними: https://www.gov.uk/government/collections/diphtheria-guidance-data-and-analysis http://www.nhs.uk/conditions/Diphtheria/Pages/Introduction.aspx
Якщо ви стурбовані тим, що ви або хтось із вас близький до дифтерії, будь ласка, терміново зверніться за медичною допомогою.

ДЕРЖАВНИЙ ЕКСПЕРТНИЙ ЦЕНТР

МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВʼЯ УКРАЇНИ

ВЕДЕННЯ І КОНТРОЛЬ ДИФТЕРІЇ КЛІНІЧНА НАСТАНОВА

2018

Склад укладачів клінічної настанови

Голубовская Ольга завідувач кафедри інфекційних хвороб Національного медичного

           Антольевна                 університету ім. О.О. Богомольця, професор, д.мед.н.;

           Ліщишина     Олена директор         Департаменту       стандартизації       медичних         послуг

           Михайлівна                ДП «Державний експертний центр МОЗ України», к.мед.н., ст.н.с.;

           Бацюра                      Ганна доцент кафедри сімейної медицини та амбулаторно-поліклінічної

Володимирівна допомоги Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, к.мед.н.;

           Матюха               Лариса завідувач кафедри сімейної медицини та амбулаторно-поліклінічної

Федорівна                   допомоги Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, д.мед.н., професор, президент громадської організації

«Українська асоціаціація сімейної медицини»;

Пронюк Христина асистент кафедри інфекційних хвороб Національного медичного

           Омелянівна                 університету ім. О.О. Богомольця, к.мед.н.;

           Сукач                       Марина асистент кафедри інфекційних хвороб Національного медичного

           Миколаївна                 університету ім. О.О. Богомольця, к.мед.н.;

Методологічний супровід та інформаційне забезпечення

           Горох                          Євгеній начальник відділу якості медичної допомоги та інформаційних

Леонідович технологій Департаменту стандартизації медичних послуг Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України», к.т.н.;

Мігель Олександр начальник відділу доказової медицини Департаменту стандартизації

Володимирович медичних послуг Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України»;

           Шилкіна                 Олена начальник відділу методичного забезпечення новітніх технологій у

Олександрівна           сфері охороні здоровʼя Департаменту стандартизації медичних послуг Державного підприємства «Державний експертний центр МОЗ України».

Державний експертний центр МОЗ України є членом

Guidelines International Network  (Міжнародна мережа настанов)

Рецензенти:

Перегляд клінічної настанови – 2021 рік

2018

ЗМІСТ

Список скорочень …………………………………………………………………………………………………… 4

ПЕРЕДМОВА УКЛАДАЧІВ КЛІНІЧНОЇ НАСТАНОВИ «ВЕДЕННЯ І КОНТРОЛЬ

ДИФТЕРІЇ» ……………………………………………………………………………………………………………………….. 5

1. ВВЕДЕННЯ ………………………………………………………………………………………………………… 6
2. ЕПІДЕМІОЛОГІЯ ДИФТЕРІЇ ……………………………………………………………………………… 7
3. ЦІЛЬОВА ЕЛІМІНАЦІЯ В ЄВРОПІ ………………………………………………………………….. 10
   1. ЦІЛЬОВА ЗАХВОРЮВАНІСТЬ …………………………………………………………………… 10
   1. ОПЕРАТИВНІ ЦІЛІ……………………………………………………………………………………… 10
      1. Охоплення …………………………………………………………………………………………….. 10
      1. Нагляд …………………………………………………………………………………………………… 10
      1. Відповідь на спалах ……………………………………………………………………………….. 10
4. СПОСТЕРЕЖЕННЯ ………………………………………………………………………………………….. 11
   1. КЛІНІЧНА ДІАГНОСТИКА ДИФТЕРІЇ ……………………………………………………….. 11
   1. ПОВІДОМЛЕННЯ ПРО ДИФТЕРІЮ …………………………………………………………… 12
      1. Звітування місцевим органам охорони здоров’я ……………………………………… 12
      1. Звітність регіональним та національним органам охорони здоров’я та

Європейському регіональному бюро ВООЗ ………………………………………………………………. 12

• Додаткові звіти про нагляд …………………………………………………………………….. 13
  • ВИЗНАЧЕННЯ ВИПАДКІВ …………………………………………………………………………. 13
  • ОХОПЛЕННЯ ІМУНІЗАЦІЄЮ ……………………………………………………………………. 14
  • ПОПУЛЯЦІЙНИЙ ІМУНІТЕТ …………………………………………………………………….. 14
• ВЕДЕННЯ ВИПАДКІВ ……………………………………………………………………………………… 19
  • АНАМНЕЗ ТА ОБСТЕЖЕННЯ ……………………………………………………………………. 19
  • ЛАБОРАТОРНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ………………………………………………………………… 20
  • ЛІКУВАННЯ ……………………………………………………………………………………………….. 20
    • Дифтерійний антитоксин (ДАТ) …………………………………………………………….. 20
    • Антибіотики ………………………………………………………………………………………….. 21
  • ЗВІТНІСТЬ ………………………………………………………………………………………………….. 22
  • ІЗОЛЯЦІЯ ……………………………………………………………………………………………………. 22
  • ІМУНІЗАЦІЯ ……………………………………………………………………………………………….. 22
  • ІДЕНТИФІКАЦІЯ ТА ВЕДЕННЯ ТІСНИХ КОНТАКТІВ ……………………………… 23
    • Визначення тісних контактів ………………………………………………………………….. 23
    • Клінічне спостереження …………………………………………………………………………. 23
    • Лабораторні дослідження ………………………………………………………………………. 23
    • Антибіотики ………………………………………………………………………………………….. 24
    • Імунізація ………………………………………………………………………………………………. 24
• ВЕДЕННЯ СПАЛАХІВ ……………………………………………………………………………………… 24
  • ДОСЛІДЖЕННЯ СПАЛАХУ ………………………………………………………………………. 25
  • КОНТРОЛЬНІ ЗАХОДИ ………………………………………………………………………………. 27
    • Досягнення високого рівня охоплення постраждалих людей …………………… 27
    • Швидке визнання та ведення випадків дифтерії …………………………………….. 27
    • Швидке дослідження та ведення осіб, які мали тісний контакт з випадком

дифтерії ……………………………………………………………………………………………………………………. 27

Позиція ВООЗ щодо вакцинації …………………………………………………………………………….. 27 Первинна вакцинація немовлят ……………………………………………………………………… 27

Бустерні дози ……………………………………………………………………………………………………. 28

Щеплення з порушенням графіку дітей віком ≥1 року, підлітків та дорослих . 28

Групи особливого ризику ………………………………………………………………………………… 29 Одночасне введення вакцин ……………………………………………………………………………. 29 Медичні працівники ……………………………………………………………………………………….. 29 Мандрівники……………………………………………………………………………………………………. 29

Нагляд ……………………………………………………………………………………………………………… 29

Дослідження …………………………………………………………………………………………………….. 30

Список літератури ………………………………………………………………………………………………… 30  

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

           ПЛР        Полімеразна ланцюгова реакція

           РКД        Рандомізоване контрольоване дослідження

           США      Сполучені Штати Америки

ПЕРЕДМОВА УКЛАДАЧІВ КЛІНІЧНОЇ НАСТАНОВИ «ВЕДЕННЯ І КОНТРОЛЬ

ДИФТЕРІЇ»

В липні 2018 року в Україні зафіксовано поодинокі випадки дифтерії.

Щеплення проти дифтерії передбачено «Календарем профілактичних щеплень в Україні», що затверджений наказом МОЗ України від 16.09.2011 № 595 «Про порядок проведення профілактичних щеплень в Україні та контроль якості й обігу медичних імунобіологічних препаратів» (із змінами і доповненнями, внесеними  наказами Міністерства охорони здоров’я України  від 11 серпня 2014 року N 551,  від 26 вересня 2016 року N 996, від 18 травня 2018 року N 947). За даними Державного реєстру лікарських засобів України (http://www.drlz.com.ua) станом на 16.07.2018 зареєстровані вакцини проти дифтерії, не зареєстровано препаратів протидифтерійного антитоксину. За інформацією МОЗ України наявна протидифтерійна сироватка (http://moz.gov.ua/article/news/oberezhno–difterija–mozzaklikae–vakcinuvati–ditej–i–vakcinuvatisja–doroslim). Питання охорони громадського здоров’я та медичної допомоги при дифтерії врегульовано більше ніж 30 наказами МОЗ України, частина з яких зареєстровані в Міністерстві юстиції України.

Інформаційний пошук проведено за ключовим словом «diphtheria» серед доступних джерел доказової медицини в базах: WHO, National Guideline Clearinghouse, CDC, IDSA, SIGN, NICE, AWMF, PubMed, DynaMed. За результатами попереднього відбору релевантих публікацій та після оцінок за AGREE II обрано документ ВООЗ «Manual for the Management and Control of Diphtheria in the European Region (WHO, 1994)». Також в клінічну настанову включена інформація з документів «Diphtheria vaccine: WHO position paper – August 2017» та «Duodecim Medical Publications Ltd, Diphtheria (2017)». Британський документ представлено в клінічній настанові «Дифтерія». Клінічні настанови розміщені в Реєстрі медикотехнологічних документів (http://mtd.dec.gov.ua).

Клінічна настанова «Ведення і контроль дифтерії» носить рекомендаційний характер і не повинна розцінюватися як стандарт медичної допомоги. Дотримання положень клінічної настанови не гарантує успішного лікування в конкретному випадку; її не можна розглядати як посібник, що включає всі необхідні методи діагностики та лікування або виключає інші. Остаточне рішення щодо вибору конкретної клінічної процедури або плану діагностики чи лікування повинен приймати лікар з урахуванням клінічного стану пацієнта та інших обставин для проведення діагностики та лікування в конкретному закладі охорони здоров’я.

ВЕДЕННЯ І КОНТРОЛЬ ДИФТЕРІЇ

1. ВВЕДЕННЯ

Дифтерія – гостра бактеріальна хвороба мигдаликів, глотки, гортані, носа, шкіри, а іноді і кон’юнктиви або геніталій. Збудником дифтерії є аеробна грампозитивна паличка Corynebacterium diphtheriae (біотипи gravis, mitis чи intermedius).

Дифтерія – це давня хвороба, що існувала за часів Гіппократа (English 1985). Епідемії були зафіксовані в шістнадцятому та сімнадцятому століттях в Іспанії, у вісімнадцятому столітті – в Новій Англії та дев’ятнадцятому столітті – в Англії, Австрії, Німеччині та Данії. Її описано Bretonneau у 1826 році як клінічний об’єкт, який назвав хворобу дифтерит (з грецької – коріння, що означає шкіру або шкуру, через шкіряний вигляд дифтерійної мембрани/фібринозних нашаруван).

Спочатку в 1884 році Loeffler висіяв мікроорганізм. Упродовж кількох років робота von Behring, Kitasato та інших призвела до виробництва терапевтичного антитоксину, що значно знизило летальність від хвороби. Активна імунізація дифтерійним анатоксином була розроблена в 1930-х роках, проголосивши початок елімінації дифтерії.

phtheria vaccine: WHO position paper – August 2017

Відповідно до свого мандата надавати державам-членам рекомендації з питань політики в галузі охорони здоров’я, ВООЗ видає серію публікацій, як регулярно оновлюються, щодо вакцин та комбінації вакцин проти хвороб, які мають міжнародний вплив на стан здоров’я громадян. В першу чергу ці документи стосуються використання вакцин у масштабних програмах імунізації. Вони узагальнюють суттєву довідкову інформацію про хвороби та вакцини; погоджуються з поточною позицією ВООЗ щодо використання вакцин у всьому світі.

Документи перевіряються зовнішніми експертами та персоналом ВООЗ, а також розглядаються та схвалюються Стратегічною консультативною групою експертів ВООЗ щодо імунізації (SAGE) (http://www.who.int/immunization/sage/en). Для систематичної оцінки якості наявних доказів використовується методологія GRADE. Процес прийняття рішень SAGE відображається в таблиці від доказів до рекомендацій.¹ Опис процесів, що застосовуються для розробки документів щодо позицій вакцини, доступний за посиланням:

http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process .pdf  

Позиційні документи призначені для використання переважно національними службовцями системи охорони здоров’я та керівниками програм імунізації. Вони також можуть представляти інтерес для міжнародних фінансових установ, консультативних груп з вакцин, виробників вакцин, медичної спільноти, наукових засобів масової інформації та широкої громадськості.

Цей позиційний документ замінює документ ВООЗ 2006 року щодо вакцини проти дифтерії.² Він містить останні дані про дифтерію та переглянуті рекомендації щодо оптимальної кількості доз та термінів вакцинації проти дифтерії. З огляду на широке використання комбінованих вакцин, він містить рекомендації щодо узгодження графіків вакцинації для різних антигенів, включених до програм планування імунізації дітей.^{3, 4} Оновлено також рекомендації щодо бустерних доз вакцини проти дифтерії в подальшому житті. Рекомендації щодо використання вакцин проти дифтерії обговорювалися в квітні 2017 року;⁵ докази, представлені на засіданні, можна знайти на сайті: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/april/presentations_background_docs/en/. 

2. ЕПІДЕМІОЛОГІЯ ДИФТЕРІЇ

Людина є єдиним резервуаром дифтерії. Хвороба поширюється з краплями видихуваного аерозолю, переважно з носа та горла. Шкірна форма дифтерії поширюється при контакті з предметами, забрудненими виділеннями з інфікованих уражень. Зазвичай для передачі потрібен контакт з випадком дифтерії віч-на-віч. Інкубаційний період становить від 2-х до 5-ти днів, іноді довше. Неліковані пацієнти контагіозні впродовж 2–3 тижнів; лікування антибіотиками зазвичай робить пацієнтів неконтагіозними впродовж 24-х годин.

Дифтерія все ще існує у всіх частинах світу, але знижується у багатьох регіонах після запровадження планової імунізації дифтерійним анатоксином. У Європі поширені програми імунізації були розпочаті в 1940-х роках, і хвороба незабаром була елімінована в багатьох країнах. Захворюваність досягла найнижчого рівня в 1980 році, коли у Регіоні було зареєстровано лише 623 випадки захворювання (рис. 1). З того часу відбулися дві епідемії, перша в 1982–1985 роках, друга – початок 1990 року і продовжується (рис. 1). Ці епідемії в основному стосуються республік колишнього СРСР, зокрема Росії та України (Розширені програми з імунізації 1993 р.). Понад 95% випадків в Європейському регіоні зараз походять з Росії та України.

Поточна епідемія в Росії почалася переважно в Москві та Санкт-Петербурзі, але зараз вона стосується майже всіх регіонів країни. Кількість випадків продовжує зростати: у 1991 році було зареєстровано 1896 випадків захворювання, у 1992 році – 3897 випадків, у 1993 році – 15211 випадків. Захворюваність в 1993 році становила 10,2 на 100 000 населення. Усі вікові групи постраждали, хоча захворюваність серед дітей віком 0–14 років становила приблизно 12 на 100 000, що трохи вище, ніж у людей старше 14-ти років (близько 9 на 100 000). Особливого ризику під час поточної епідемії зазнає медичний персонал, працівники громадського транспорту, безхатченки та алкоголіки.

Дифтерія також відновилася в інших республіках колишнього СРСР, в тому числі в

Азербайджані (захворюваність 2 на 100 000 в 1993 році), Білорусі (1 на 100 000), Казахстані (0,3 на 100 000), Молдові (0,5 на 100 000), Таджикистані (4 на 100 000) та Узбекистані (0,2 на 100 000).

Основними причинами епідемії в Східній Європі, як видається, є низький рівень вакцинації серед немовлят та дітей, порушення імунітету у дорослих та збільшення руху біженців та інших незахищених верств населення. Додатковими причинами виникнення загальнонаціональної епідемії дифтерії були:

• відсутність узгоджених та агресивних заходів проти епідемії у багатьох сферах, особливо масова імунізація дітей та дорослих з високим ступенем ризику;
• педіатри та інші лікарі були недостатньо обізнані про небезпеку захворювання та про необхідність належної діагностики, лікування випадків та веденням тісних контактів;
• недостатня інформація для широкої громадськості щодо небезпеки захворювання та переваг імунізації;
• останнє, але не менш важливе, відсутність вакцин, антисироваток та антибіотиків у багатьох областях.

В інших європейських країнах дифтерія, головним чином, є спорадичним захворюванням дорослих. Більшість випадків завозять з тропіків, хоча в 1992 та 1993 роках випадки дослідження в Болгарії, Польщі, Норвегії, Естонії, Латвії, Литві та Німеччині були пов’язані епідеміологічно з випадками в колишньому СРСР. У 1993 році в Туреччині було зареєстровано шістдесят дев’ять випадків захворювання. Час від часу відбувається обмежена передача серед місцевого населення. Протягом 1980-х років в Швеції, Німеччині та Португалії були зареєстровані невеликі спалахи дифтерії. Шведський спалах з 1984 по 1986 рр. стався у осіб, які вживають алкоголь та наркотики. Виявлено 17 випадків клінічної дифтерії та 65 носіїв (Rappuoli et al 1988).

Diphtheria vaccine: WHO position paper – August 2017

Протягом всієї історії дифтерія була однією з найстрашніших інфекційних хвороб у всьому світі, яка спричиняла руйнівні епідемії, головним чином серед дітей. Під час тяжких епідемій дифтерії в Європі та Сполучених Штатах Америки (США) у 1880-х роках летальність від респіраторної форми дифтерії в деяких районах досягала 50%. Показники летальності в Європі впродовж першої світової війни знизилися приблизно до 15%, головним чином, внаслідок широкого використання лікування дифтерійним антитоксином (ДАТ). Епідемії дифтерії також спустошили Європу під час Другої світової війни, спричинивши близько 1 млн випадків дифтерії та 50 000 летальних випадків в 1943 році. Вакцини, що містять анатоксин, стали доступними в кінці 1940-х років у Європі та Північній Америці, і було показано, що вони зменшують спалахи дифтерії серед вакцинованих популяцій. У 1970-х роках, перш ніж ці вакцини стали легкодоступними та використовувалися по всьому світу, в країнах з низьким і середнім рівнем доходів щорічно траплялося 1 млн випадків дифтерії, у тому числі 50 000– 60 000 летальних випадків.^{6, 7}

Після запровадження Розширеної програми з імунізації (РПІ) в 1974 році з вакциною проти дифтерії як однією з оригінальних 6 вакцин РПІ, захворюваність на дифтерією різко скоротилася у всьому світі. Загальна кількість зареєстрованих випадків дифтерії зменшилася на 90% впродовж періоду 1980–2000 рр.^{8, 9, 10}

Найбільший спалах у недавньому минулому стався в Російській Федерації та колишніх радянських республіках у 1990-х роках. Впродовж 1990–1998 рр. було зареєстровано понад

157 000 випадків дифтерії та 5000 летальних випадків.¹¹

Дифтерія залишається серйозною проблемою для здоров’я в країнах з поганим охопленням масовою вакцинацією. Щорічна кількість зареєстрованих випадків дифтерії (лабораторно або клінічно підтверджена, або епідеміологічно пов’язана) залишається відносно незмінною впродовж останніх 11-ти років. Згідно з останньою оцінкою, 86% дітей у всьому світі отримують рекомендовані 3 дози вакцини, що містять дифтерійний компонент, відповідно до графіків вакцинації дітей раннього віку, залишаючи 14% без будь-якої вакцинації або з неповною вакцинацією. У всіх країнах існує багато невакцинованих дітей.¹² Повідомлялося, що рівень летальності від дифтерії перевищує 10%, особливо там, де ДАТ недоступний. ¹³ У регіонах з помірним кліматом більшість випадків дифтерії зустрічаються в холодну пору року, тоді як в теплішому кліматі передача інфекції має місце протягом року.

Впродовж 2011–2015 рр. Індія мала найбільшу загальну кількість зареєстрованих випадків щороку, з 5-річною загальною кількістю 18 350 випадків, за якою йшли Індонезія та Мадагаскар, де загальна кількість склала 3203 та 1633 повідомлених випадків відповідно. Регіон Південно-Східної Азії був джерелом 55–99% усіх випадків, що реєструвались кожного року впродовж цього періоду. Надалі аналіз показав значне заниження повідомлень ВООЗ про випадки дифтерії, зокрема з регіонів Африки та Східного Середземномор’я. Тому справжній тягар хвороби, ймовірно, буде більшим, ніж повідомлялося.

Нещодавній огляд епідеміології дифтерії показав, що серед випадків дифтерії, що містять інформацію про вік, спостерігається розподіл за віком, і більшість випадків спостерігаються у підлітків та дорослих, що свідчить про зниження захворюваності через посилення вакцинації дітей. У країнах з високим рівнем захворюваності (≥10 випадків на рік за ≥3 роки впродовж 2000–2015 рр.) 40% були віком понад 15 років в той час, як у країнах з низьким рівнем захворюваності (<10 випадків на рік за ≥3 роки впродовж 2000–2015 років) 66% випадків були віком понад 15 років. Серед випадків дифтерії з відомим статусом вакцинації більшість були невакцинованими, а менша частина була неповністю вакцинована; дуже мало випадків отримали 5 доз вакцини.⁸

Після введення первинної серії дитячої вакцинації проти дифтерії у популяції, де дифтерія ендемічна, були описані 2 епідеміологічні стадії. На першому етапі захворюваність зміщується від переважно дошкільнят до збільшення серед дітей шкільного віку. На другому етапі випадки спостерігаються, перш за все, у підлітків та молодих людей старше 15-ти років.¹⁴ Інфікування дітей молодше 6-ти місяців є рідкістю через наявність материнських антитіл. У епоху до вакцинації гендерні відмінності не спостерігались. Проте, вища захворюваність серед жінок повідомлялася в деяких спалахах серед дорослих у 40-х роках; спостерігалося більше випадків захворюваності серед жінок в період спалаху в 1990-х роках в Російській Федерації та інших країнах колишнього Радянського Союзу. Цей гендерний дисбаланс може відображати нижчу сприйнятливість серед чоловіків, які були вакциновані під час військової служби та/або більш високий ступінь травматизму у чоловіків, при якому вони отримують комбіновану вакцину проти дифтерії-правця.⁷

Контроль дифтерії ґрунтується на первинній профілактиці захворювання шляхом забезпечення високого імунітету населення через вакцинацію та вторинній профілактиці (профілактиці поширенню) шляхом швидкого вивчення тісних контактів для забезпечення негайного лікування інфікованих.

Збудник дифтерії

Corynebacterium є родом грампозитивних аеробних бактерій. Існують різні види роду

Corynebacterium. Дифтерію спричиняє булавоподібний факультативний анаеробний вид Corynebacterium diphtheriae, що існує в 4-х біотипах (gravis, mitis, belfanti and intermedius). Ці

4 біотипи трохи відрізняються за морфологією колоній та біохімічними показниками, але не виявлено жодних послідовних відмінностей у поширеності або тяжкості хвороби, що спричиняється різними типами.⁷

Найважливішим фактором вірулентності C. diphtheriae є дифтерійний токсин, її екзотоксин. Він кодується висококонсервативною послідовністю гена токсину ßкоринебактеріофага, який інтегрується в циркулярну бактеріальну хромосому. Екзотоксин складається з двох фрагментів – А і B. Після приєднання, опосередкованого нетоксичним фрагментом В і проникненням до клітини-хазяїна, високотоксичний фрагмент А

відокремлюється і інгібує синтез білка, що призводить до загибелі клітин. За межами клітинихазяїна екзотоксин є відносно неактивним. На додаток до бактеріального екзотоксину компоненти клітинної стінки, такі як O- та K-антигени є важливими в патогенезі хвороби.

ß-коринебактеріофаг може інфікувати нетоксигенні штами двох інших видів

Corynebacterium – C. ulcerans та C. pseudotuberculosis, – що призводить до синтезу дифтерійного токсину та трансформації в токсигенні штами.⁷ Обидва є зоонозними агентами без документально підтвердженої передачі від людини до людини. Люди – це природний хазяїн для C. diphtheriae, хоча іноді його виділяли у великої рогатої худоби¹⁵ та коней¹⁶.

3. ЦІЛЬОВА ЕЛІМІНАЦІЯ В ЄВРОПІ

3.1 ЦІЛЬОВА ЗАХВОРЮВАНІСТЬ

Метою для європейських держав-членів є елімінація дифтерії у корінного населення до 2000 року. Це означає відсутність місцевих дифтерії, спричиненої токсигенними штамами Corynebacterium diphtheriae. Ерадикація (видалення причинного агента) в даний час не вважається можливою, оскільки є невизначені докази того, що вакцинація дифтерійним анатоксином може повністю елімінувати стан носійства.

Елімінація дифтерії повинна бути можливою. Людина є єдиним резервуаром, хвороба є сезонною і таким чином піддається контролю над спалахом, а дифтерійний анатоксин безпечний і ефективний. Проте, існують перешкоди для елімінації. Імунітет, отриманий від вакцинації, створюється не на все життя і спадає, якщо його не підтримувати (Simonsen et al 1987). Серологічні дослідження продемонстрували прогалини в імунітеті до дифтерії, особливо у дорослих популяціях (Christenson and Bottiger 1986, Masterton et al. 1987, Galazka and Kardymowicz 1989). Безсимптомні носії можуть існувати навіть у вакцинованих популяціях. Хвороба не правильно діагностується в країнах з низьким рівнем захворюваності.

3.2 ОПЕРАТИВНІ ЦІЛІ

Для досягнення елімінації в 1992 році групою експертів ВООЗ була запропонована низка оперативних цілей. Нижче наведено резюме:

3.2.1 Охоплення

а) до 1995 року кожна країна Регіону повинна досягти 95% охоплення першого курсу

щеплення (DPT3) до 2-х років.

б) жоден район в будь-якій країні не повинен мати менше за 90% охоплення першим

курсом до 2-х років до 1997 року.

в) до 1995 року кожна країна повинна включити бустерну дозу вакцини, що містить дифтерійний анатоксин, в шкільному віці (5–14 років) та забезпечити 95% охоплення цією дозою або 90% рівень імунітету, що визначається відповідними серологічними дослідженнями.

3.2.2 Нагляд

а) до 1994 року всі країни повинні мати ефективний епідеміологічний нагляд, щоб забезпечити виявлення кожного випадку та доступ до лабораторій для диференціювання токсикогенних від нетоксикогенних штамів

б) до 1995 року всі зареєстровані випадки дифтерії повинні бути класифіковані як

місцеві або імпортовані.

в) до 1995 року статус протидифтерійного імунітету дорослого населення повинен бути

оцінений у всіх країнах відповідними серологічними дослідженнями.

3.2.3 Відповідь на спалах

Виникнення одного випадку вимагає негайних заходів контролю, таких як лікування та ізоляція випадку, а також вакцинації та хіміопрофілактики контактів. Під час спалаху можуть бути потрібні спеціальні заходи, включаючи масову імунізацію.

Заходи проти спалаху дифтерії докладно описані в розділах 5 і 6 цієї настанови, а резюме наведено на рисунку 2.

4. СПОСТЕРЕЖЕННЯ

Метою спостереження є надання інформації про те, які можливі профілактичні заходи можуть бути вжиті. Чотири основні показники можуть бути використані для контролю прогресу у ліквідації дифтерії:

• частота захворювань;
• охоплення імунізацією;
• імунітет населення;
• циркулююча токсикогенна C. diphtheriae.

4.1 КЛІНІЧНА ДІАГНОСТИКА ДИФТЕРІЇ

Дифтерія настільки рідкісна, що більшість лікарів ніколи не бачили випадків. Для того, щоб допомогти лікарям розпізнати дифтерію, мають бути розроблені та широко розповсюджені клінічні настанови, що супроводжуються ілюстративними фотографіями, настанови повинні бути доступними у вигляді плакатів та листівок в кабінетах лікарів, дитячих медичних клініках, відділеннях для постраждалих від захворювань та інших приміщеннях, де можуть виникати випадки дифтерії.

Для клінічних цілей зручно класифікувати хворобу відповідно до анатомічної локалізації ураження. Трапляються такі види дифтерії: (1) тонзилярна (та, що стосується зіву), (2) глоткова, (3) гортанна або ларинготрахеальна, (4) носова і (5) нереспіраторна, яка включає шкірні рани і ураження кон’юнктиви, вуха та геніталій.

Коментар робочої групи: робоча група наголошує на тому, що заяви про «рідкісність» дифтерії слід розглядати з огляду, що це оригінальний переклад документа 1994 року.

Класична респіраторна дифтерія характеризується підступним початком, а мембранозний фарингіт (фарингіт з фібринозними нашаруваннями) низькою температурою. Хоча не завжди присутні, нашарування зазвичай сірого або білого кольору, гладкі, товсті, фібринозні і міцно прилягаючі (рис. 3, стор. 18). Обсяг нашарувань може варіюватися від невеликої плями на одному мигдалику до широкого ураження як мигдаликів, язичка (uvula), м’якого піднебіння, так і стінки глотки. Горло помірно болить при дифтерії зіва або фаринготонзилярній дифтерії з дещо збільшеними та болісними шийними лімфатичними вузлами, у тяжких випадках відзначається припухлість та набряк шиї. Дифтерія гортані характеризується поступовим збільшенням хрипоти та стридору, і найчастіше це виникає як продовження ураження глотки у дітей. Дифтерія носа, як правило, легка і частіше хронічна, відзначається одностороннім або двостороннім виділенням з носа, яке спочатку є серозним, а згодом стає серозно-геморагічним. Інкубаційний період дифтерії зазвичай становить від двох до п’яти днів, але іноді може бути довшим.

Попередній діагноз ґрунтується на наявності нашарувань, особливо якщо вони поширюється на язичок (uvula) і м’яке піднебіння, у поєднанні із тонзилітом, фарингітом або шийною лімфаденопатією або серозно-геморагічним виділенням з носа.

У більшості випадків серцеві прояви з’являються протягом другого тижня хвороби. Чим ширше локальне ураження, тим більше затримується початок терапії ДАТ, тим частіше відбувається міокардит. Пізні ефекти дифтерії з’являються через 2–6 тижнів. Вони включають параліч черепно-мозкових та периферичних нервів та міокардит (які можуть виникати як на ранніх, так і на пізніх стадіях хвороби) і часто є тяжкими. Прояви невриту з’являються після варіабельного латентного періоду, переважно двосторонні з ураженням моторних, а не сенсорних функцій, і зазвичай повністю минають. Найпоширеніший прояв дифтерійного невриту – це легкий параліч піднебіння. Він буває протягом третього тижня і характеризується «носовим» голосом та назальною регургітацією. Інші прояви невриту включають окулярний параліч (параліч м’язів акомодації, що спричиняє розмитість зору) та параліч діафрагми та кінцівок (часто не відрізняються від синдрому Гіена-Барре). Частота випадків летальності за 50 років змінилася на 5–10%.

Дифтерію слід підозрювати при диференційній діагностиці бактеріального та вірусного фарингіту, ангіни Венсана, інфекційного мононуклеозу, сифілісу та кандидозу ротової порожнини. Діагноз верифікується бактеріологічним дослідженням уражень.

paper – August 2017

Передача C. diphtheriae відбувається від людини до людини через краплі видихуваного аерозолю і тісний фізичний контакт. Передача може також відбуватися через дифтерійне ураження шкіри, як це було задокументовано в деяких районах тропіків та в умовах поганої гігієни. Шкірна форма дифтерії частіше зустрічається у теплому кліматі та в умовах поганої гігієни та перенаселеності.⁷ C. diphtheriae розмножується на поверхні слизової оболонки, але також може проявлятися як шкірна форма. Загалом, вушна, вагінальна, кон’юнктивальна та шкірна форма дифтерії складає приблизно 2% випадків.⁷ Захворюваність та летальність від токсикогенної C. diphtheriae обумовлюється дифтерійним токсином. Передача нетоксигенної C. diphtheriae чутливим особам часто призводить до транзиторного безсимптомного глоточного носійства або легкої клінічної форми дифтерії.

Інфекція може спричиняти респіраторну або шкірну форму дифтерії, а в окремих випадках може призвести до системної дифтерії. Респіраторна форма дифтерії зазвичай проявляється після інкубаційного періоду, що триває 2–5 днів (діапазон 1–10 днів). Залежно від анатомічної локалізації, респіраторна форма дифтерії може бути носовою, глотковою або гортанною або будь-яким їх поєднанням. Глоткова форма дифтерії є найпоширенішою формою. Початок зазвичай відносно повільний і характеризується легкою гарячкою та ексудативним фарингітом з прогресуванням симптомів впродовж 2–3 днів. У класичних випадках ексудат організовується в псевдомембрану – фібринозні нашарування, – яка поступово утворюється в носі, глотці, мигдалинах або гортані. Фібринозні нашарування, як правило, несиметричні, сіро-білі на вигляд і міцно прикріплені до нижче розташованої тканини. Спроби видалити фібринозні нашарування призводять до кровотеч. Фібринозні нашарування можуть поширюватися на порожнину носа та гортань, спричиняючи обструкцію дихальних шляхів, що потребує невідкладної медичної допомоги, яка часто вимагає трахеотомії. Передні шийні лімфатичні вузли значно збільшуються, а у деяких пацієнтів спостерігається значне запалення та набряки навколишніх тканин («вигляд бичачої шиї») з більшою захворюваністю та летальністю.⁷

Абсорбція дифтерійного токсину в кровоток призводить до токсичного ураження таких органів, як серце, нирки та периферичні нерви. Ступінь абсорбції токсинів при респіраторних формах дифтерії значною мірою залежить від анатомічної локалізації ураження, ступеня ураження слизової оболонки та тривалості періоду, впродовж якого не отримувалося лікування.

4.2 ПОВІДОМЛЕННЯ ПРО ДИФТЕРІЮ

4.2.1 Звітування місцевим органам охорони здоров’я

Важливо, щоб всі підозрілі випадки дифтерії були швидко ідентифіковані та належним чином досліджені. Про дифтерію слід повідомляти у всіх країнах регіону. Для негайного повідомлення про підозри повинна використовуватися стандартна форма звіту про захворювання, вірогідні та підтверджені випадки відповідальним місцевим органам охорони здоров’я.

4.2.2 Звітність регіональним та національним органам охорони здоров’я та

Європейському регіональному бюро ВООЗ

Залежно від епідеміологічної ситуації, національні органи охорони здоров’я повинні приймати рішення щодо правил подання звітів (підозри та/або підтверджені випадки, включаючи негайні, щотижневі або щомісячні звіти) в різних рівнях системи охорони здоров’я.

Всі підтверджені випадки повинні бути класифіковані як місцеві або завезені (інфекція, отримана за кордоном). Про всі підтверджені випадки необхідно щомісячно повідомляти до Європейського регіонального бюро ВООЗ. «Нульові» звіти також повинні надаватися.

Про будь-який спалах, включаючи два або більше пов’язаних епідеміологічно підтверджених випадки, необхідно негайно повідомляти національному органу охорони здоров’я та ВООЗ.

4.2.3 Додаткові звіти про нагляд

Оскільки хвороба зустрічається рідко, багато лікарів не оцінюють важливість звітування. Тому може бути необхідно доповнити систему звітування активним наглядом, щоб виявити всі випадки. Це можна зробити кількома способами:

• систематичний огляд усіх лабораторних звітів про C. diphtheriae для забезпечення передачі штамів до національної референтної лабораторії для підтвердження та тестування токсигенності,
• регулярний огляду лікарняних записів для виявлення пропущених випадків,  перегляд свідоцтв про смерть.

4.3 ВИЗНАЧЕННЯ ВИПАДКІВ

Випадки слід класифікувати як підозрювані, вірогідні або підтверджені. Підтверджені випадки слід класифікувати як місцеві чи завезені (інфекція, отримана за кордоном). У класифікації випадків слід використовувати наступні визначення випадків: Підозрюваний випадок

• ларингіт або назофарингіт або тонзиліт плюс
• фібринозні нашарування; Вірогідний випадок
• підозрюваний випадок плюс  одна з таких характеристик:
  • попередній (<2 тижнів) контакт із підтвердженим випадком дифтерії, o            епідемія дифтерії в даний час в районі,
  • стридор,
  • збільшення/набряк шиї,
  • петехіальні крововиливи в слизовій оболонці або шкірі, o        токсична недостатність кровообігу, o            гостра ниркова недостатність,
  • міокардит та/або руховий параліч через 1–6 тижнів після початку хвороби, o            смерть.

Підтверджений випадок 

• вірогідний випадок плюс
• виділення токсигенного штаму C. diphtheriae із типової ділянки (носа, горла, виразки шкіри, рани, кон’юнктиви, вуха, піхви) або чотирикратне або більше підвищення сироваткового антитоксину, але тільки тоді, коли обидва сироваткові зразки були отримані до введення дифтерійного токсину або ДАТ.

Примітка: Демонстрація продукції токсинів рекомендована, але не вимагається в типових випадках. Мікроскопічне дослідження прямого мазка клінічного зразка не є достатньо точним, щоб замінити культуральне обстеження.

N.B. Хвороба, спричинена Corynebacterium ulcerans та нетоксигенними C. diphtheriae, виключені з цього визначення.

Коментар робочої групи: мікроскопічне дослідження прямого мазка клінічного зразка може використовуватися як додатковий метод експрес-діагностики, хоча і не є достатньо точним та не може замінити культурального обстеження.

4.4 ОХОПЛЕННЯ ІМУНІЗАЦІЄЮ

Охоплення дітей слід оцінювати на місцевому та національному рівні, використовуючи методи, рекомендовані ВООЗ (наприклад, використовуючи дані, що були представлені, або результати, отримані в дослідженні щодо охоплення вакцинацією).

Оцінка охоплення повинна проводитися окремо для первинних серій вакцин, що містять дифтерійний анатоксин (як правило, DPT) у немовлят, а також для ревакцинації доз вакцин DТ або Тd у людей похилого віку. Для первинної серії знаменником повинна бути цільова популяція, а чисельником число завершених курсів (третя доза), що призначається. Охоплення слід оцінювати серед дітей віком до 24-х місяців або молодше. Оцінка повинна проводитися не рідше одного разу на рік.

4.5 ПОПУЛЯЦІЙНИЙ ІМУНІТЕТ

Для досягнення елімінації необхідний мінімальний рівень імунітету у дітей 90% та 75% у дорослих. Періодичні серологічні обстеження повинні проводитися, звертаючи особливу увагу на дорослих старше 30-ти років, чий імунітет не був посилений природною інфекцією.

Для епідеміологічних цілей мінімальний захисний рівень вважається 0,01 МО/мл дифтерійного антитоксину в зразку сироватки (див. Лабораторну настанову). Для індивідуального захисту бажаний вищий рівень – 0,1 МО/мл. Проте в більшості людей його не легко підтримувати протягом тривалого періоду часу.

Лабораторні процедури для вимірювання антитіл слід узгоджувати з референтною ДАТ-сироваткою ВООЗ (див. Лабораторний настанову).

Diphtheria vaccine: WHO position paper – August 2017

Вакцини, що містять дифтерійний анатоксин, є одними з найстаріших вакцин у сучасному застосуванні. Перші підходи до активної імунізації проти дифтерії ґрунтувалися на суміші токсину та ДАТ. Такі вакцини широко використовувались в США у 1914 році. У 1923 році вакцина, що містила дифтерійний анатоксин, була розроблена шляхом детоксикації формальдегідом дифтерійного токсину. У 1926 році був розроблений більш імуногенний преципітований алюмінієм дифтерійний анатоксин. У 1940-х рр. дифтерійний та правцевий анатоксини і антигени кашлюка були об’єднані в дифтерійно-правцеву-кашлюкову вакцину

(DTP), що широко використовувалися у всьому світі.⁷

Характеристика вакцини, вміст, дозування, введення, зберігання

Дифтерійні вакцини містять інактивований токсин (анатоксин), адсорбований на ад’ювант (зазвичай це гідроксид або фосфат алюмінію). В багатодозові флакони додають консервант, хоча деякі виробники¹⁰ випускають монодозні препарати, що готуються без консервантів. Концентрація анатоксину виражається як одиницях флокуляції (Lf) і визначається як кількість анатоксину, що флокулює (зв’язує) 1 одиницю міжнародного референтного ДАТ. Сила анатоксину вимірюється в міжнародних одиницях (МО), як це визначено провокаційним аналізом у морських свинок або серологічним аналізом у морських свинок або мишей.²⁰ Згідно з рекомендаціями ВООЗ²², вища ефективність дифтерійної вакцини (D), яка використовується для імунізації дітей віком до 6-ти років, повинна бути не менше 30 МО на дозу. Вакцини, що містять компоненти правец-дифтерія (Td, знижена доза дифтерійного анатоксину) і правець-дифтерія-ацеллюлярний кашлюк (Tdap), ліцензовані для використання у дітей з 5-річного віку та 3-х років відповідно. Таке зменшення дифтерійного анатоксину мінімізує реактогенність в місці ін’єкції, але є достатнім для того, щоб спричинити синтез антитіл у дітей старшого віку та дорослих.

В даний час для використання у дітей дифтерійний анатоксин доступний виключно у комбінації з правцевим анатоксином (T) як DT, або з антигенами проти правця та кашлюку (DTP). Компонент кашлюка може бути цільноклітинний (wP) або ацеллюлярний (aP) (DTwP і DTaP) в залежності від того, чи були вбиті організми кашлюку, чи включені один або кілька високоочищених індивідуальних антигенів проти кашлюку. DTwP або DTaP також можуть бути об’єднані з додатковими вакциннними антигенами, такими як поверхневий антиген вірусу гепатиту В (HBsAg) та Haemophilus influenzae типу b (Hib) як п’ятивалентні вакцини та з інактивованою вакциною проти поліомієліту (ІПВ) як шестивалентні вакцини. Для планової імунізації немовлят ці комбіновані вакцини ліцензовані для застосування у серіях вакцинації, що складаються із 3-х доз, починаючи якнайшвидше від 6-тижневого віку з мінімальним інтервалом у 4 тижні між дозами, а потім бустерною дозою у віці 15–18 місяців (залежно від продукту).²³ У всьому світі використовується широкий спектр графіків вакцинації, деякі з них включають понад 7 доз вакцини, що містять дифтерійний анатоксин.

Більшість вакцин, що містять дифтерійний анатоксин, вводять у вигляді дози 0,5 мл лише внутрішньом’язово.

Вакцини, що містять дифтерійний анатоксин, повинні зберігатися при температурі 2– 8°С. Якщо вакцини були заморожені, їх не слід використовувати.

Імуногенність, ефективність та дієвість

Хоча дані свідчать про те, що високий рівень материнських антитіл впливає на імунну реакцію немовляти (призводить до зниженої імунної відповіді після перших двох доз вакцини, яка містить дифтерійний компонент), у більшості немовлят виробляються захисні рівні антитіл після завершення повної 3-дозової первинної серії вакцинації. Після первинної серії вакцинації, що містить DTP, у 94–100% дітей рівень антитіл до дифтерії перевищує 0,01 МО/мл.²¹ Рандомізоване контрольоване дослідження (РКД) 3-дозової первинної серії вакцинації DTwP-Hib, починаючи з віку 6–8 тижнів з інтервалами у 4 тижні між дозами показали, що серозахист (0,1 МО/мл або більше) було отримано у 93,9–100% дітей.²⁴

РКД порівнювало імуногенність рідкої комбінованої вакцини, що містила дифтерійний та правцевий анатоксин, 5-валентий ацелюлярний компонент збудника кашлюку, ІПВ та Hib з вакциною DTaP-ІПВ/Hib, призначеною для застосування у віці 3, 5 та 12 місяців. Отримані в результаті показники серозахисту до дифтерійного токсину (≥0,1 МО/мл) становили 95,1% (95% ДІ: 92,1–97,2%) та 90,3% (95% ДІ: 86,7–93,2%) відповідно.²⁵

При порівнянні відповідей антитіл до дифтерії, індукованих комбінованою вакциною (ами) DTP-HepB-Hib (включаючи вакцини DTwP та DTaP) з рівнями, отриманими при окремо введених вакцинах DTP-Hep B та Hib, немає суттєвих відмінностей (ВР 0,91; 95% ДІ: 0,59– 1,38).²⁶ Подібні серологічні реакції досягаються за допомогою серії первинної вакцинації з трьома дозами у дорослих віком >18 років.²⁷ Не було знайдено жодних доказів з тривалості захисного імунітету після триразової первинної серії вакцинації дорослих.

Хоча РКД не проводились з оцінки ефективності дифтерійного анатоксину порівняно з перенесеною дифтерією, існують достовірні дані, отримані в результаті обсерваційних досліджень, що ефективність імунізації дифтерійними анатоксинами ефективна порівняно із клінічною респіраторною формою дифтерії.

Профілактичне застосування жарознижувального засобу призводить до статистично значущого зниження відповіді антитіл, хоча систематичний огляд показав, що рівні антитіл до дифтерії були вище захисного порогу у тих, хто профілактично отримував антипіретики.²⁸

Більшість доказів дієвості походять з місць спалахів. Під час епідемії в 1940–1941 рр. у Галіфаксі (Канада)²⁹ серед тих, хто був вакцинований (більшість людей отримали 3 основних дози), щомісячна захворюваність на дифтерію знизилася до 24,5 на 100 000 населення, це приблизно одна сьома частина показника серед невакцинованих дітей за той же період (168,9 на 100 000). У Сполученому Королівстві (Велика Британія)³⁰ в 1943 році показник клінічної форми респіраторної дифтерії серед неімунізованих осіб був в 3,5 рази вищий, ніж у тих, хто був імунізований вакциною проти дифтерії, і летальність була в 25 разів вища. Під час спалаху в Техасі (США) у 1970 році³¹ виявлено, що лише 2 з 205 повністю вакцинованих учнів початкової школи (отримали щонайменше 3 дози вакцини) інфікувалися; ризик розвитку симптомів дифтерії у невакцинованих дітей був у 30 разів вищий серед невакцинованих дітей і у 11,5 разів вищий серед тих, хто був не повністю вакцинований, порівняно з повністю вакцинованими. Впродовж 1981–1982 рр. в Ємені³² захисна ефективність дифтерійного анатоксину, оцінена методом випадок-контроль, виявилася 87% серед тих, хто отримав ≥3 доз.

Найновіші дані про дієвість вакцин отримані впродовж епідемії в 1990-х роках в країнах колишнього Радянського Союзу. Ці дані вказують на те, що фактори, що впливають на епідемію, включають скупчення сприйнятливих осіб серед дорослих та дітей та соціальні фактори, такі як велика кількість мігрантів. Проблеми, пов’язані з якістю вакцини, поставкою вакцин або доступом до постачальників вакцин, значною мірою не сприяли епідемії.³³ Дослідження з дизайном випадок-контроль показали, що ≥3 доз дифтерійного анатоксину спричиняли 95,5% (95% ДІ: 92,1–97,4%) захисну ефективність серед дітей віком до 15-ти років. Захист збільшився до 98,4% (95% ДІ: 96,5–99,3%) після ≥5 доз цієї вакцини. Результати, отримані з України в 1992 році,³⁴ свідчать про те, що ефективність ≥3 доз становила 98,2% (95% ДІ: 90,3–99,9%), а дані з Російської Федерації в 1993 році³⁵ показали, що ефективність ≥3 доз становила 96,9% (95% ДІ: 94,3–98,4%), збільшуючись до 99,0% для ≥5 доз (95% ДІ: 97,7–99,6%).

Систематичний огляд доказів показує, що первинна вакцинація двома дозами призводять до суттєво низьких титрів антитоксину, ніж первинна вакцинація трьома дозами. Проте, ця різниця не зберігається впродовж другого року життя, а після бустерної дози не впливає на клінічний захист. У огляді також було встановлено, що бустерна вакцинація протягом другого року життя після 2-дозової або 3-дозової первинної серії суттєво збільшує титр антитоксину.³⁶ Що стосується ефекту тривалості інтервалу між первинними дозами, то дані свідчать про те, що прискорений графік (2, 3, 4 місяці, 3, 4, 5 місяців, 2, 4, 6 місяців) призводить до вдвічі нижчих титрів антитіл при вимірюванні після третьої дози або протягом другого року життя порівняно з більш тривалим графіком вакцинації (з інтервалом близько 6ти місяців між другою та третьою дозами).³⁶ З імунологічних причин інтервал 6 місяців між другою первинною та третьою дозою (2p+1) призводить до більш тривалого захисту, ніж 3 дози з інтервалами 1 місяць (3p+0).²¹ Проте, метою ранньої вакцинації немовлят 3 дозами вакцини, що містять DTP, з інтервалом 4–8 тижнів є забезпечення раннього захисту від кашлюка, оскільки тяжкий перебіг кашлюка та летальність від нього майже цілком обмежені першими тижнями і місяцями життя.⁴

Вакцинація призвела до значного зменшення захворюваності на дифтерію в усьому світі, а також відповідає за вироблення популяційного захисту. Вважається, що з метою підтримки захисту багатьох людей/захисту громади та зменшення загрози спалаху на популяційному рівні повинно підтримуватися охоплення вакцинами 80–85%.⁷ Оскільки у неімунізованих людей, які живуть серед високо вакцинованих популяцій, може розвитися респіраторна форма дифтерії, кожна людина повинна бути належним чином захищена вакцинацією.

Тривалість захисту і потреби ревакцинації у дітей

За відсутності природної стимуляції серозахисту дані свідчать, що імунітет після 3-х доз первинної вакцинації з часом зменшується.^7,8 Тому для забезпечення постійного захисту необхідні бустерні дози. Проте, оптимальне число потрібних бустерних доз та інтервалу між дозами залишається невизначеним. Систематичний огляд показав, що були доступні лише обмежені дані щодо тривалості захисної ефективності та/або імуногенності 3-дозового первинного плюс 3-дозового бустерного графіків до досягнення повноліття.³⁷ Дані двох великих репрезентативних популяційних досліджень з Нідерландів³⁸ щодо використання повної 3-дозової первинної серії плюс 3-х бустерних доз до підліткового віку вказують на те, що цей графік призводить до дуже високого рівня серозахисту, який перевищує поріг основного захисту (0,01 МО/мл) до віку 39-и років і потенційно довше. Перші 4 дози у серії мали активність >60 МО, тоді як останні 2 дози мали активність >5 МО. Серозахист 94,6%

(95% ДІ: 87,3–100%) для основного захисту спостерігався навіть у віковій групі 35–39 років. У віковій групі 35–39 років спостерігався серозахист 37,8% (95% ДІ: 22,2–53,5%) вище порога базового захисту (0,1 МО/мл). Зважаючи на низьку кількість зареєстрованих випадків дифтерії в Нідерландах та високий рівень охоплення вакцинацією в останні роки, можна припустити, що існує мало шансів контактувати з інфекцією, яка б забезпечила природню стимуляцію серозахисту. Отже, спостережуваний високий рівень захисного імунітету, ймовірно, пов’язаний із 6-дозовим графіком вакцинації, що застосовується в країні. Ці дані вказують на те, що після 3-дозового первинного плюс 3-дозового бустерного графіка, застосування бустерних доз кожні 10 років може не бути необхідним для осіб середнього віку.³⁹

Серед жінок, які отримали повну DTP-вмісту первинну серію (3 дози) у Португалії в дитинстві та принаймні одну бустерну (n=22), жодна з них не була сприйнятливою до 25-ти років після останньої дози. Всі ті, хто отримав щонайменше 6 доз (n=17), мали рівні антитіл проти дифтерії вище порогового значення для повного захисту з моменту останньої дози до 38-ми років.⁴⁰ Перехресне дослідження поширеності серозахисту в одному штаті США моделювало напівперіод специфічного імунітету проти дифтерії (>0,01 МО/мл) від 27 років (95% ДІ: 18–51 років).⁴¹ Дані Великої Британії свідчать про високий рівень антитіл у осіб віком 16–34 років у 2009 році, більшість з яких отримали рекомендовані 5 доз дифтерійного анатоксину з останньою дозою у підлітковому віці (середня геометрична концентрація – 0,15 МО/мл).⁴² Аналогічно, дані з Сингапуру вказують на 96% поширеність серозахисту від дифтерії у осіб віком 6–40 років.⁴³

Серологічні дослідження показують, що в деяких умовах висока частка дорослих схильні до дифтерії. Проте різні схеми імунізації у дитинстві, ревакцинація під час військової служби, вплив природного контакту з токсикогенними C. diphtheriae, а також відмінності в серологічних методах ускладнюють міжнародне порівняння таких даних.

Безпека вакцин

Дифтерійний анатоксин є однією з найбезпечніших вакцин. Тяжкі реакції зустрічаються нечасто, і на сьогодні не описані анафілактичні реакції, що пов’язані з компонентом дифтерії. Проте, широко зустрічаються локальні реакції в місці ін’єкції, хоча рівень повідомлень дуже відрізняється (від <10 до >50%). Частота небажаних явищ залежить від таких факторів, як історія вакцинації, рівень антитіл до ДАТ перед вакцинацією, комбінація вакцин, включаючи дифтерійний анатоксин, та введену дозу анатоксину. Локальні реакції та біль у місці ін’єкції виникають частіше зі збільшенням кількості доз та у поєднанні з правцевим анатоксином чи протикашлюковими антигенами.⁴⁴

Легкі побічні ефекти після DTwP, які вводяться як первинні, так і бустерні дози, у немовлят та дітей, включають локальні реакції (50%) та системні реакції, такі як підвищення температури тіла >38°С та подразнення (40–75%), сонливість (33–62% ), втрата апетиту (20– 35%), блювання (6-13%). Легкі побічні ефекти подібні, але бувають рідше після введення вакцин, що містять ацелюлярні кашлюкові антигени, порівняно з вакцинами, що містять клітинні антигени кашлюку. Більш тяжкі несприятливі події нечасті і можуть включати підвищення температури, що перевищує 40,5°С (0,3% вакцинованих), фебрильні судоми (8 на 100 000 доз) або гіпотонічні реакції (0–291 на 100 000 доз). Під час первинної імунізації тяжкі несприятливі події, що виникають після DTaP, подібні до тих, що спостерігаються після DTwP, але трапляються рідше. Рідко реєструваися судоми, постійний плач, гіпотонічногіпореактивні епізоди та температура тіла вище 40°C при використанні DTaP.⁴⁵ Між DTwP та гострою енцефалопатією не було встановлено причинно-наслідкових зв’язків.

У дорослих частота локальних реакцій частіше спостерігається при ревакцинації, що містять 12 Lf, порівняно з 5 або 2 Lf дифтерійного анатоксину.⁴⁶ Такі спостереження призвели до рекомендації надання низькодозових дифтерійних анатоксинів (Td) для імунізації осіб віком ≥7 років. Клінічні дослідження показали, що DT та DTaP є порівнянними з точки зору як локальної, так і системної реактогенності при використанні для первинної вакцинації немовлят. Великі локальні реакції спостерігаються у 1–2% ревакцинованих DTaP. Доступні дані дозволяють припустити, що як правцевий, так і дифтерійний анатоксини сприяють реактогенності Td та DT.⁴⁵

Групи особливого ризику

Вагітні жінки. Вакцинація під час вагітності не є необхідною для захисту новонароджених від дифтерії, але комбіновані вакцини, що містять дифтерійний, кашлюковий і правцевий компоненти, можуть бути використані для захисту немовлят від правця та кашлюка. Вакцинація під час вагітності також служить для підвищення імунітету та збільшення тривалості захисту тих, хто не отримав повний набір рекомендованих бустерних доз; це стосується всіх 3 антигенів.

Систематичний огляд⁴⁷ показав, що біль у місці ін’єкції реєстрували частіше серед вагітних жінок, які отримували Tdap, ніж плацебо (ВР 5,68, 95% ДІ: 1,54–20,94%). Проте, прояв інших локальних (еритема, індурація) та системних (гарячка, головний біль, нездужання, міалгія) реакцій впродовж 7 днів після вакцинації статистично не відрізнялися у реципієнтів вакцини та плацебо. Зазначені локальні та системні реакції були переважно легкої або помірної інтенсивності. Жодна тяжка побічна реакція, що спостерігалася у матерів та новонароджених дітей, не була пов’язаною із впливом вакцинації. Гестаційний вік, маса тіла при народженні, бали за шкалою Апгар та неонатальні ускладнення значущо не відрізнялися у дітей, народжених вакцинованими або невакцинованими матерями. Докази іншого систематичного огляду показують, що антенатальне застосування комбінованої Tdap, впродовж другого або третього триместру вагітності, засноване на рекомендації щодо проведення вакцинації впродовж вагітності проти кашлюка,⁴ не пов’язано з клінічно значущою шкодою для плоду чи новонародженого. Медичні події серед вагітних жінок у вакцинованих та невакцинованих групах подібні.⁴⁸

ВІЛ-інфіковані: серед дітей, інфікованих ВІЛ 1-го типу (ВІЛ-1) 70,8% синтезували захисні титри антитіл після введення дифтерійного анатоксину, який вводився на 6, 10 та 14 тижнях, порівняно з 98,5% серед ВІЛ-1 негативних дітей (р<0,05). Геометричні середні титри антитіл до дифтерії були значно нижчими у дітей з ВІЛ-1, ніж у неінфікованих дітей. Побічні реакції, пов’язані з вакцинами, були однаково низькими у всіх дітей.⁴⁹ Множинний лінійний регресійний аналіз показав нижчі рівні антитіл до дифтерії, незалежно від інтервалу між останньою бустерною дозою та оцінкою антитіл серед жінок, інфікованих ВІЛ-1, порівняно із неінфікованими жінками. Після бустерної дози середні рівні антитіл до дифтерії були вищими у неінфікованих, ніж у ВІЛ-інфікованих жінок.⁵⁰

Одночасне введення вакцин

Одночасне введення вакцин, що містять DTaP або DTwP та інших дитячих вакцин не заважає виробленню антитіл на будь-який з включених антигенів. Це стосується первинної імунізації та подальших ревакцинацій.

Одночасне введення вакцин, що містять дифтерійний анатоксин, з БЦЖ, пневмококовою кон’югованою вакциною (PCV) та ІПВ, оральною вакциною проти поліомієліту (ОПВ), кору, кору та краснухи, а також вакцини проти кору, паротиту та краснухи, кон’югованою вакциною проти менінгококу, вакциною проти гепатиту В, ротавірусною вакциною, вакциною проти вітряної віспи та Hib вакциною є безпечною і не призводить до зниження імуногенності.^{51, 52} Також одночасно можна вводити Tdap або Tdap у комбінації з ІПВ, не викликаючи клінічно значущих імунологічних перешкод між будь-якими включеними антигенами. Вакцини проти вірусу папіломи людини можуть бути спільно використаними з вакцинами, що містять дифтерійний компонент.^{53, 54, 55} Вакцина проти дифтерії для дорослих (для бустерних введень) може вводитися одночасно з тривалентною інактивованою вакциною проти грипу.⁵⁶ 

Кон’юговані вакцини, які містять дифтерійний анатоксин або білки-носії [як, наприклад, матеріали, що мають перехресну реакцію (CRM), з дифтерійним токсином], можуть стимулювати бустерну відповідь на дифтерію у осіб, які раніше були імунізовані проти дифтерії. Дослідження на тваринах показали, що носії білка CRM не продукують достатніх рівнів захисту від дифтерії в наївних реципієнтів. Одночасне введення дифтерійного анатоксину з вакцинами, що містять протеїн CRM, не має негативного впливу на імуногенність вакцини.⁷ Супутнє введення кон’югованих з CRM вакцин може посилити імунну відповідь на дифтерію та її стійкість після вакцинації проти дифтерї.⁵⁷ Наприклад, вакцинація кон’югованими вакцинами з менінгококовими полісахаридами (з CRM, як білкомносієм), що вводяться спільно з Td формою вакцини для дорослих, призводила до вищих геометричних середніх концентрацій антитіл до ДАТ (120,0 МО/мл проти 8,4 МО/мл), ніж лише Td. Посилення дифтерійного захисту спостерігалося у дітей у Великій Британії після імунізації з CRM-вмісною пневмококовою кон’югованою вакциною (PCV7). Введенняя CRMкон’югантних вакцин раніше за введення Tdap може спричинити значно вищу і більш стійку відповідь проти дифтерії, ніж при введенні після Tdap.⁵⁸ Вакцинація Tdap перед введенням PCV13 суттєво знизила відповідь 7 із 13 пневмококових серотипів у дорослих.⁵⁹ Це пояснюється супресією антигенної детермінанти білком-носієм, тобто наявність попереднього антитіла до білка-носія має потенціал для придушення подальшої імунної відповіді на антиген, кон’югований з тим же носієм.⁶⁰

Вартість-ефективність

Вартість-ефективність дифтерійного анатоксину, введеного з комбінованими вакцинами проти дифтерії-правця-кашлюка, була оцінена в США. За оцінками в 1997 році вакцинація запобігла 276 750 випадкам захворювання та 27 675 летальним випадкам від дифтерії.⁶¹ Виявилось, що DTwP та DTaP є економічно вигідними як з точки зору соціальної системи, так і з точки зору системи охорони здоров’я. Крім того, аналіз DTaP в рамках загального рутинного графіку вакцинації в США в 2001 році передбачав економію на суму понад 2 млрд. доларів США за прямими витратами та 24 млрд. доларів США загальних витрат на попереджені випадків дифтерії.^{7, 62}

5. ВЕДЕННЯ ВИПАДКІВ

Рекомендації, викладені в цій настанові, за деякими винятками, опубліковані нещодавно Farizo та його колегами (1993 р.), Американською академією педіатрії (1994 р.) та Американською асоціацією громадського здоров’я (1990 р.).

5.1 АНАМНЕЗ ТА ОБСТЕЖЕННЯ

При кожному випадку дифтерії повинна бути отримана наступна інформація (див.

також інструкцію лабораторії):

Клінічне обстеження

Diphtheria vaccine: WHO position paper – August 2017

Зазвичай клінічна діагностика дифтерії спирається на встановленні факту фарингіту з фібринозними нашаруваннями. Лікування слід розпочати негайно, не чекаючи результатів лабораторного обстеження, хоча для підтвердження випадку рекомендується проводити лабораторне обстеження підозрілих випадків.

Клінічне обстеження повинно включати вимірювання температури, пальпацію шийних лімфатичних вузлів та обстеження стінок глотки, мигдаликів, вузлів та порожнини носа на наявність фібринозних нашарувань (мембрани). Обережно слід шукати рани та інші ураження шкіри, оскільки ці ураження можуть поширювати хворобу.

5.2 ЛАБОРАТОРНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Перед початком антибіотикотерапії слід взяти мазки з горла та мазки з носоглотки для посіву. Якщо наявні нашарування, зразки повинні бути отримані з нашарувань або під їхнім краєм. Також повинні бути взяті мазки з будь-яких ран або уражень шкіри. Повний опис методів збору зразків наведено в додатку Лабораторної настанови.

Зразок сироватки повинен бути отриманий перед введенням ДАТ для вимірювання антитіл до дифтерійного токсину, оскільки демонстрація рівня антитіл нижче захисного  (<0,01 МО/мл) може підтвердити діагноз, якщо культури є негативними. Diphtheria vaccine: WHO position paper – August 2017

Матеріал для посіву повинен бути отриманий шляхом мазка з країв уражень слизової оболонки, поміщений у відповідне транспортне середовище (культуральне середовище Amies або Stuart в пакетах з льодом; або сухі мазки у саше з силікогелем), а потім негайна інокуляція в кров’яний агар та середовища з телуритом, наприклад, середовище Tinsdale. Підозрілі колонії можуть бути перевірені на продукцію токсинів за допомогою модифікованого Електесту (тесту імунної преципітації) для виявлення токсину; цей стандартний аналіз займає 24–

48 годин. Позитивна культура з продукуючою токсин C. diphtheriae підтверджує етіологічний діагноз. Ген токсину дифтерії (tox) може бути виявлений безпосередньо в ізолятах C. diphtheriae з використанням методів полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Проте, у деяких випадках наявність tox-гена не підтверджує продукцію токсину; тому позитивні результати ПЛР повинні бути підтверджені методом імунопреципітації.⁷

5.3 ЛІКУВАННЯ

Бактеріологічне обстеження може зайняти кілька днів. Якщо існує сильна підозра на дифтерію, слід негайно розпочати специфічне лікування ДАТ та антибіотиками, поки бактеріологічні дослідження все ще очікують на розгляд. Лікування ДАТ (див. нижче) все ще є основою лікування; антибіотикотерапія також необхідна для ерадикації інфекції та запобігання поширенню.

5.3.1 Дифтерійний антитоксин (ДАТ)

Дифтерійний антитоксин (ДАТ) – це гіперімунна кінська сироватка. ДАТ лише нейтралізує циркулюючий токсин, який ще не зв’язався із тканинами організму, тому швидке введення має критичне значення. Затримка при застосуванні підвищує ризик віддалених наслідків, таких як міокардит та неврит.

Перед введенням ДАТ пацієнта слід перевірити на чутливість до кінської сироватки, а при необхідності десенсибілізувати. Введена доза ДАТ залежить від місця розташування і ступеня вираження дифтерійних нашарувань (дифтерійної мембрани), ступеня токсичності та тривалості хвороби. У наступній таблиці вказується запропонований діапазон дозування для різних клінічних ситуацій (згідно з Krugman та ін., 1992). Ця схема широко використовується у багатьох країнах світу. Проте, можуть існувати варіанти, рекомендовані виробниками ДАТ та національними органами охорони здоров’я:

Таблиця. Рекомендоване дозування ДАТ для різних типів дифтерії 

Якщо розвивається гостра анафілаксія, епінефрин (0,2–0,5 мл розчину 1:1000) слід негайно вводити внутрішньовенно.

ДАТ, вірогідно, не має значення для шкірного захворювання, хоча деякі заклади використовують від 20 до 40 тисяч од. ДАТ, оскільки повідомлялось про токсичні ускладнення (Американська академія педіатрії, 1994 рік). Рекомендується енергійне очищення рани милом та водою та введення антибіотиків (див. нижче).

Diphtheria vaccine: WHO position paper – August 2017

Внутрішньовенне або внутрішньом’язове введення ДАТ (поліклональних антитіл IgG), отриманого з коней, є високоефективним і є «золотим» стандартом для лікування дифтерії. На дифтерійний токсин, який вже потрапив до клітини хазяїна, не впливає ДАТ. Тому, щоб зменшити ускладнення та летальність, ДАТ слід вводити якомога швидше після початку захворювання, у тяжких випадках переважно внутрішньовенно.¹⁷

Вся терапевтична доза повинна вводитися одночасно. Рекомендована кількість ДАТ коливається в межах 20 000–100 000 од., при цьому для людей з великими локальними ураженнями та з більшим часом з моменту захворювання рекомендується більша доза ДАТ. Для дітей та дорослих доза однакова. Можливі несприятливі події, такі як анафілаксія.¹⁸ Глобальний доступ до ДАТ обмежений, оскільки більшість виробників припинили виробництво, а в Європі та інших країнах нещодавно з’явилися епізоди затримки або відсутність кінського ДАТ.

Новітні підходи до пасивної імунізації включають розробку моноклональних антитіл до дифтерійного токсину та розробку рекомбінантних модифікованих молекул рецепторів дифтерійного токсину для зв’язування дифтерійного токсину. Ефективність моноклональних антитіл продемонстрована в доклінічних моделях, але клінічні розробки займуть ще кілька

років.¹⁹

5.3.2 Антибіотики

Антибіотикотерапія необхідна для очищення організму та запобігання поширенню; це не замінює лікування ДАТ. Антибіотиками вибору є еритроміцин або пеніцилін. Рекомендовані режими дозування:

Пеніцилін, переважно внутрішньом’язовий прокаїн пеніцилін G (від 25 000 до 50 000 од./кг/день для дітей та 12 млн. од./день для дорослих; доза розподіляється на два введення) або парентеральний еритроміцин (40–50 мг/кг/день), максимум 2 г/день, доки пацієнт не зможе легко ковтати, після чого може бути заміщений на еритроміцин, розподілений на чотири прийоми, або пероральний пеніцилін V (125–250 мг чотири рази на день).

Лікування антибіотиками слід продовжувати впродовж 14-ти днів.

Коментар робочої групи: станом на 11.04.2018 препарати прокаїну пеніциліну G (прокаїн бензилпеніцилін; АТС-код: J01CE09), парентеральні форми еритроміцину (АТС-код: J01FA01), препарати пеніциліну V (феноксиметилпеніцилін; АТС-код: J01CE02) в Україні не зареєстровані.

Diphtheria vaccine: WHO position paper – August 2017

Антибіотики (пеніцилін або еритроміцин) впливають на продукцію бактерій і синтез токсинів, запобігають подальшій передачі інфекції неінфікованим особам та обмежують носійство, яке може зберігатися навіть після клінічного одужання. Лікування слід продовжувати впродовж двох тижнів.⁷

Лікування дихальних шляхів має вирішальне значення для пацієнтів з гострим утрудненням дихання або наявністю гортанних фібринозних нашарувань. Втручання для запобігання ризику раптової асфіксії включають трахеотомію або механічне видалення трахеобронхіальних фібринозних нашарувань та/або інтубацію, штучну вентиляцію легень та, можливо, екстракорпоральну мембранну оксигенацію (ECMO), де це можливо. Пацієнти також повинні постійно стежити за розвитком серцевих ускладнень.⁷

5.4 ЗВІТНІСТЬ

Про всі випадки (підозрювані, вірогідні та підтверджені) слід негайно повідомити телефоном до місцевого органу охорони здоров’я (також див. 4.2). На цьому етапі також слід шукати консультацію національного відділу епіднагляду за інфекційними хворобами та референтної лабораторії.

5.5 ІЗОЛЯЦІЯ

Пацієнт повинен перебувати у суворій ізоляції, поки не буде продемонстровано бактеріологічний кліренс негативними посівами з носоглотки та горла, які отримані принаймні через 24 години після закінчення лікування.

В той час, коли пацієнт знаходиться в ізоляції, всі предмети, з якими безпосередньо контактував пацієнт та предмети, забруднені виділеннями пацієнта, повинні бути продезінфіковані.

5.6 ІМУНІЗАЦІЯ

Клінічна дифтерія не обов’язково в подальшому формує природний імунітет. Тому пацієнти з дифтерією повинні бути щеплені до моменту виписки із лікарні. Невакциновані раніше особи повинні негайно отримувати дозу вакцини, яка містить дифтерійний анатоксин (переважно Td), і повною мірою завершити повний первинний курс (не менше трьох доз). Частково вакциновані особи повинні закінчити початковий курс відповідно до рекомендованого національного графіка щеплень; повністю вакциновані особи повинні отримувати бустерні дози, за винятком тих випадків, коли останню дозу отримано протягом останніх 5-ти років, у цьому випадку активна імунізація не потрібна.

Вставити фрагмент з 

Лікування

• Пацієнтів із симптомами слід лікувати в лікарні в умовах ізоляції від крапель аерозолю.

Безсимптомних людей можна лікувати вдома.

• У дітей необхідно забезпечити прохідність дихальних шляхів на початковій стадії.
• Всіх пацієнтів слід лікувати антибіотиками (пеніцилін, рокситроміцин, кларитроміцин, азитроміцин або еритроміцин). Спочатку препарат слід вводити внутрішньовенно. Дифтерійний антитоксин слід вводити якомога раніше.
• Отримайте бактеріальну культуру з горла від людей, які мали тісний контакт, лікуйте їх антибіотиками (бензатин-пеніциліном, 600 000–1,2 млн. одиниць одноразово внутрішньом’язово або рокситроміцином, кларитроміцином, азитроміцином або еритроміцином в стандартній дозі впродовж 7–10 днів) та вакцинуйте їх.
• Коли виникає підозра на дифтерію, лікування антитоксином має бути розпочато ще до підтвердження діагнозу. Антитоксин є корисним лише тоді, коли він застосовується впродовж 3-х днів від появи симптомів.

Diphtheria vaccine: WHO position paper – August 2017

Природно набутий імунітет

Імунітет до хвороби залежить в основному від наявності антитіл проти токсинів дифтерії (IgG). Також певну роль може відігравати клітинно-опосередкований імунітет. Взагалі, існує хороша кореляція між клінічним захистом та рівнем антитіл дифтерійного антитоксину (антитіла) у крові, незалежно від того, чи це є результатом перенесеної хвороби, чи результатом вакцинації. При вимірюванні з використанням аналізу нейтралізації токсину концентрація антитіл до дифтерії 0,01 МО/мл вважається мінімальним рівнем, необхідним для певної міри захисту. Рівні антитіл 0,1 МО/мл або вище забезпечують повний захист, а рівні 1,0 МО/мл або вище, пов’язані з тривалим захистом від дифтерії.²⁰ Рідко повідомлялося про дифтерію у осіб, які мали рівень антитіл більш високий, ніж захисний.

Після одужання інколи не утворюється захисний імунітет. Отже, особам, які перенесли дифтерію, варто отримати повний курс вакцинації дифтерійним анатоксином під час одужання.²¹

Трансплацентарні материнські антитіла забезпечують пасивний імунітет новонародженим впродовж перших кількох місяців життя.²¹

5.7 ІДЕНТИФІКАЦІЯ ТА ВЕДЕННЯ ТІСНИХ КОНТАКТІВ

5.7.1 Визначення тісних контактів

Будь-хто, хто був у тісному контакті з випадком дифтерії, спричиненим токсигенною C. diphtheriae протягом попередніх семи днів, повинен розглядатися як особа, яка має ризик. Контакти випадків, пов’язаних з нетоксигенними C. diphtheriae або C. ulcerans (включаючи токсигенні C. ulcerans), не піддаються ризику. Тісні контакти включають: 

• членів сім’ї;
• друзів, родичів та опікунів, які регулярно відвідують будинок;
• поцілунки/сексуальні контакти;
• шкільні класні контакти;
• тих, хто працює в одному робочому приміщенні;
• персонал системи охорони здоров’я, який зазнає впливу виділеного секрету ротоглотки.

5.7.2 Клінічне спостереження

Всі тісні контакти (як визначено вище) повинні бути клінічно оцінені щодо симптомів та ознак дифтерії і перебувати під щоденним спостереженням протягом семи днів з дати останнього контакту з випадком дифтерії. Щоденне спостереження повинно включати перевірку горла на наявність нашарувань та вимірювання температури. Особи, які мали тісний контакт, повинні отримувати пеніцилін, переважно одну дозу бензатину пеніциліну внутрішньом’язового.

Повинен бути оцінений стан імунізації. Детальніше про антибіотикопрофілактику та імунізацію при тісних контактах див. в розділах 5.7.4 та 5.7.5.

5.7.3 Лабораторні дослідження

Частота носійства токсигенних C. diphtheriae серед домашніх контактів з випадком дифтерії може становити 25%. Важливо визначати асимптоматичних носіїв, оскільки вони можуть передавати збудника. Крім того, виявлення носія серед тісних контактів може бути підтвердженням діагнозу дифтерії за відсутності бактеріологічного підтвердження. Під час пошуку випадків дифтерії та носіїв від осіб, які мали близькі контакти, незалежно від стану вакцинації повинні бути отримані мазки із носа та глотки. Особи, які мали тісні контакти, також повинні бути перевірені на наявність ран або уражень шкіри. Будь-які такі ушкодження повинні бути промиті, оскільки вони можуть бути джерелом інфекції.

Примітка. Ризик інфікування безпосередньо пов’язаний зі ступенем тісноти та тривалістю контакту. Пошук інфікованих осіб, які мали контакт, повинен обмежуватися обставинами, в яких може статися тісний респіраторний або фізичний контакт. Широкі дослідження на носійство трудомісткі, дорогі та непродуктивні.

Якщо отримана позитивна культура від особи, яка мала тісний контакт, слід вжити наступних заходів:

• носії повинні уникати тісного контакту з неналежним чином вакцинованими особами;
• визначити осіб, які мали тісний контакт з носіями, та продовжувати профілактичні заходи, описані для осіб, які мали тісний контакт з випадком дифтерії. Профілактичні заходи щодо осіб, які мали тісний контакт з носіями, важливі, але вони повинні розглядатися як менш пріоритетні, ніж контрольні заходи щодо осіб, які мали контакт з випадком дифтерії;
• повторити посів як мінімум через два тижні після закінчення антибіотикотерапії, щоб переконатися у досягненні ерадикації збудника дифтерії. Особи, які продовжують носити збудника дифтерії після лікування пеніциліном або еритроміцином, повинні отримувати додатковий 10-денний курс перорального еритроміцину і подавати зразки для спостереження за культурою.

5.7.4 Антибіотики

Рекомендована схема для осіб, які мали тісний контакт:

Одна доза внутрішньом’язового бензатину пеніциліну (600 000 од. для дітей <6 років та 1,2 млн. од. для осіб старше 6-ти років); або прийнятна альтернатива – 7–10-денний курс еритроміцину (40 мг/кг/день для дітей та l г/д для дорослих), але його не рекомендують через поганий комплаєнс.

Посів можна повторити після антибіотикопрофілактики.

5.7.5 Імунізація

Всі особи, які мали тісний контакт та раніше отримали менше трьох доз вакцини, що містить дифтерійний анатоксин, або мають невідомий статус імунізації, повинні отримати негайну ін’єкцію вакцини, що містить дифтерійний анатоксин, після чого завершити повний цикл імунізації відповідно до рекомендованого національно графіка щеплень. Особи, які мали контакт та раніше отримали три дози вакцини, також повинні отримати негайну бустерну дозу, за винятком, коли останню дозу було отримано за попередні 12 місяців (у цьому випадку не потрібна бустерна доза).

Заходи з ведення осіб із випадками дифтерії та осіб, які мали тісний контакт з випадками дифтерії, наведено на рисунку 2.

6. ВЕДЕННЯ СПАЛАХІВ

Основна відповідальність за планування та координацію дій з контролю над спалахом дифтерії повинна спиратися на «Національний (або регіональний) комітет з контролю за дифтерією» під головуванням міністра охорони здоров’я (або головного працівника охорони здоров’я регіону, що постраждав) та складатися з відповідних експертів, які надають послуги та повинні відігравати активну роль під час епідемії. Хоча Комітет має бути за складом невеликим, залежно від адміністративної організації відповідної країни, членство в комітеті може потребувати розгляду представництва, наприклад:

• вищих посадових осіб державних служб, наприклад, фінансів, транспорту, зв’язку, поліції, збройних сил;
• медичного персоналу, наприклад, спеціалістів з імунізації, епідеміологічного нагляду, інфекційних хвороб, педіатрії, мікробіології;
• фармацевтів, відповідальних на національному (або регіональному) рівнях за постачання вакцин, ліків тощо;
• представників засобів масової інформації;
• представники регіонів (районів), в основному постраждалих, і
• при великих спалах, міжнародних організацій на спеціальних засадах (ВООЗ, ЮНІСЕФ, ПРООН), урядових та неурядових організацій (наприклад, USAID, IFRC, MSF, CDC).

«Національний (або регіональний) координатор з контролю за дифтерією» (див. нижче) повинен виступати секретарем «Комітету з контролю за дифтерією».

Спеціалісти з питань охорони здоров’я, які працюють як члени комітету, повинні готувати рішення комітету, тісно співпрацюючи з секретарем.

«Національний (або регіональний) координатор з контролю за дифтерією»: на підставі рішень «Національного (або регіонального) комітету з контролю за дифтерією» на національному або регіональному рівні відповідальність за імплементацію процедур з контролю за дифтерією повинна спиратися на окрему особу медичної служби, визначену за посадою, наприклад, «Координатор з контролю за дифтерією». Призначений координатор повинен бути лікарем визнаної компетенції, а його повноваження і обов’язки повинні бути чітко визначені. Його компетенція повинна охоплювати, наскільки це можливо, наступне: досвід управління, епідеміологію інфекційних хвороб, відповідні аспекти медицини інфекційних хвороб та лабораторну діагностику.

Координатор повинен підтримувати відповідний персонал, включений у національну адміністративну структуру.

6.1. ДОСЛІДЖЕННЯ СПАЛАХУ

Має бути реалізовано виявлення активних випадків дифтерії, щоб переконатись у відсутності будь-яких випадків. Це може включати повсякденний телефонний зв’язок з лікарнями, лабораторіями та школами з активним спостереженням за будь-якими підозрілими випадками, які слід досліджувати згідно з протоколом, описаним у розділі 5. Випадки слід класифікувати як підозрілі, вірогідні або підтверджені; їх слід аналізувати відповідно до віку і статі, дати початку захворювання і географічного розподілу.

Досліджуваний випадок слід класифікувати як місцевий чи завезений.

Ефективність вакцини повинна бути оцінена за методом скринінгу ВООЗ (Orenstein et al., 1985). Якщо ефективність є низькою, то слід планувати подальші аналітичні дослідження для оцінки ефективності (наприклад, дослідження з дизайном випадок-контроль або когортні), а причини низької ефективності повинні розслідуватися (використання вакцини зі зменшеними імуногенними властивостями, неадекватний холодний ланцюг тощо). Необхідно також розглянути потребу в серологічному дослідженні.

26

Підозрювана або          _● Здійснити жорстку ізоляцію¹ підтверджена дифтерія         ● Повідомити лабораторію і отримати посів на C. Diphtheriae²  

• Отримати сироватку на антитіла до токсину дифтерії
• Розглянути лікування ДАТ³
• Почати лікування антибіотиками⁴

Повідомити відділ          ● Забезпечити активну імунізацію анатоксином під час одужання⁵ охорони здоров’я

               Виявити тісні контакти⁶                                                       Нічого                                  Припинення дій

Призначити

Оцінка та моніторинг

                                                           Отримати посів                      антибіотико-               Оцінити статус вакцинації

ознак та симптомів  на C. diphtheriae₂ профілактику⁷ анатоксином принаймні 7 днів

                                       Позитивний                        Негативний                             <3 доз або                             ≥ 3 дози

невідомо

Припинення дій

• Уникати тісних контактів з неналежним чином       Негайно ввести Негайно

          вакцинованими особами                                                                           дозу анатоксину і                       ввести

• Виявляти осіб, які мали тісний контакт, та ^{завершити} бустерну дозу продовжити профілактичні заходи, описані для осіб, первинну серію анатоксину10 які мали тісний контакт з випадком дифтерії⁸ відповідно до ● Повторити культуру мінімум через 2 тижні після національного завершення антибіотикотерапії, щоб пересвідчитись у графіку щеплень ерадикації збудника⁹

Рис. 2. Дифтерія: рекомендації щодо ведення осіб з випадками дифтерії та обстеження осіб, які мали тісний контакт з випадком дифтерії

1. Підтримання ізоляції поки елімінація збудника не буде отримана з негативних культур двох зразків, отриманих, принаймні через 24 години після завершення антибіотикотерапії.
2. Для посіву повинні бути отримані як носові, так і глоткові мазки, а також мазок з будь-яких ран або шкірних уражень. 3 Рекомендована доза і спосіб введення залежать від ступеня і тривалості хвороби. Детальні рекомендації наведені розділі 5.3.1 цієї настанови.

4 Антибіотикотерапія не замінює лікування ДАТ. В/м прокаїн пеніцилін G (25 000–50 000 од/кг/день для дітей і 1,2 млн. од/день; доза розподіляється на два прийоми) або парентеральний еритроміцин (40–50 мг/кг/д), максимум 2 г/д), доки пацієнт не стане легко ковтати, після чого може бути замінений на пероральний еритроміцин, розподілений на 4 прийоми, або пероральний пеніцилін V (125–250 мг чотири рази на день); рекомендований загальний період лікування 14 днів. 5 Вакцинація необхідна, оскільки клінічна дифтерія не обов’язково формує імунітет.

6 Тісні контакти включають членів сім’ї та інших осіб, які мають безпосередній контакт із випадком дифтерії (наприклад, опікуни, родичі чи друзі, які регулярно відвідують будинок), а також медичний персонал, який піддався впливу респіраторної секреції особи з дифтерією. 7 Одна доза в/м бензатин пеніциліну G (600 000 од. для дітей <6 років та 1,2 млн. од. для дорослих). Прийнятна альтернатива – 7–10-денний курс перорального еритроміцину (40 мг/кг/день) для дітей та 1 г/день для дорослих), але його активно не рекомендують через поганий комплаєнс.

• Профілактичні заходи можуть бути розширені на осіб, які мали тісні контакти, носіїв, але вони повинні розглядатися як менш пріоритетні, ніж заходи контролю за особами, які мали контакт з випадком дифтерії
• Особи, які продовжують носити збудника після лікування пеніциліном або еритроміцином, повинні отримувати додатковий 10-денний курс перорального еритроміцину та повинні подавати зразки для подальших посівів.
• Бустерна доза не потрібна, якщо попередню дозу було отримано менше, ніж 12 місяців тому. Адаптовано з: Farizo KM et al. Clin Infect Dis 1993;16: 59–68

6.2 КОНТРОЛЬНІ ЗАХОДИ

Основними принципами контролю над спалахом дифтерії є:

• досягнення високого рівня охоплення вакцинами ураженого населення,
• оперативне розпізнання та лікування випадків дифтерії,
• швидке дослідження та ведення осіб, які мали тісний контакт з випадками дифтерії.

6.2.1 Досягнення високого рівня охоплення постраждалих людей

З самого початку повинні бути прийняті цілі, запропоновані групою експертів ВООЗ в 1992 році (розділ 3.2.1):

• кожен район має забезпечити 95% охоплення первинною імунізацією (DPT3) дітей віком до 2-х років;
• кожен районі має забезпечувати наявність бустерних доз вакцини, яка містить дифтерійний анатоксин, для дітей шкільного віку, а охоплення цією дозою має складати 95%;
• для того, щоб всі діти були добре захищені від дифтерії, в школах та дошкільних установах додатково слід проводити масову імунізацію: завершення курсу первинної імунізації у неімунізованих або неналежним чином імунізованих дітей та введення бустерної дози у дітей з повною вакцинацією, якщо останню ін’єкцію вакцини робили більше 5-ти років тому.

Крім того, масова імунізація дорослих старших 25-ти років з використанням вакцин, що містять дифтерійний анатоксин (бажано Td), повинна проводитись у осіб, які належать до груп високого ризику.

До груп підвищеного ризику відносяться медичні працівники, представники збройних сил, держслужбовці, які часто стикаються з громадськістю, вчителі, безхатченки та алкоголіки. Для імунізації деяких з цих груп (наприклад, в установах соціальної допомоги) потрібні спеціальні інформаційні програми.

Якщо вимагає епідеміологічна ситуація, все доросле населення повинно бути включено до масової імунізації.

Повинні проводитися дні імунізації, використовуватися центри імунізації та мобільні пункти імунізації. У селах та невеликих містах може бути дуже корисною імунізація, що проводиться від хати до хати. Ключ до успіху – належна підготовка у співпраці з місцевими організаціями та засобами масової інформації.

Список протипоказань, розроблений ВООЗ (Розширена програма з імунізації, 1988 р.), має бути прийнятий на національному рівні. Рекомендується терміново переглянути інструкції до всіх вакцин, що містять дифтерійний анатоксин, щоб не включати невиправданих протипоказань.

6.2.2. Швидке визнання та ведення випадків дифтерії

Виявлення випадків дифтерії слід розпочати, як описано в розділі 6.1., а ведення відповідно до протоколу, викладеного у розділах 5.1–5.6.

6.2.3. Швидке дослідження та ведення осіб, які мали тісний контакт з випадком дифтерії

Його слід проводити відповідно до протоколу, визначеному в розділі 5.7. Diphtheria vaccine: WHO position paper – August 2017

ПОЗИЦІЯ ВООЗ ЩОДО ВАКЦИНАЦІЇ

Всі діти в усьому світі повинні бути імунізовані проти дифтерії. Недавні спалахи дифтерії в ряді країн відображають неадекватне охоплення вакцинацією та продемонстрували важливість підтримання високого рівня охоплення в дитячих програмах імунізації. Кожна країна повинна прагнути до своєчасної вакцинації з повною первинною серією плюс бустерні дози. Ті, хто не іммунізований, знаходяться в групі ризику, незалежно від оточення.

Первинна вакцинація немовлят

Оскільки дифтерійний анатоксин доступний виключно (майже) у фіксованих комбінаціях з іншими антигенами, програми імунізації повинні гармонізувати графіки імунізації між дифтерією, правцем та кашлюком. Для вакцинації немовлят вакцина, що містить DTP, часто включає в себе інші антигени, заплановані одночасно, такі як Hib, ІПВ та гепатит B, для зменшення кількості ін’єкцій.

Рекомендується первинна серія вакцини з 3-х доз, яка містить дифтерійний анатоксин, причому перша доза призначається у віці 6 тижнів. Подальші дози слід вводити з інтервалом щонайменше 4 тижні між дозами. Третя доза першої серії повинна бути завершена, за можливості, до 6-ти місяців. Якщо початок або завершення первинної серії було відкладено, відсутні дози слід вводити якнайшвидше з інтервалом щонайменше 4 тижні між дозами.

Необхідність ранньої вакцинації немовлят вакциною, що містить DTP, полягає в тому, щоб забезпечити швидкий захист від кашлюка, оскільки тяжкий перебіг та летальні випадки від кашлюка практично повністю обмежуються першими тижнями та місяцями життя.

Первинна серія (з 3-х доз) є основою для побудови тривалого імунітету до дифтерії. Враховуючи історично низький рівень охоплення в багатьох країнах, важливим є надання первинної серії особам, які пропустили ці дози у дитинстві. У будь-якому віці ті, хто не вакцинований або неповністю вакцинований проти дифтерії, повинні отримувати дози, необхідні для завершення вакцинації.

Бустерні дози

Програми з імунізації повинні забезпечувати, щоб у дитинстві та підлітковому віці передбачалось 3 бустерних дози вакцини, що містить дифтерійний анатоксин. Ця серія забезпечить захист впродовж всього підліткового та дорослого віку. Бустерні дози проти дифтерії слід вводити в комбінації з правцевим анатоксином, використовуючи той же графік, тобто у віці 12–23 місяці, 4–7 років та 9–15 років, використовуючи рецептури вакцин, відповідно віку. Враховуючи збільшення очікуваної тривалості життя у всьому світі, залишається з’ясувати, чи може бути потрібна бустерна доза в подальшому житті, щоб гарантувати довічний захист.⁶³

Національний графік вакцинації може бути скоригований у межах зазначених вище років, щоб дозволити програмам адаптувати свої графіки на основі місцевої епідеміології, строків доз вакцинації та інших планових втручань та інших програмних питань.

Зі збільшенням кількості дітей, які відвідують школу в усьому світі, все більш важливі програми імунізації, спрямовані на дітей шкільного віку. Це особливо актуально для бустерних доз вакцини, що містить дифтерійний анатоксин. Друга бустерна доза може бути дана приблизно у віці початкової школи та третя бустерна доза після завершення початкової школи або на початку середньої школи. Скринінг на статус вакцинації при вступі до школи також може забезпечити ефективну можливість наздогнати будь-які пропущені щеплення та зменшити ризик виникнення спалахів хвороб, яким можна запобігти вакцинацією у шкільному віці. Шкільний підхід до імунізації може бути пов’язаний з іншими важливими медичними заходами у дітей та підлітків.

Щеплення з порушенням графіку дітей віком ≥1 року, підлітків та дорослих 

Необхідно зробити можливості для забезпечення або завершення повного 3-дозового дифтерійного анатоксину для тих, хто не був вакцинований або не був повністю вакцинований в дитинстві. Для дітей віком 1–7 років, які раніше не вакциновані, рекомендований основний графік – 3 дози з мінімальним інтервалом в 4 тижні між першою та другою дозами та інтервалом щонайменше 6 місяців між другою та третьою дозами DTP вакцини. Використовуючи Td або Tdap комбіновану вакцину, рекомендована схема для первинної імунізації у дітей старшого віку (>7 років), підлітків та дорослих – 3 дози з мінімальним інтервалом в 4 тижні між першою та другою дозами та інтервалом не менше 6 місяців між другою та третьою дозами. Необхідні дві наступні бустерні дози, з використанням комбінованих вакцин Td або Tdap, з інтервалом щонайменше 1 рік між дозами (див. Вакцини з правця: документ ВООЗ).⁶⁴

Оскільки реакції на бустерну вакцинацію можуть бути виявлені з інтервалом 25–30 років, не потрібно повторювати серії первинної вакцинації, коли бустерні дози затримуються.

Для подальшого посилення імунітету проти дифтерії рекомендується використовувати Td, а не TT (tetanus toxoid) під час вагітності для захисту від правця матері та новонародженого в контексті пренатальної допомоги, а також після профілактики правця після травм. Сприятливою можливістю для турової імунізації вакциною, що містить дифтерійний анатоксин, можуть бути інші щепленнями, такі, як щеплення підлітків проти вірусу папіломи людини, або планова імунізація при вступі на військову службу чи інші установи з аналогічними вимогами. Групи особливого ризику

Вакцини, що містять дифтерійний анатоксин, можуть застосовуватись у людей з ослабленим імунітетом, у тому числі ВІЛ-інфікованих, хоча імунна відповідь може бути меншою, ніж у людей з повною імунокомпетентністю. Усі ВІЛ-інфіковані діти повинні бути вакциновані проти дифтерії відповідно до рекомендованого графіку щеплень для загальної популяції. Не встановлено необхідності додаткових бустерних доз для ВІЛ-інфікованих або осіб з іншим вродженим або набутим імунодефіцитом.

Одночасне введення вакцин

Введення перших трьох доз вакцини, що містять дифтерійний анатоксин, разом з іншими дитячими вакцинами не перешкоджає імунній відповіді на будь-який з цих інших антигенів після первинної або бустерної вакцинації. Всі вакцини, які узгоджуються з попередньою історією вакцинації дитини, можуть бути введені протягом одного візиту. Зокрема, вакцину з дифтерійним анатоксином можна застосовувати разом з вакцинами БЦЖ, вірусу папіломи людини, ІПВ, оральною вакциною проти поліомієліту (ОПВ), PCV, ротавірусу, кору, паротиту та краснухи та кон’югованими менінгококовими вакцинами. CRMкон’юговані вакцини (такі як Hib, пневмококові та менінгококові вакцини) можна вводити разом із вакциною з дифтерійним анатоксином або до цього, але не після вакцини з дифтерійним анатоксином в рамках програми рутинної вакцинації.

Коли протягом одного відвідування щеплення проводять двома вакцинами, їх слід вводити в різні кінцівки. Коли щеплення проводять трьома вакцинами, дві можна вводити в одну кінцівку, а третю – в іншу кінцівку. Місця ін’єкції в тій самій кінцівці повинні бути щонайменше на відстані одна від одної 2,5 см, щоб можна було диференціювати локальні реакції. Є ефективні рекомендовані методи для пом’якшення болю під час вакцинації.⁶⁵

Медичні працівники

При ендемічних ситуаціях та спалахах хвороби працівники охорони здоров’я можуть мати більший ризик інфікуватися дифтерією, ніж загальне населення. Тому особлива увага повинна приділятися імунізації працівників охорони здоров’я, які можуть піддаватися впливу C. diphtheriae на роботі. Усі медичні працівники повинні вчасно проходити імунізацію, як це рекомендовано в їх національних графіках вакцинації.

Мандрівники

Мандрівники, як правило, не мають особливого ризику розвитку дифтерії, якщо вони не подорожують до ендемічних країн або не потрапляють в умови спалаху. Вони повинні дотримуватися рекомендацій щодо вакцинації для населення в цілому та забезпечити свій захист вакцинацією проти дифтерії перед поїздкою.

Нагляд 

Ефективні національні системи нагляду та звітності з аналізом даних на рівні районів важливі в усіх країнах. Країни повинні звітувати про всі наявні дані про випадки дифтерії, включаючи дані з їх інтегрованої системи спостереження за хворобами та бази даних відповідей. Необхідно повідомляти про випадки дифтерії, спричиненої C. diphtheriae (і C. ulcerans, де доступні лабораторні потужності), для країн, які мають визначені можливості для лабораторного підтвердження.

Епідеміологічний нагляд, який забезпечує раннє виявлення спалахів дифтерії, має бути в усіх країнах. Всі країни повинні мати доступ до лабораторій для надійної ідентифікації токсикогенних C. diphtheriae. Потужність лабораторії повинна бути зміцнена там, де це необхідно. Дослідження

Імунна недостатність може траплятися у старших вікових групах через зменшення імунітету, проте наявних даних недостатньо для підтвердження глобальних рекомендацій щодо вакцинації в цих групах. Подальші дослідження, включаючи серонагляд, необхідні для отримання інформації про тривалість захисту та можливу потребу в бустерних дозах у старших вікових групах.

Вплив материнської вакцинації Td або Tdap на імунну реакцію немовляти на кон’юговані вакцини, що містять дифтерійний анатоксин або CRM, недостатньо вивчений.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

American Academy of Paediatrics. Report of the Committee on Infectious Diseases. Twenty-third Edition. Illinois: 1994.

American Public Health Association. Control of Communicable Diseases in Man. Benenson AS (ed). Fifteenth Edition. Washington: 1990.

Christenson, B, and Bottiger, M. Serological immunity to diphtheria in Sweden in 1978 and 1984. Scand J Infect Dis 1986; 18:227-33.

English, PC. Diphtheria and theories of infectious disease: centennial appreciation of the critical role of diphtheria in the history of medicine. Paediatrics 1985; 76:1-9.

Expanded Programme on Immunization. Contraindications for vaccines used in ЕРІ. Weekly Epidem Rec 1988; 37: 279-81.

Expanded Programme on Immunization. Outbreak of diphtheria, update. Russian Federation. WHO Weekly Epidem Rec 1993; 19:134-8.

Farizo, KM, Strebel, PM, Chen, RT, Kimbler, A, Cleary, TJ, Cochi, SL. Fatal respiratory disease due to Corynebacterium diphtheriae: case report and review of guidelines for management, investigation and control. Clin Infect Dis 1993; 16:59-68.

Galazka, A and Kardymowicz, B. Immunity against diphtheria in adults in Poland. Epidem Inf 1989; 103:587-93.

Krugman, S, et al. Diphtheria. In: Infectious Diseases of children. Mosby Year Book, Ninth Edition: 1992.

Masterton, RG, Tettman, RE, Pile, RLC, Jones, J and Croft, KF. Immunity to diphtheria in young British adults. J Inf 1987; 15:27-32.

Orenstein, WA, et al. Field evaluation of vaccine efficacy. Bull WHO 1985; 63:1055-68.

Rappuoli, R, Peragini, M, Falsen, E. Molecular epidemiology of the 1984-1986 outbreak of diphtheria in Sweden. N Eng J Med 1988; 318:12-14.

Simonsen, O, Kjeldsen, K, Bentzon, MW and Heron, I. Susceptibility to diphtheria in populations vaccinated before and after elimination of indigenous diphtheria in Denmark. Acta path microbiol immunol Scand 1987; 95: 225-31.

World Health Organization. WHO Expert Committee on Biological Standardization. Fortieth Report. Technical Report Series 1990, no. 800, pp. 88-179.

Diphtheria vaccine: WHO position paper – August 2017

1. Guidance for the development of evidence-based vaccine-related recommendations. http://www.who.int/immunization/sage/Guidelines_development_recommendations.pdf,             accessed January 2017.
2. See No. 3, 2006, pp. 21–32.
3. See No. 6, 2017, pp. 53–76.
4. See No. 35, 2015, pp. 433–460.
5. See No. 22, 2017, pp. 301–320.
6. Walsh JA and Warren KS. Selective primary health care: an interim strategy for disease control in developing countries. N Engl J Med. 1979;301(18):967–974.
7. Tiwari TSP and Wharton M. Chapter 19: Diphtheria Toxoid. In Plotkin’s Vaccines, 2017;Seventh Edition:261–275.
8. Review            of         the       Epidemiology of         Diphtheria-      2000-2016.      Available             at

http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/april/1_Final_report_Clarke_april3.pdf?ua1, accessed April 2017.

• WHO. Diphtheria       reported           cases.   Available         at

http://apps.who.int/immunization_monitoring/globalsummary/timeseries/tsincidencediphtheria.html , accessed April 2017.

1. WHO/UNICEF. Joint Reporting Form. Available at http://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/routine/reporting/reporting/en/, accessed April 2017.
2. Dittmann S et al. Successful control of epidemic diphtheria in the states of the former Union of Soviet Socialist Republics: Lessons learned. J Infect Dis. 2000;181(1):S10-S22.
3. World Health Organization. Immunization coverage fact sheet. Available at http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs378/en/, accessed June 2017.
4. Centers for Disease Control and Prevention, Epidemiology and Prevention of Vac¬cinePreventable Diseases, 13th Edition, Immunology and Vaccine-Preventable Diseases – Pink Book – Diphtheria. Available at https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/dip.pdf, accessed June 2017.
5. Galazka A. The Changing Epidemiology of Diphtheria in the Vaccine Era. J Infect Dis. 2000;181(Suppl 1):52–59.
6. Dhanashekar R et al. Milk-borne infections. An analysis of their potential effect on the milk industry. Germs. 2012;2:101–109.
7. Leggett BA et al. Toxigenic Corynebacterium diphtheriae isolated from a wound in a horse. Vet Rec. 2010;166:656–657.
8. World Health Organization. Management of the child with a serious infection or severe malnutrition. Guidelines for care at the first-referral level in developing countries. Geneva, 2000. Available at http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/42335/1/WHO_FCH_CAH_00.1.pdf, accessed July 2017.
9. World Health Organization. Model Formulary       2008.   Available         at http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s16879e/s16879e.pdf, accessed June 2017.
10. World Health Organization. Diphtheria anti-toxin (DAT) supply issues: brief review and proposition.     SAGE meeting,          2017.   Available         at          http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/april/3_Diphtheria_anti_toxin.pdf?ua=1, accessed June 2017.
11. World Health Organization. Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of diphtheria vaccines (adsorbed). WHO Technical Report Series No. 980, Annex 4. 2014;66:211-270.

         Available                                                                                                                                              at

http://www.who.int/biologicals/vaccines/Diphtheria_Recommendations_TRS_980_Annex_4.pdf?u a=1, accessed May 2017.

• World Health Organization. Scheifele DW and Ochnio JJ. Immunological basis for vaccination series. Diphtheria       Update            2009.   Available         at http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44094/1/9789241597869_eng.pdf, accessed April 2017. 22. Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of DT-based combined vaccines. WHO           Technical        Report Series No.      980,     Annex 6.         2014.335–406.     Available         at http://who.int/biologicals/vaccines/Combined_Vaccines_TRS_980_Annex_6.pdf?ua=1,             accessed June 2017.
• World Health Organization. List of prequalified vaccines. Available at https://extranet.who.int/gavi/PQ_Web/, accessed July 2016.
• Cherian T et al. Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae type B vaccine given in combination with DTwP at 6, 10 and 14 weeks of age. Indian Pediatr. 2002;39(5):427–436.
• Vesikari T et al. Randomized, Controlled, Multicenter Study of the Immunogenicity and Safety of a Fully Liquid Combination Diphtheria–Tetanus Toxoid–Five-Component Acellular Pertussis (DTaP5), Inactivated Poliovirus (IPV), and Haemophilus influenzae type b (Hib) Vaccine Compared with a DTaP3-IPV/Hib Vaccine Administered at 3, 5, and 12 Months of Age. Clin Vaccine Immunol. 2013; 20(10):1647–1653.
• Bar On ES et al. Combined DTP-HBV-HIB vaccine versus separately administered DTP-HBV and HIB vaccines for primary prevention of diphtheria, tetanus, pertussis, hepatitis B and Haemophilus influenzae B (HIB) (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012; Issue 4. Art. No.: CD005530.
• Myers MG et al. Primary immunization with tetanus and diphtheria toxoids: reaction rates and immunogenicity in older children and adults. JAMA.1982;248:2478–2480.
• Das R et al. The Effect of Prophylactic Antipyretic Administration on Post-Vaccination Adverse Reactions and Antibody Response in Children: A Systematic Review. Plose One. 2014. Available at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0106629, accessed July 2017.
• Wheeler SM et al. Epidemiological observations in the Halifax epidemic. Am J Public Health. 1942;32:947–956.
• Stuart G. A note on diphtheria incidence in certain European countries. Br Med J. 1945;2:613– 615.
• Miller LW et al. Diphtheria immunization: effect on carriers and the control of outbreaks. Am J Dis Child. 1972;123:197–199.
• Jones EE et al. Diphtheria: a possible foodborne outbreak in Hodeida, Yemen Arab Republic. Bull World Health Organ. 1985;63:287–293.
• Markina SS et al. Diphtheria in the Russian Federation in the 1990s. J Infect Dis. 2000;181(Suppl. 1):S27-S34.
• Chen RT et al. Ukraine, 1992: first assessment of diphtheria vaccine effectiveness during the recent resurgence of diphtheria in the former Soviet Union. J Infect Dis. 2000;181(Suppl.1):178–183. 35. Bisgard KM et al. Diphtheria toxoid vaccine effectiveness: a case-control study in Russia. J Infect Dis. 2000;181(Suppl.1):184–187.
• World Health Organization. Comparative efficacy/effectiveness of schedules in infant immunisation against pertussis, diphtheria and tetanus: Systematic review and meta-analysis.

         Available                                                                                                                                              at

http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2015/april/5_Report_D_T_140812.pdf?ua=1, accessed April 2017.

• World Health Organization. Diphtheria vaccine. Review of evidence on vaccine effectiveness and immunogenicity to assess the duration of protection ≥10 years after the last booster dose. Available at

http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/april/2_Review_Diphtheria_results_April20 17_final_clean.pdf?ua=1, accessed April 2017.

• Swart EM et al. Long-Term Protection against Diphtheria in the Netherlands after 50 Years of Vaccination: Results from a Seroepidemiological Study. PLoS ONE 11(2):e0148605.
• GRADE table. Duration of protection. Grading of scientific evidence: Duration of protection –

         Available                                                                                                                                              at

http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/diphtheria_GRAD_duration.pdf  

• Goncalves G et al. Levels of diphtheria and tetanus specific IgG of Portuguese adult women, before and after vaccination with adult type Td. Duration of immunity following vaccination. BMC Public Health. 2007;7:109.
• Hammarlund E et al. Durability of Vaccine-Induced Immunity Against Tetanus and Diphtheria Toxins: A Crosssectional Analysis. Clinical Infectious Diseases. 2016;62:1111–1118.
• Wagner K et al. Immunity to tetanus and diphtheria in the UK in 2009. Vaccine. 2012;30:7111– 7117.
• Oh HML et al. Seroprevalence of pertussis, and diphtheria and poliovirus antibodies among healthcare personnel in Singapore. Poster presented at: 10th Healthcare Infection Society International Conference Edinburgh, Scotland, 2016.
• World Health Organization. Safety from randomized controlled trials and observational studies of pertussis vaccines. Available at

http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2015/april/8_Safety_DTP_RCTs_obs_studies_dra ft.pdf?ua=1, accessed April 2017.

• World Health Organization. Information sheet. Diphtheria, Pertussis, Tetanus Vaccines. Available at http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/DTP_vaccine_rates_information_sheet.pdf?ua=1, accessed May 2017.
• O Simonsen et al. Revaccination of adults against diphtheria. I: Responses and reactions to different doses of diphtheria toxoid in 30-70-year-old persons with low serum antitoxin levels. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand [C]. 1986;94:213– 218.
• Demicheli V et al. Vaccines for women for preventing neonatal tetanus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7. Art. No.: CD002959.
• McMillan M et al. Safety of Tetanus, Diphtheria, and Pertussis Vaccination During Pregnancy: A Systematic Review. Obstet Gynecol. 2017;129:560–573.
• Ryder RW et al. Safety and immunogenicity of bacille Calmette-Guérin, diphtheria-tetanuspertussis, and oral polio vaccines in newborn children in Zaire infected with human immunodeficiency virus type 1. J Pediatr. 1993;122(5Pt1):697–702.
• Bonetti T et al. Tetanus and diphtheria antibodies and response to a booster dose in Brazilian HIV-1-infected women. Vaccine. 2004;22(27–28):3707–3712.
• King GE et al. Simultaneous administration of childhood vaccines: an important public health policy that is safe and efficacious. Pediatr Infect Dis J. 1994;13:394–407.
• Dolan S et al. Summary of evidence on the administration of multiple injectable vaccines in infants during a single visit: safety, immunogenicity, and vaccine admi¬nistration practices (prepared for the April 2015 SAGE meeting. Available at

http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2015/april/5_Summary_of_Evi–dence_3–252015.pdf, accessed April 2017.

• GlaxoSmithKline Biologicals SA Cervarix. Summary of Product Characteristics. Available at https://extranet.who.int/gavi/PQ_Web/PreviewVaccine.aspx?nav=0&ID=179, accessed May 2017.  54. Merck. Gardasil. Summary of Product Characteristics. Available at https://extranet.who.int/gavi/PQ_Web/PreviewVaccine.aspx?nav=0&ID=178, accessed May 2017.
• Merck. Gardasil 9. Summary of Product Characteristics. European Medicines Agency. Available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_–_Product_Information/human/003852/WC500189111.pdf, accessed May 2017.
• Adacel, package insert. Toronto, Ontario, Canada: Sanofi Pasteur Limited; Available at https://extranet.who.int/gavi/PQ_Web/PreviewVaccine.aspx?nav=0&ID=315, accessed July 2017. 57. Bröker M. Potential protective immunogenicity of tetanus toxoid, diphtheria toxoid and Cross

Reacting Material 197 (CRM197) when used as carrier proteins in glycoconjugates. Human Vaccines & Immunotherapeutics 2016;12:664–667.

• Bröker M et aI. Polysaccharide conjugate vaccine protein carriers as a ‘‘neglected valency” – Potential and limitations. Vaccine. 2017;35:3286–3294.
• Tashani M et al. Tetanus–diphtheria–pertussis vaccine may suppress the immune response to subsequent immunization with pneumococcal CRM197-conjugate vaccine (coadministered with quadrivalent meningococcal TT-conjugate vaccine): a randomized, controlled trial. Journal of Travel Medicine. 2017;24(4). Available at https://doi.org/10.1093/jtm/tax006, accessed July 2017.
• Findlow H and Borrow R. Interactions of conjugate vaccines and co-administered vaccines. Human Vaccines & Immunotherapeutics 2016; 12: 226–230.
• Ekwueme DU et al. Economic evaluation of use of diphtheria, tetanus, and acellular pertussis vaccine or diphtheria, tetanus, and whole-cell pertussis vaccine in the United States, 1997. Arch Pediatr Adolesc Med. 2000;154(8):797–803.

• Zhou F et al. Economic evaluation of the 7-vaccine routine childhood immunization schedulin the United States, 2001. Arch Pediatr Adolesc Med. 2005;159(12):1136– 1144.
• Evidence to recommendation table. Evidence to recommendation table – Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/diphtheria_evidence_recommendation_ta ble.pdf  
• See No. 6, 2017, pp. 53–76.
• See No. 39, 2015, pp. 505–510.